Toxicocinética e toxicodinâmica (1)

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Prof.ª Dra. Kristiana C. Mousi´nho
	A toxicidade de uma substância química refere-se à sua capacidade de causar dano em um determinado órgão, alterar os processos bioquímicos ou alterar um sistema enzimático.
	Todas as substâncias, naturais ou sintéticas são potencialmente tóxicas; em outras palavras, podem produzir efeitos adversos para a saúde em alguma condição de exposição. É incorreto denominar algumas substâncias químicas como tóxicas e outras como não tóxicas; 
	As substâncias diferem muito na toxicidade;
	As condições de exposição e a dose são fatores que determinam os efeitos tóxicos;
	Paracelso, no século XVI afirmou: "Todas as substâncias são tóxicas. Não há nenhuma que não seja tóxica. 
	Esta afirmação ainda é muito importante para a toxicologia e envolve a ideia de dose.
TOXICANTE: Do grego toxicon (veneno de flecha). Substância capaz de agir de maneira nociva (dependendo da dose, posto que a toxicidade está na dose), provocando alterações estruturais e/ou funcionais ao ser introduzida no organismo.
É o estudo da relação entre a quantidade de um tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, relacionando os processos de:
	Absorção
	Distribuição
	Eliminação
TOXICOCINÉTICA
Em função do tempo
A concentração do agente no sítio molecular de ação ;
 
 TECIDO ALVO
O conhecimento da ação do toxicante no sítio de ação permite avaliar melhor o dano ali causado;
Mede-se a concentração do agente tóxico no sangue ( plasma);
 
	O índice terapêutico (IT) é calculado pela relação: 
			DL50
		IT = _______
			DE50
	Onde: DL50 é a dose letal para 50% da população analisada e 
		 DE50 é a dose efetiva para 50% da mesma população. 
	Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta. Sempre que possível é indicado um outro parâmetro que expressa segurança:
	
 A margem de segurança (MS) é calculada pela relação:
			 DL1
		MS =__________
			 DE99
	Onde: DL1 é a dose letal para 1% da população estudada e
		 DE99 é a dose efetiva para 99% da mesma população. 
FASE DE EXPOSIÇÃO
 Via ou local de exposição
		
- via gastrintestinal (ingestão)
- via pulmonar (inalação)
- via cutânea (contato)
Toxicocinética
Toxicodinâmica
Agente Químico no Local de ação
Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo
Relaciona a dose-interna com a resposta do órgão-alvo
FASES DA INTOXICAÇÃO
Dose do agente químico administrada
Resposta Tóxica
É a passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea;
As principais vias de exposição de agentes tóxicos são: dérmica, a oral e a respiratória;
A absorção implica que a substância química atravesse as membranas biológicas. 
No caso da ingestão de uma substância, esta pode ser absorvida em qualquer parte do trato gastrintestinal. 
A maior absorção ocorre no intestino delgado.
	No homem e outros animais terrestres, a inalação é a via mais rápida pela qual uma substância química ingressa no organismo;
	Por exemplo, a inalação do éter etílico, um gás anestésico, que quando chega ao pulmão é absorvido, passa para o sangue e logo o efeito é observado. Também substâncias como o material particulado ou gases podem ingressar pela via respiratória.
A espessura da pele nas distintas regiões do organismo influi na absorção.
Algumas substâncias atuam diretamente sobre a pele, causando efeitos deletérios na epiderme, como corrosão, sensibilização e mutações gênicas;
 Ex: Ácidos, bases e certos sais e oxidantes;
Os efeitos sistêmicos resultam da atuação de toxicantes sobre as células ou tecidos distantes do local de acesso, após sua absorção e distribuição pelo o organismo;
	Absorção de material particulado pela via respiratória
	Tamanho das partículas	Retenção	Destino
	< 1 um	Alvéolos pulmonares	Absorção sistêmica
Absorção pelo Sistema linfático
Fagocitose por macrófagos 
	2-5 um	Traquiobronquiolar	Remoção com o muco
Fagocitose por macrófagos
	> 5um	Nasofaríngea	Eliminação por assopro, espirro
Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos, dependendo de suas propriedades físico-químicas;
As membranas celulares geralmente têm a espessura variável de 7 a 9 nm;
	Transporte passivo é o mecanismo dependente do gradiente de concentração e das características físico químicas dos agentes químicos;
	O transporte passivo é o transporte que ocorre entre duas soluções que tem por objetivo igualar as concentrações, ele ocorre sem o gasto de energia;
	Compreende a :
	Filtração: passagem de moléculas polares, hidrossolúveis, pelos poros aquosos da membrana;
	Difusão lipídica: passagem de moléculas hidrofóbicas, geralmente maiores que 600 daltons, por difusão através de membranas;
Este processo é caracterizado pelo consumo de energia, movimento de substâncias contra gradiente de concentração;
As substâncias são transportadas com gasto de energia, podendo ocorrer do local de menor para o de maior concentração (contra o gradiente de concentração). 
Existência de proteínas carregadoras de moléculas;
É um processo especial de passagem de partículas líquidas através de células por mecanismo semelhante à fagocitose.
	Somente a sua forma não ionizada consegue transpor as membranas. 
	O tempo de permanência do fármaco e a presença de alimento nos compartimentos do trato gastrointestinal também influencia a absorção.
	A maioria dos fármacos são ácidos e bases fracas e por isso os seus valores de pKa e o pH dos compartimentos onde se encontram serão muito importantes para sua absorção, pois isto determinará o grau de ionização do fármaco naquele compartimento.
	Os compartimentos do trato gastrointestinal onde ocorrem a absorção são o estômago (menor proporção) e intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo).
	 Alguns pHs dos fluidos biológicos:
 Estômago: 1 a 3,5 
 Duodeno: 5 a 7
 Jejuno, íleo: 7 a 8
Fluídos circulantes: 7,4 (plasma e fluído cerebrospinal)
A forma dissolvida e não ionizada de ácidos ou bases é absorvida preferencialmente, isso porque a forma não ionizada é mais lipofílica. 
	Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos;
	Depende:
Fluxo sanguíneo e linfático;
Ligação às proteínas plasmáticas;
Diferenças regionais de pH;
Biotransformação - Metabolização
Fase onde a droga é transformada em um composto
mais hidrossolúvel para a posterior excreção. Ela ocorre
em duas fases:
Fase 1: etapas de oxidação, redução e hidrólise;
 e
Fase 2: conjugação com o acido glicurônico;
	O ácido glicurônico é semelhante a glicose;
	Ele é particularmente importante no mecanismo de desintoxicação das células. Moléculas lipossolúveis, que não podem ser eliminadas na urina ou bile (soluções aquosas), devem reagir com ácido glicurônico, para que a excreção ocorra.
	Este processo que ocorre no fígado é conhecido como conjugação com o ácido glicurônico. 
Ácido glicurônico 
As vias de excreção mais representativas são a urinária, a fecal e a pulmonar;
Urina: excreta substâncias hidrossolúveis;
Fezes: excretam substâncias não absorvidas no trato digestivo ;
Via pulmonar: excreta gases e vapores;
	A toxicodinâmica estuda a ação tóxica de substâncias químicas no sistema biológico. 
	O agente tóxico interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico.
TOXICODINÂMICA
Ação do agente tóxico organismo;
	É importante, pois conhecendo-se a ação de uma certa substância, também fica mais fácil combater seus efeitos de intoxicações.
	Um exemplo de substância química é a Aflatoxina presente em alimentos como: milho e amendoim, a qual tem como mecanismo de ação a formação de epóxido que ao interagir com o DNA humano pode gerar câncer. 
	Principais mecanismos em ToxicologiaInibição irreversível de enzimas
	Inseticidas organofosforados  inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). 
	Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse; 
	Acúmulo de Ach  os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.
*
	Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: 	Fe, Cu, Zn, Mn e Co;
	Alguns ATs podem atuar como quelantes  ligam ou sequestram os metais  impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos. 
	Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais  formam complexos lipossolúveis  impedem a ação enzimática. 
Sequestro de metais essenciais
	Hemoglobina (Hb)  constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina)
	Ex: Cianeto: 
Interferência com o transporte de oxigênio
 Ele impede que as células absorvam o oxigênio e por isso, pode levar à morte por asfixia cerca de cinco minutos depois de inalado. Mas, ao contrário do monóxido, que começa a ser eliminado do organismo cerca de quatro horas depois, o cianeto permanece no corpo, continuando a impedir a oxigenação correta das células. Por isso, há casos de vítimas que sobreviveram ao fogo, mas necessitam de auxílio para respirar, feito por meio do uso de ventilação mecânica, até que ele saia completamente do organismo. Também é possível usar uma droga, a hidroxicobalamina. 
	
	Ação citostática
	
	Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular  interfere no crescimento do tecido. 
	
	Distintos mecanismos  inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) ou intercalam-se entre as bases de cada hélice e inibem o crescimento celular.
Interferência com o sistema genético
	Ats alteram o código genético  efeito mutagênico.
	Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas  reprodução acelerada  células alteradas;
	
Ação mutagênica e carcinogênica
	Teratogênese  ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto  desenvolvimento defeituoso ou incompleto. 
Teratogênese
	Interferência com a neurotransmissão
	
	Inibição enzimática
	ATs atuam nos neurotransmissores  pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico
	Ex.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio)
	Inibição da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum)
	Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)
	Irritação direta dos tecidos
	
	ATs reagem quimicamente no local de contato  irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes;
	Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar
	Ex.: gases irritantes (NO2, Cl2) e lacrimogênicos (acroleína, Br2, Cl2);
	
	Duração da exposição:
	Curto Prazo (intoxicação aguda)
Menor tempo de exposição (<24h)
Absorção rápida
Efeito rápido (morte ou cura)
	Duração da exposição:
	Médio prazo (intoxicação subaguda)
Frequentes ou repetidas por vários dias;
Efeito médio: sintomas demoram semanas para aparecer .
	Duração da exposição:
	Longo prazo (intoxicação crônica)
Exposições repetidas durante longo período (anos).
	Acumulação
Acumulação
Absorção
Excreção
Acumulação = Absorção - Excreção
	DDT
	Exposição prolongada;
	Acúmulo no tecido adiposo sem aparente efeito metabólico;
	Efeito tóxico no sistema nervoso central.
	Quanto a Intensidade:
	Letal
	Grave
	Moderada
	Leve
	Quanto a fase
	Subclínica – antes dos sintomas
	Clínica – após sintomas
	Local ou sistêmico
	Local: Região do primeiro contato – substâncias corrosivas e agentes irritantes
	Sistêmico: absorção e distribuição
	Imediato ou Retardado
	Imediato: Logo após a exposição
	Retardado: Depois de um lapso de tempo
Exemplo: efeito carcinogênico (10 a 20 anos)
	Reversível ou Irreversível
	Reversível: Cessa após a exposição;
	Irreversível: Se mantém mesmo após a exposição;
Exemplo: Danos neurais, Mutações, Cirrose Hepática.
	Reações Alérgicas e Idiossincráticas
	Reações alérgicas (hipersensibilidade): 
Contato com o toxicante leva a sensibilização prévia a ele ou outro toxicante semelhante;
 Reação de antígeno-anticorpo;
	Reações Idiossincráticas: 
Determinada geneticamente;
Reatividade anormal ao agente químico;
Sensibilidade.
	Fornecem a base para interpretação dos dados toxicológicos;
	Auxiliam na determinação do risco;
	Estabelecem procedimentos para prevenir;
	Auxiliam no desenvolvimento de tratamentos;
	Auxiliam no desenvolvimento de drogas .
FIM