metabolismo da bilirrubina 0

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Metabolismo da Bilirrubina 
Associado ao metabolismo de ferro visto que é um produto da hemocatarese. 
Bilirrubina é um pigmento biliar esverdeado. Constituído por cadeia de quatro anéis pirrólicos 
ligados por três pontes de carbono. 
Principal produto da degradação da heme. → produção, 250 – 300 mg/dia: 
• 80% destruição de eritrócitos senil 
• 15% destruição de células eritróides imaturas (eritropoiese não efetiva) 
• 1 – 5% turnover das hemoproteínas (mioglobina, citocromo e catalase) 
Metabolismo da bilirrubina: 
Ocorre no fígado e pode ser subdividida em: 
• Captação 
• Armazenamento 
• Conjugação 
• Excreção 
Em todas são encontradas enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos 
patogênicos e podem levar a patologias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
CAPTAÇÃO 
1. Hemácia é capturada e degradada (hematocatarese) → interiorizada pelo enterócito 
→ oxidação do ferro pela heme oxigenase → abertura da porfirina 
2. NADPH → NADP: é a estrutura responsável pela liberação do ferro que vai ser liberado 
na medula óssea para a produção de novas hemácias (Fe reciclado para síntese da 
heme). 
3. Monóxido de carbono vai ser liberado – molécula sinalizadora e vasodilatadora – CO 
respiratório, forma indireta de se observar a produção de bilirrubina. 
4. Produto da heme-oxigenase → biliverdina 
5. Biliverdina: pigmento esverdeado, após ser produzida a enzima biliverdina redutase vai 
reduzir a bilirrubina 
6. Bilirrubina é um pigmento amarelo 
Bilirrubina indireta 
Liga-se albumina 
CAPTAÇÃO 
hepatócitos 
CONJUGAÇÃO 
glicuroniltransferase 
Bilirrubina direta 
Bilirrubina + ac. glicurônico 
EXCREÇÃO 
VIAS BILIARES 
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7. Bilirrubina carregado pela albumina para o fígado → continuação do processo 
metabólico 
 
 
A alteração de cor observada a partir da oxigenação do grupo heme pode ser observada num 
hematoma. Coloração arroxeada → esverdeada → amarelada, 
essa variação está associada aos intermediários do grupo heme 
que extravasaram. 
Bilirrubina: 
Molécula lipossolúvel, sem afinidade com a água, 
necessitando da albumina para ser carregada até o fígado. 
Bilirrubina não conjugada ou indireta: associada a albumina. 
Quando chega nos hepatócitos se difunde pelas membranas 
entrando por transporte passivo, contudo, é feito por difusão 
facilitada mediada pelas proteínas da família OATP 
(transportadores de Ânions orgânicos) 
OATP 2 é a responsável pela captação da bilirrubina não 
conjugada para o interior do hepatócito. 
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Atividade de biliverdina redutase é o suficiente para a conversão e não há limite para a 
conversão em bilirrubina. 
Fármacos aniônicos como salicilatos e sulfamidas, podem deslocar a bilirrubina da albumina, 
antes na chegada no fígado. Grande problema quando a bilirrubina penetra no SNC dos bebês. 
CONJUGAÇÃO 
Tornar a bilirrubina solúvel, polar, que pode ser liberada nos líquidos corporais uma vez que se 
torna hidrofílica. 
Ligandina: impedir o efluxo da bilirrubina do hepatócito para o plasma. 
Bilirrubina dentro do hepatócito. 
1. Bilirrubina vai se ligar na ligandina 
2. Bilirrubina + ligandina levada até o reticulo endoplasmático 
3. Conjugação 
4. 2 UDP- glicorônico se liga na bilirrubina 
5. Enzima bilirrubina glucuronil-transferase (UGT) vai transferir o ácido glicorônico para 
a bilirrubina 
6. O ideal é produzir duas moléculas de monoglicuronato para gerar o diglicuronato de 
bilirrubina → molécula solúvel 
7. Bilirrubina saí dos hepatócitos 
8. Armazenada na vesícula biliar 
9. Excretada para o intestino BILE 
SECREÇÃO 
A secreção da bilirrubina conjugada é dependente de energia – transporte ativo primário. 
Quando há alterações das células hepáticas o transporte é o principal lesado: 
Diminuição da excreção Acúmulo de bilirrubina conjugada 
Bilirrubina conjugada não excretada – natural e em menor quantidade 
Proteína MRP3 faz a bilirrubina retornar ao sangue → bilirrubina recaptada por proteínas do 
grupo OATP1 e OATP3 . 
OATP1 e OATP3: responsáveis pela recaptação da bilirrubina do plasma sanguíneo para o 
interior do hepatócito → para enfim serem liberadas para o ducto biliar. 
Os ductos do interior do fígado começam a se acumular a bilirrubina e a tendência é ser 
excretada no duodeno juntamente com a bile. 
Qualquer coisa que altere o limite/passagem da bile faz com que tenhamos um acúmulo da 
bilirrubina conjugada que pode retornar ao próprio fígado. Também podemos ter a passagem 
para o plasma sanguíneo. 
 
 
 
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Vias alternativas na eliminação da bilirrubina: 
Conjugação hepática Secreção biliar
Outras vias alternativas: 
1. Mas quando não ocorre pela deficiência na enzima UCT1A1 → BNC pode ser 
catabolizada pelo citocromo microssomal hepático P448-monoxil-genase dependente 
→ enzimas CYP1A1 e a CYP1A222. 
2. BNC pode ser oxidada através da enzima non-incuble mitocondrial bilirrubina oxidase. 
3. BNC difundi diretamente através da mucosa intestinal, seguida de redução para 
urobilinogênios pela microbiota intestinal. 
Bilirrubina não conjugada – sem afinidade com a água (não é excretada). A conjugação com o 
ácido glicorônico vai fazer essa molécula ser excretada. 
 
 
 
 
 
 
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Metabolismo da bilirrubina – correlações clínicas 
Hiperbilirrubinemia não conjugada grave 
Alteração na captação / conjugação / excreção → levando a um aumento de bilirrubina 
no sangue. 
Manifestações clínicas: 
 Não conjugada: icterícia 
 Conjugada: icterícia, colúria acolia fecal ou hipocolia (pode estar ausente) 
Hemólise maciça: 
Anemia falciforme, malária, eritropoiese ineficaz. Ampliam a bilirrubina não conjugada. 
Esse excesso vai fazer o fígado trabalhar mais, modificando a alteração fecal e urinária 
para mais. 
Fígado tem a capacidade de excretar mais de 3000 mg/dia, ao passo que a produção 
normal é de apenas 300 mg/dia. Essa grande capacidade permite que o fígado responda 
ao aumento na degradação da heme com o aumento correspondente na conjugação e 
secreção de diglicuranato de bilirrubina. 
Icterícia: 
Sintomas: Cor amarelada da pele, leito unguenal e da esclera (branco dos olhos). 
Causada pela deposição de bilirrubina nesses tecidos. Sintoma de algum distúrbio 
adjacente. 
Bilirrubina > 2,5 a 3 mg/dL. 
Icterícia neonatal: 
Ocorre em recém nascidos (pré-maturos). 2º - 5º dia após o nascimento aparece. 
↓ bilirrubina-glicuronil-transferase ↑ bilirrubina não conjugada 
Motivos: 
o Aumento do volume sanguíneo – 2 a 3x mais bilirrubina, devido ao aumento de 
hemácias senescentes no sangue. 
o Menos ligandina. 
o Atividade bilirrubina-glicuronil-transferase hepática é baixa ao nascimento – 
normaliza em cerca de quatro semanas. 
o Parede intestinal mais permeável – aumenta o turnover 
• Leite materno apresentam proteínas que tornam a parede intestinal 
ainda mais permeável 
o Encefalopatia tóxica. 
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Encefalopatia aguda da bilirrubina 
A saturação da ligação à albumina, gera um aumento da fração livre de bilirrubina. 
Disfunção neurológica induzida pela bilirrubina (BIND). Causada devido a BNC que 
atravessa a barreira hematoencefálica e deposita-se no SNC: gânglios de base, 
hipocampo e cerebelo. 
Apresentação clínica: letargia, hipotonia, irritabilidade, sucção diminuída, e se não for tratada 
o RN pode apresentar hipertonia, apneia, convulsões e morte. 
Kerneicterus: termo utilizado para descrever as sequelas crônicas e permanentes da BIND: 
anormalidades motoras, sensoriais e cognitivas irreversíveis. 
Terapia: fototerapia que vai converter a bilirrubina em isômeros polares para serem 
excretados mais rapidamente. 
Medição de bilirrubina: 
Bilirrubina direta: calculada diretamente 
Bilirrubina indireta: bilirrubina indireta = (total) – (direta) 
Amostra biológica: soro ou plasma, sempre com heparina. 
Bilirrubina direta até 0,4 mg/dl 
Bilirrubina total até 1,2 mg/dl 
Bilirrubinometria transcutânea (TCB) 
Utilizada em bebês, estimaa concentração de bilirrubina 
sérica através da medição do espectro da radiação 
refletida, a vários comprimentos de onda (450 – 550 mm), 
na pele. 
 
Captação ineficiente: 
1) Drogas (rifampicina, ácido flavaspidico, probenecide) 
2) Jejum 
3) Sepsis 
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Em situações de disfunção hepática a 
reexcreção biliar de urobilinogênio 
pode diminuir aumentando a parcela 
eliminada na urina. 
 
 
 
 
 
 
 
Hiperbilirrubinemia conjugada 
Icterícia com colúria, presença ou não de hipocolia/acolia fecal. 
Defeitos na excreção associados a efeitos intra-hepáticos: 
• Doenças hereditárias 
o Síndrome de Dubin-jones 
o Síndrome de Rotor 
• Desordens adquiridas 
o Doença hepatopática 
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o Drogas (contraceptivos orais, metil testosterona 
o Sepses 
Obstrução biliar extra-hepática: 
• Cálculos 
• Estenose 
• Tumores 
Levam a uma icterícia colestérica que vai se diferenciar das demais com base na retenção de 
todos os componentes da bile e nos efeitos provocados pelo acúmulo excessivo de sais 
biliares. Retorno de todo a bile apara o fígado e extravasamento da bile para o sangue, prurido 
concomitante a icterícia. 
Sangue: importante lembrar que a bilirrubina conjugada vai se ligar a albumina, formando 
complexos não filtrados pelo rim e podendo ser detectados na circulação por diversas 
semanas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doenças multifatoriais: 
Doenças hepatocelulares (cirrose, hepatite): captação conjugação e excreção prejudicadas → 
hiperbilirrubinemia conjugada 
Sepsia: captação conjugação e excreção comprometidas → hiperbilirrubinemia não conjugada