Cap 1 E 2_Farmacologia Ilustrada - Clark (5ª Ed)

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1. RESUMO 
. , . 
acoc 1 ne 1ca 
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo 
que a farmacodinâmica (ver Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no or­
ganismo. Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, quatro 
propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a 
intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco (Figura 1 .1 ): 
• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de adminis­
tração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta 
ou indiretamente) no plasma. 
• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da 
circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular. 
• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser bio­
transformado no fígado ou em outros tecidos. 
• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados 
do organismo na urina, na bile ou nas fezes. 
As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regi­
mes terapêuticos, incluindo as decisões quanto à via de administração de cada 
fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento. 
li. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do 
fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera­
pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de 
tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico). 
As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parente­
ral e a tópica, entre outras. A Figura 1 .2 ilustra as subcategorias dessas vias, 
bem como outros métodos de administração de fármacos. 
( Fármaco no local da administração ) 
Absorção 
(entrada) 
(Fármaco no plasma) �a Distribuição ] 
Fármaco nos tecidos 
i EI Biotransformação J 
Metabólito(s) nos tecidos 
Excreção 
(saída) 
Fármaco e metabólito(s) 
na urina, na bile ou nas fezes 
Figura 1 .1 
Representação esquemática da absor­
ção, distribuição, biotransformação e -
excreçao. 
2 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Parenteral: IV, IM, SC 
Sublingual 
Inalação 
-...i.__J e> • 
Ora� 
Adesivo 
transdermal 
Figura 1.2 
Tópica 
\ 
Vias comumente usadas para a admi­
nistração de fármacos. IV = intravenosa; 
IM = intramuscular; SC = subcutânea. 
A. Enteral 
A administração enteral ou administração pela boca é o modo mais seguro, 
comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. Quando o fár­
maco é administrado por via oral, ele pode ser deglutido ou ser deixado sob a 
língua (sublingual), facilitando a sua absorção direta na corrente sanguínea. 
1. Oral. A administração do fármaco pela boca oferece várias vantagens 
ao paciente. Os fármacos orais são autoadministrados facilmente e, 
comparado com os fármacos administrados por via parenteral, têm 
baixo risco de infecções sistêmicas, que podem complicar o trata­
mento. Além disso, a toxicidade e as dosagens excessivas por via 
oral podem ser neutralizadas com antídotos, como o carvão ativado. 
Porém, as vias envolvidas na absorção do fármaco são as mais com­
plicadas, e o baixo pH do estômago pode inativar alguns fármacos. 
Uma ampla variedade de preparações orais é disponibil izada, incluin­
do preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada. 
a. Preparações revestidas (entéricas). O revestimento entérico é 
uma proteção química que resiste à ação dos líquidos e enzimas 
no estômago, mas que se dissolve facilmente no intestino ante­
rior. Tais revestimentos são úteis para certos grupos de fármacos 
(p. ex., omeprazo� que é instável em meio ácido. O revestimento 
entérico protege o fármaco do ácido gástrico liberando-o, porém, 
no intestino (menos ácido), onde o revestimento se dissolve e 
permite a liberação do fármaco. De modo similar, os fármacos 
que têm efeito irritante no estômago, como o ácido acetilsalicíli­
co, podem ser revestidos com uma substância que vai se dissol­
ver só no intestino delgado, preservando, assim, o estômago. 
b. Preparações de liberação prolongada. Estes medicamentos 
têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a ve­
locidade com que o fármaco é liberado do comprimido para o or­
ganismo. Tendo uma duração de ação mais longa, podem melho­
rar a adesão do paciente ao tratamento, porque a medicação não 
precisa ser ingerida muito frequentemente. Além disso, as formas 
de liberação prolongada podem manter as concentrações na faixa 
terapêutica aceitável por um período longo de tempo em contraste 
com as formas de liberação imediata, que podem resultar em pi­
cos e vales mais elevados nas concentrações plasmáticas. 
Tais formulações de liberação prolongada são vantajosas para 
os fármacos que têm meias-vidas curtas. Por exemplo, a meia­
-vida da morfina é de 2 a 4h em adultos. A morfina oral deve ser 
administrada seis vezes em 24h para obter um efeito analgésico 
contínuo. Entretanto, só duas doses são necessárias quando 
são usados comprimidos de liberação controlada. Infelizmen­
te várias das formulações de liberação prolongada podem ter 
sido desenvolvidas para obter uma vantagem comercial sobre 
os produtos de liberação convencional, em vez de vantagens 
clínicas comprovadas. 
2. Sublingual. A colocação do fármaco sob a língua permite-lhe difun­
dir-se na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação 
sistêmica. A administração de fármaco por essa via tem várias van­
tagens, incluindo a absorção rápida, a administração conveniente, a 
baixa incidência de infecções, além de evitar que o fármaco passe 
pelo ambiente agressivo do intestino e que a biotransformação de 
primeira passagem ocorra (o fármaco é absorvido para a veia cava 
superior). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via 
sublingual. 
B. Parenteral 
A via parenteral introduz diretamente o fármaco na circulação sistêmica 
evitando as barreiras orgânicas. Ela é usada para fármacos que são pou­
co absorvidos no TGI (p. ex. , heparina) e para aqueles que são instáveis 
no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada no tratamen­
to do paciente inconsciente ou quando se necessita de um início rápido de 
ação. Além disso, a administração parenteral tem maior biodisponibilidade 
e não está sujeita à biotransformação de primeira passagem ou ao agres­
sivo meio gastrintestinal. Ela também assegura o melhor controle sobre a 
dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, a administra­
ção parenteral é irreversível e pode causar dor, medo, lesões tissulares e 
infecções. Há três principais vias de administração parenteral: a intravas­
cular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver 
Figura 1 .2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens. 
1. Intravenosa (IV). A injeção IV é a via parenteral mais comum. Para 
fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador 
neuromuscular atracúrio, em geral não há outra escolha. A via IV per­
mite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis 
circulantes do fármaco. Quando injetado em bolus, toda a dose de fár­
maco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. A 
mesma dose pode ser administrada como uma infusão IV durante um 
período prolongado, resultando em diminuição do pico de concentra­
ção plasmática e aumentando o tempo que o fármaco está presente 
na circulação. A injeção IV é vantajosa para administrar fármacos que 
podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque 
o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentes dos fár­
macos usados no TGI, os que são injetados não podem ser retirados 
por meio de estratégias como a ligação a carvão ativado. A administra­
ção IV pode inadvertidamente introduzir bactérias e outras partículas 
de infecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também 
pode precipitar componentes do sangue, produzir hemólise ou causar 
outras reações adversas pela liberação muito rápidade concentrações 
elevadas do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, os pacientes 
devem ser cuidadosamente monitorados quanto a reações desfavorá­
veis, e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. 
2. lntramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem estar 
em soluções aquosas que são absorvidas rapidamente (Figura 1 .3) ou 
em preparações especializadas de depósito que são absorvidas len­
tamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em 
uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso, como o polie­
tilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o 
fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve 
lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de 
tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada 
são o haloperidol de liberação sustentada (ver p. 166) e o depósito de 
medroxiprogesterona (ver p. 323). Estes fármacos produzem efeitos 
neuroléptico e contraceptivo prolongado, respectivamente. 
3. Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a IM, requer 
absorção por difusão simples e é um pouco mais lenta do que a via 
IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose asso­
ciados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e 
prolongado. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam 
irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. (Nota: 
quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combina­
das com o fármaco administrado SC para restringir a sua área de 
ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a re-
Injeção 
subcutânea 
Músculo 
m 
200 
Farmacologia Ilustrada 3 
Injeção 
intramuscular 
Epiderme 
Tecido __ ..... 
subcutâneo 
Derme 
as 
E 
= 
ã. 
5 mg de midazolam por via 
intravenosa 
º� C..J 
·�-§, 100 
I!! .s. 
e 
� 
e 
8 5 mg de midazo/am intramuscular O+----------� 
o 30 60 90 
Tempo (minutos) 
Figura 1 .3 
A. Representação esquemática de inje­
ções subcutânea e intramuscular. 
B. Concentração plasmática de mida­
zolam após injeção intravenosa e intra­
muscular. 
4 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Pele Cobertura 
;;:;;:;,i.u UllJ 
� . . • 
t 
Reservatório 
de fármaco 
Membrana liberadora 
de fármaco 
Adesivo 
de contato 
Fármaco se difundindo do reservatório 
para os tecidos subcutâneos 
Figura 1.4 
A. Representação esquemática de um 
adesivo transcutâneo. 8. Adesivo trans­
cutâneo de nicotina aplicado no braço. 
moção do fármaco, como a lidocaína, do local de administração.) 
Outros exemplos de fármacos administrados por via SC incluem os 
sólidos, como as hastes simples contendo o contraceptivo etono­
gestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração (ver 
p. 325), e bombas mecânicas programáveis que podem ser implan­
tadas para liberar insulina em pacientes diabéticos. 
C. Outras 
1. Inalação oral. A via inalatória oral e nasal (ver adiante) assegura a 
rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana 
mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um 
efeito quase tão rápido como com o obtido pela injeção IV. Essa 
via de administração é usada para fármacos que são gases (p. ex., 
alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um 
aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacien­
tes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar 
obstrutiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamente no local 
de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de 
fármacos administrados por esta via incluem os broncodilatadores, 
como o albuterol, e os corticosteroides, como a fluticasona. 
2. Inalação nasal. Esta via envolve a administração de fármacos dire­
tamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes nasais, 
como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato 
de mometasona. A desmopressina é administrada por via intranasal 
no tratamento do diabetes insípido. A calcitonina de salmão, um hor­
mônio peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está 
disponível como aerossol nasal. 
3. lntratecal/intraventricular. A barreira hematencefálica (ver p. 1 O) 
retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso 
central (SNC). Quando se deseja efeitos locais e rápidos, é neces­
sário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por 
exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da me­
ningite criptocócica (ver p. 430). 
4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito lo­
calizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como 
creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose. 
5. Transdérmica. Essa via de administração proporciona efeitos sistê­
micos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um 
adesivo cutâneo (Figura 1 .4). A velocidade de absorção pode variar de 
modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no 
local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada 
com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o 
fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os 
adesivos de nicotina usados para facilitar o parar de fumar. 
6. Retal. Como 50°/o da drenagem da região retal não passam pela 
circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é 
minimizada. Como a via de administração sublingual, a via retal tem 
a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzi­
mas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. Ela também é útil se 
o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se 
o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota: 
a via retal é usada comumente para a administração de antieméti­
cos.) Porém, com frequência, a absorção retal é errática e incomple­
ta e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1 .5 resume as 
características das vias de administração comuns. 
Oral 
Intravenosa 
Subcutânea 
lntramuscular 
Transdérmica 
{adesivo) 
Retal 
lnalatória 
Sublingual 
Figura 1 .5 
• Variável; afetada por vários 
fatores 
• A absorção não é necessária 
• Depende do diluente do 
fármaco: 
- soluções aquosas: Imediata; 
- preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada 
• Depende dos diluentes do 
fármaco: 
- soluções aquosas: imediata; 
- preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada 
• Lenta e prolongada 
• Errática e variável 
• Pode ocorrer absorção 
slstêmlca, o que nem sempre 
é desejado 
• Depende do fármaco: 
Poucos fármacos (p. ex., 
nitroglicerina) têm absorção 
sistêmica direta e rápida 
A maioria dos fármacos tem 
absorção incompleta e 
errática 
• Via de administração segura e 
mais comum, conveniente e 
econômica 
• Pode ter efeitos imediatos 
• Ideal para dosagens de altos volumes 
• Adequada para substãnclas irritantes 
e misturas complexas 
• Valiosa para situações de emergência 
• Permite a titulação da dosagem 
• Ideal para fármacos proteicos de alta 
massa molecular e peptídeos 
• Adequada para fármacos de liberação 
lenta 
• Ideal para algumas suspensões pouco 
solúveis 
• Adequada se o volume é moderado 
• Adequada para veículos oleosos e 
certas substãncias irritantes 
• Preferível à via IV se o paciente deve 
se autoadministrar 
• Evita o efeito de primeira passagem 
• Conveniente e Indolor 
• Ideal para fármacos llpofílicos e que 
requerem administração 
prolongada 
•Ideal para fármacos que são elimina· 
dos rapidamente do organismo 
• Evita parcialmente o efeito de primeira 
passagem 
• Evita a destruição pela acidez gástrica 
• Ideal se o fármaco causa êmese 
• Ideal para pacientes com êmese ou 
comatosos 
• A absorção é rápida; pode ter 
efeitos imediatos 
• Ideal para gases 
• É eficaz para pacientes com 
problemas respiratórios 
• A dose pode ser titulada 
• Se o alvo do efeito é localizado nos pulmões: 
são usadas doses menores comparadas 
àquelas que usam as vias oral 
ou parenteral 
• Menos efeitos adversos slstêmlcos 
• Evitao efeito de primeira passagem 
• Evita a destruição pela acidez gástrica 
•Mantém a estabilidade do fármaco, 
porque a saliva tem pH relativamente 
neutro 
• Pode causar efeitos farmacológicos 
imediatos 
Farmacologia Ilustrada 5 
• Absorção limitada de alguns fármacos 
• Os alimentos podem Interferir na absorção 
• É necessária aderência pelo paciente 
• Os fármacos podem ser blotransformados 
antes de serem absorvidos slstemlcamente 
• Imprópria para substâncias oleosas 
ou pouco absorvidas 
• A injeção em bo/us pode resultar em 
efeitos adversos 
• A maioria das substâncias deve ser 
injetada lentamente 
• São necessárias técnicas de assepsia 
estritas 
• Dor e necrose se o fármaco é Irritante 
• Inadequada para fármacos 
administrados em volumes elevados 
• Afeta certos testes de laboratório 
(creatinaquinase) 
• Pode ser dolorosa 
• Pode causar hemorragia intramuscular 
(evitar durante o tratamento com 
anticoagulante) 
• Alguns pacientes são alérgicos aos 
adesivos, o que pode causar Irritação 
• O fármaco deve ser multo lipofíllco 
• Pode causar atraso no acesso ao local 
de ação farmacológica 
• Limitado a fármacos que podem ser 
tomados em doses pequenas diárias 
• O fármaco pode irritar a mucosa retal 
• Não é uma via "bem aceita" 
• Principal via de adlctos (o fármaco 
pode acessar rapidamente o cérebro) 
• Os pacientes podem ter dificuldade em 
regular a dose 
• Alguns pacientes têm dificuldades 
no uso dos Inaladores 
• Limitada a certos tipos de fármacos 
• Limitada a fármacos que podem ser 
tomados em pequenas doses 
• Pode perder parte do fármaco se 
deglutido 
O padrão de absorção, as vantagens e as desvantagens das vias de administração mais comuns. 
6 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
D Difusão passiva 
Difusão passiva 
de fármaco hidros­
solúvel através de 
um canal ou poro 
aquoso 
Difusão passiva 
de um fármaco 
lipossolúvel 
dissolvido na 
membrana 
Fármaco Fármaco t t A4 
� � Espaço ,,.. .,,,.,., extracel ular 
g 
�w� 
v���'.W)&� p:)(')!! 
Citosol 
B Transporte ativo 
ATP ADP 
Transportador 
de fármaco 
m Endocitose 
e. 
C>VJ 
Figura 1 .6 
Fármaco grande 
I 
Representação esquemática de fárma­
cos atravessando a membrana celular. 
ATP = trifosfato de adenosina; ADP = 
difosfato de adenosina. 
Ili. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para 
a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos. A velocidade 
e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do ambiente onde o 
fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de admi­
nistração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção 
é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica 
(1 00°/o). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em absor­
ção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade. 
A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor­
vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou 
por endocitose. 
1 . Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fárma­
co é o gradiente de concentração através da membrana que separa 
os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da re­
gião com concentração elevada para a que tem baixa concentra­
ção. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável 
e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos 
fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fárma­
cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de 
canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente 
através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubili­
dade na bicamada lipídica (Figura 1 .6A). 
2. Difusão facilitada. Outros fármacos podem entrar na célula por 
meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas 
que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas 
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a 
passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da 
célula, movendo-os de áreas de alta concentração para área de bai­
xa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. 
Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos 
que competem pelo transportador (Figura 1 .68). 
3. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos também en­
volve transportadores proteicos específicos que atravessam a mem­
brana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de meta­
bólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana 
celular usando esses transportadores proteicos específicos. O trans­
porte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfa­
to de adenosina (Figura 1 .6C). Ele é capaz de mover fármacos contra 
um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa 
concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada. 
O processo tem cinética de saturação para o transportador que mui­
to se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que 
mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando 
todos os locais ativos estão ligados com substrato. 1 Os sistemas de 
transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente 
por outras substâncias cotransportadas. 
4. Endocitose e exocitose. Esses tipos de movimentação de fárma­
cos transportam fármacos excepcionalmente grandes através da 
1Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre cinética enzimática. 
membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são 
engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé­
lula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1 .6D). 
A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para 
secretar várias substâncias por um processo similar ao da formação 
de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede in­
testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex., 
norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas 
à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose. 
B. Fatores que influenciam a absorção 
1 . Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é 
ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton 
(H+) causando a formação de um ânion (A-)
2
: 
As bases fracas (8H+) também podem liberar um H+. Contudo, a 
forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a 
perda do próton produz a base (8) não ionizada: 
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não 
ionizado (Figura 1 .7). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não io­
nizada consegue permear através das membranas, mas o A- não con­
segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 8, consegue penetrar 
através das membranas celulares, contudo o 8H+ protonado não con­
segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada 
fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações 
relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as 
duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção 
e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons­
tante de ionização, o pKª (Figura 1 .8). (Nota: o pKª é uma medida da 
força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o 
pKª de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pK8, mais bá­
sico é o fármaco.) O equi líbrio de distribuição é alcançado quando a 
2Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre equilíbrio ácido-base. 
Farmacologia Ilustrada 7 
m Ácido fraco 
Membrana 
lipídica 
....... • 
••• 
+ A- ·.·. H ..... . 1 
� ··.:::: 
H 
<> o 
o o o 
o o 
o 
g 
<> <> 
i 
Compartimento � 
corporal & -ª-
Compartimento 
corporal 
l]J ease fraca 
Membrana 
o <> o 
<> g <> g <> g <> 
§ 
Compartimento l 
corporal & 
Figura 1 .7 
lipídica 
Compartimento 
corporal 
A.Difusão da forma não ionizada de um 
ácido fraco através da membrana lipídi­
ca. B. Difusão da forma não ionizada de 
uma base fraca através da membrana 
lipídica. 
Quando o pH é menor do que o 
pKa, as formas protonadas 
HA e BH+ predominam Quando pH = pKa, 
[HA] = [A-] e 
[BH+] = [B] 
Quando o pH é maior do que o 
pKa, as formas desprotonadas 
A-e B predominam 
�-....... ---� 
2 pH 3 4 5 6 7 8 9 10 11 
PKa 
Figura 1 .8 
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKª do 
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKª de 6,5. 
8 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
1 1 11 1 
ATP 
Figura 1 .9 
Fármaco {extracelular) 
1 11 ' 
Fármaco {intracelular) 
As seis alças transmembrana da gli­
coproteína-P formam um canal central 
para o bombeamento de fármacos de­
pendente de ATP para fora da célula. 
forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em 
todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente 
lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em 
geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo 
sanguíneo.) 
2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue 
para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, a ab­
sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: 
o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ­
neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.) 
3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície 
rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem 
uma superfície cerca de 1 .000 vezes maior do que a do estômago, 
tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente. 
4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco 
se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em 
uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer 
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re­
duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático 
acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau­
sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér­
gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento 
no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por­
tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será 
absorvido mais lentamente.) 
5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína 
transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res­
ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, 
através da membrana celular (Figura 1 .9). É expressa por todo o 
organismo e suas funções incluem: 
• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação 
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção 
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater­
no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos 
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu­
zir a absorção 
• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san-
gue, limitando seu acesso ao cérebro 
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui 
a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para 
fora das células, ela também está associada com a resistência a 
vários fármacos (ver p. 485). 
C. Biodisponibilidade 
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a 
circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad­
ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal­
terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°/o. Determinar a biodisponi­
bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de 
administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as 
suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade. 
1 . Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de­
terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-
pois de uma via particular de administração (p. ex., administração 
oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, 
na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o 
fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece 
no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra 
o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva 
reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso 
é 1 00°/o do fármaco injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um 
fármaco administrado por via oral é a relação da área calculada para 
a administração oral comparada com a área calculada para a injeção 
IV quando as dosagens são equivalentes (Figura 1 .1 O). 
2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. Em contraste com 
a administração IV, que confere 1 00°/o de biodisponibilidade, a admi­
nistração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo 
de primeira passagem. Esta biotransformação, além das caracte­
rísticas físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de 
fármaco que alcança a circulação e a que velocidade. 
a. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando 
um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na cir­
culação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura 
1 . 1 1 ). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou 
na parede intestinal durante esta passagem inicial, a quantidade de 
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. 
(Nota: a biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou 
fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via 
oral. Por exemplo, mais de 90°/o da nitroglicerina é depurada em 
uma única passagem através do fígado, o que é a principal razão 
por que este fármaco é administrado por via sublingual.) Fármacos 
que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada de­
vem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar 
que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada. 
b. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pou­
co absorvidos devido à sua inabi lidade em atravessar as mem­
branas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hi­
drofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente 
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não 
têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja 
bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter al­
guma solubi lidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões 
pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. 
c. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzi/penici­
lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são 
destruídos no TGI pelas enzimas. 
d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco 
pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estru­
tura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, 
o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença 
de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) 
podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar 
a velocidade de absorção. 
D. Bioequivalência 
Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles 
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para al­
cançar o pico de concentração plasmática. 
Farmacologia Ilustrada 9 
Biodisponibilidade = ASC oral 
ASC injetada 
8 as 
1§ :!!! 
o 
'ti 
B 
·-;; 
i 
/ Fármaco "' injetado 
X 100 
as 
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o •Ili 
� J:i 
ASC 
(injetada) 
Fármaco 
Y administrado / ...._ por via oral 
i 
" 
e 
8 
e 
Fármaco 
administrado 
Figura 1 .1 0 
ASC (oral) 
Tempo 
Determinação da biodisponibilidade de 
um fármaco. 
Os fármacos administrados 
por IV entram diretamente 
na circulação sistêmica e 
têm acesso direto às demais 
partes do organismo. 
Circulação 
portal 
\ 
Oral 
( ) 
Restante do 
organismoIV 
Os fármacos administrados por 
via oral são primeiro expostos 
ao fígado e podem ser extensa­
mente biotransformados antes 
de alcançar as demais regiões 
do organismo. 
Figura 1 . 1 1 
A biotransformação de primeira passa­
gem pode ocorrer com fármacos admi­
nistrados por via oral. IV = intravenosa. 
1 O Clark, Finkel, Rey & Whalen 
1 ,5 
ri 1,25 
·-
... 'GI UI 
1 o 1111 
� J:I 0,75 
fi � 0,5 ._._,__ 
° Fase de º·25 distribuição 
o 1 
'+-ln' 
Figura 1 . 12 
Fase de 
eliminação 
2 3 
Tempo 
4 
Concentrações do fármaco no soro após 
uma injeção única do fármaco. Admite­
se que o fármaco se distribui e subse­
quentemente é eliminado. 
E. Equivalência terapêutica 
Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu­
ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares. 
(Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica 
máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o 
pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes 
podem não ser equivalentes terapeuticamente.) 
IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, 
nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não 
existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis­
tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, 
na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos 
(Figura 1 .12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 1 3), quando o fár­
maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem 
do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car­
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do 
tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e 
da hidrofobicidade relativa do fármaco. 
A. Fluxo sanguíneo 
A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia bastante como 
resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór­
gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é 
maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e 
as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san­
gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um 
bolus de injeção IV de propofol (ver p. 144). O elevado fluxo sanguíneo, 
junto com a elevada lipossolubi lidade do propofo/, permite-lhe mover-se 
de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta 
distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con­
centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração 
elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência. 
B. Permeabilidade capilar 
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na­
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos 
de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas 
entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem­
brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos 
quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1 .13A). Isso 
contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis­
tem fendas (Figura 1 . 138). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas­
sar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transpor­
tado ativamente. Por exemplo, o transportador específico de aminoácidos 
neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár­
macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver 
na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em 
geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar 
as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas. 
Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que 
constituem a barreira hematencefática. 
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos 
1 . Ligação a proteínas plasmáticas. A ligação reversível às proteínas 
plasmáticas sequestra os fármacos de forma não difusível e retarda 
sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é 
relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em 
locais da proteína onde em geral se ligam a compostos endógenos 
como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína liga­
dora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida 
que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação 
por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da 
proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma 
fração constante do fármaco total no plasma. 
2. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam 
nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no 
tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos po­
dem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou 
ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ati­
vamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, 
podem causar toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acro­
leína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se 
acumula nas células renais.) 
3. Hidrofobicidade. A natureza química do fármaco influencia forte­
mente a capacidade do fármaco de atravessar membranas celula­
res. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através 
das membranas biológicas. Esses fármacos podem se dissolver nas 
membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular. 
O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um fár­
maco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fárma­
cos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e 
devem passar através de junções com fendas. 
D. Volume de distribuição 
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para 
conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no 
plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica 
pela concentração no plasma no tempo zero (C0). 
Quantidade de fármaco no organismo 
Co 
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar 
a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água 
no organismo (Figura 1 .1 4) . 
1 . Distribuição no compartimento aquoso do organismo. Logo que 
o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de adminis­
tração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três 
compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seques­
trado em um local celular. 
a. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa 
molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas 
plasmáticas, ele é muito grande para se mover para fora através 
das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente 
aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular). 
Farmacologia Ilustrada 1 1 
rJ Estrutura das células 
endoteliais no fígado 
Grandes fendas permitem ampla 
passagem do fármaco entre o sangue 
e o interstício hepático. 
r Junçãocom 
fenda l 
Membrana 
basal 
Estrutura de um capilar 
cerebral 
Processo podal do astrócito ) 
Membrana basal ) 
cerebral 
Nas junções estreitadas, 
duas células vizinhas 
se unem fisicamente 
formando uma parede 
contínua que impede 
a entrada de vários 
fármacos no cérebro. Junção 
estreitada 
P3 Permeabilidade de um 
.:3 capilar cerebral 
Figura 1 .13 
Fármaco ......... ········.:· .. Ionizado �:.: 
••• 
.. � 
Fármacos 
llpossolúvels 
Passagem medladac1 :::;:;:H::::==:> 
por transportador 
Corte transversal de capilares hepáti­
cos e cerebrais. 
12 Clark, Finkel, Rey & WhalenÁgua corporal total 
Volume 
intracelular 
Volume 
intersticial 
,.+-- Plasma 
--- Volume 
intersticial 
--- Volume 
intracelular 
42 litros 
Volume 
extracelular 
Volume 
plasmático 
1 o litros 4 litros 
Figura 1 . 1 4 
Tamanho relativo dos vários volumes de 
distribuição de um indivíduo com 70 kg. 
Como consequência, o fármaco se distribui em um volume (o 
plasma) que é cerca de 6°/o da massa corporal ou, em uma pes­
soa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido. A heparina (ver p. 251) 
mostra esse tipo de distribuição. 
b. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fen­
das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, 
fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas 
celulares lipídicas para entrar na fase aquosa do interior da cé­
lula. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que 
é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais, 
juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cer­
ca de 20°/o da massa corporal ou cerca de 14 L em uma pessoa 
com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 399) mos­
tram esse tipo de distribuição. 
c. Água corporal total. Se um fármaco apresenta baixa massa mo­
lecular e é hidrofóbico, ele não só pode se movimentar para o 
interstício através das fendas, como também deslocar-se para o 
líquido intracelular através das membranas celulares. Neste caso, 
o fármaco se distribui em um volume de cerca de 60°/o da massa 
corporal ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol 
apresenta esse volume de distribuição aparente (ver a seguir). 
2. Volume de distribuição aparente. Um fármaco raramente se associa 
de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal . Ao 
contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários com­
partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes 
celulares - como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas 
celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das célu­
las) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa 
razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume 
de distribuição aparente ou vd. o vd é uma variável farmacocinética útil 
para calcular a dose de carga de um fármaco. 
3. Determinação do Vd. Como a depuração do fármaco geralmente 
é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. Primeira 
ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada 
na unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo 
mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do fár­
maco no plasma (CP) contra o tempo (Figura 1 .15). A concentração 
do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o 
momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que é a con­
centração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse 
ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do V d como: 
Vd =
Dose 
Co 
Por exemplo, se 1 O mg de um fármaco são injetados em um paciente, 
e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a con­
centração é C0 = 1 mg/L (Figura 1 .15), então V d = 1 O mg/ 1 mg/L = 1 O L. 
4. Efeito de V d na meia-vida (t112) do fármaco. Um V d elevado tem 
influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina­
ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos 
rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade 
de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende 
não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no 
plasma. Se o V d é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço 
extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, 
qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia­
-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor 
de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do 
fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.) 
V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA 
-
BIOTRANSFORMAÇAO 
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação, 
que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina­
ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina­
ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou 
seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é 
eliminada na unidade de tempo (Figura 1 .1 SA). A maioria dos fármacos é eli­
minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como 
o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética 
de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior 
polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance - CL) estima a 
quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total 
é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco 
e é calculada por: 
CL = 0,693 X V jt112 
onde ty2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, V d é o volume de distribuição 
aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada 
com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma­
cos, V d é uma constante. 
A. Cinética da biotransformação 
1 . Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár­
macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece 
à cinética de Michaelis-Menten. 3 
v = velocidade de biotransformação do fármaco = �:á: �g� 
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], 
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se 
reduz para: 
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm��C] 
3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre cinética Michaelis-Menten. 
ê. o 
-
ai E UI 
ai -a. 
Farmacologia Ilustrada 13 
Fase de Fase de 
distribuição eliminação ,._,.__ �---.........__:.,_ __ _ 
4 
1 
g 2 
A maioria dos fármacos 
apresenta diminuição 
exponencial na concen­
tração em função do 
tempo, durante a fase 
de eliminação. o •Ili 
� -= e 
8 e§ 
1 
º �=::::::::::� o 1 2 3 4 
J. Tempo ! - Injeção rápida do fármaco 
m Extrapolação até o tempo "O" fornece o C0, o valor hipotético de 
concentração do fárma­
co previsto se a distri­
buição fosse alcançada 
instantaneamente. 
ai E UI 
ai -a. 
4 
3 
2 
o e Co=1 o 
l Cll 
"" f! 'E 0,5 0,4 
0,3 
1 
1 
1 
1 
CI) u e o 
o 0,2 :'-ri 
0,1 
o 1 
' 
t Injeção rápida 
do fármaco 
t112 1 1 1 1 1 
2 3 
Tempo 
A meia-vida (tempo necessário para 
reduzir à metade a concentração do 
fármaco no plasma) é igual a 0,69 V JCL. 
4 
Figura 1 .15 
Concentrações do fármaco no plasma 
após uma injeção única de um fár­
maco no tempo = O . A. Os dados de 
concentração foram lançados em uma 
escala linear. B. Os dados de concen­
tração foram lançados em uma escala 
logarítmica. 
14 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Poucos fármacos, como ácido acetilsali­
cílico, etanol e fenitoína, têm dosagens 
muito elevadas. Por isso, a concentração 
do fármaco no plasma é muito maior do 
que o Km, e as suas biotransformações 
são de ordem zero, isto é, constante e 
independente da dose do fármaco. 
Para a maioria dos fármacos, a concen­
tração no plasma é muito menor do que 
o Km e a eliminação é de primeira ordem, 
isto é, proporcional à dose do fármaco. 
Figura 1 . 16 
Efeitos da dose do fármaco na veloci­
dade da sua biotransformação. 
Fármaco 
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente 
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma 
cinética de primeira ordem (Figura 1 . 1 6). Isso indica que uma fra­
ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem­
po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50o/o). A 
cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente 
como cinética linear. 
2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil­
salicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes.Por isso, 
[C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna: 
V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm[c�C] = V máx 
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso 
é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente 
como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é 
biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação 
é constante e não depende da concentração do fármaco. 
B. Reações da biotransformação de fármaco 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien­
te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab­
sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú­
veis primeiro devem ser biotransformados no fígado em substâncias mais 
polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina­
dos Fase 1 e Fase l i (Figura 1 .17). 
1 . Fase 1. As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em 
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo 
funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação de Fase 1 
pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló­
gica do fármaco. 
a. Reações de Fase 1 utilizando o sistema P450. As reações de 
Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de 
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam­
bém denominado oxidases microssomais de função mista): 
Fármaco + 02 + NADPH + H+ � Fármacomoditicado + H20 + NADP+ 
Oxidação, 
redução, 
e/ou hidrólise 
Alguns fármacos entram 
diretamente na Fase li 
de biotransformação. 
� Produtos de 
conjugação Fase li 
!li 
Após a Fase 1, o fármaco pode ser ativado, perma­
necer inalterado ou, com mais frequência, inativado. 
O fármaco conjugado 
geralmente é inativo. 
Figura 1 . 17 
Biotransformação dos fármacos. 
A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do 
citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa 
redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O 
sistema P450 é importante para a biotransformação de vários 
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a 
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O ci­
tocromo P450, designado como CIP, é uma superfamília de iso­
zimas contendo heme que se localizam na maioria das células, 
mas são encontradas principalmente no fígado e no TGI. 
1 ) Nomenclatura. O nome da família é indicado por CIP acres­
cido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula 
para a subfamília, por exemplo, CI P3A (Figura 1 .1 8). Outro 
número é acrescentado para indicar a isozima específica 
como em CI P3A4. 
2) Especificidade. Como há vários genes diferentes que codi­
ficam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450 
diferentes. Estas enzimas têm a capacidade de modificar um 
grande número de substratos estruturalmente distintos. Além 
disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de 
uma isozima. Quatro isozimas são responsáveis pela gran­
de maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5, 
CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1 A2 (ver Figura 1 .18). Quantidades 
consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intes­
tinal, respondendo pela biotransformação de primeira passa­
gem de fármacos, como a clorpromazina e o clonazepam. 
3) Variabilidade genética. As enzimas P450 exibem consi­
derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos ra­
ciais. Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia 
dos fármacos e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em 
particular, revelou polimorfismo genético.
4 
Mutações no Cl­
P2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransfor­
mar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm 
benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a 
enzima que o 0-desmetila para ativá-lo. A frequência des­
se polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a 
prevalência de 5 a 10°/o em brancos, europeus, comparada 
com menos de 2°/o em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos 
similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. A 
colocação de uma advertência em tarja preta no clopidogrel 
pelo U.S. Food and Drug Administration salienta o significado 
deste polimorfismo. Pacientes que são maus biotransforma­
dores CIP2C19 têm maior incidência de eventos cardiovas­
culares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando usam 
c/opidogrel. Este fármaco é um pró-fármaco, e a ativação 
pelo CIP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito 
ativo. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví­
duos maior que 1 O vezes, nenhum polimorfismo foi identifica­
do para essa isozima P450. 
4) Indutores. As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo 
importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma 
dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Xe­
nobióticos (substâncias químicas que normalmente não são 
4Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre polimorfismo genético. 
Farmacologia Ilustrada 15 
CIP2C1 9 
CIP2E1 
4o/o----. 
83 ----
CIP2D6 CIP2C8/9 CIP1A2 
193 
Figura 1 .1 8 
1 63 1 1 3 
CIP3A4/5 
CIP2A6 
33 ---' 
363 
CIP286 
33----' 
Contribuição relativa das isoformas de 
citocromos P450 (CIP) na biotransfor­
mação de fármacos. 
16 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
lsozima CIP2C9/1 O 
SUBSTRATOS COMUNS 
Varfarina 
Fenitoína 
lbuprofeno 
To/butamida 
lsozima CIP2D6 
SUBSTRATOS COMUNS 
Desipramina 
lmipramina 
Haloperidol 
Propano/oi 
lsozima CIP3A4/5 
SUBSTRATOS COMUNS 
Carbamazepina 
Ciclosporina 
Eritromicina 
Nifedipino 
Verapamil 
Figura 1 . 19 
INDUTORES 
Fenobarbital 
Rifampicina 
INDUTORES 
Nenhum* 
INDUTORES 
Carbamazepina 
Dexametasona 
Fenobarbital 
Fenitoína 
Rifampicina 
Algumas isozimas citocromo P450 re­
presentativas. CIP = citocromo P. 
* Diferentemente da maioria das outras 
enzimas CIP450, a CIP2D6 não é mui­
to suscetível à indução enzimática. 
produzidas nem estão presentes no organismo) podem in­
duzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de 
genes que codificam a enzima ou provocando sua estabi liza­
ção. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e car­
bamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou 
mais isozimas CIP. Isso resulta no aumento da velocidade de 
biotransformação de fármacos e pode levar a reduções sig­
nificativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos bio­
transformados por essas isoenzimas CIP, como mensurado 
pela ASC (uma medida de exposição a fármacos), concomi­
tante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a 
rifampicina, um fármaco antituberculose (ver p. 424), diminui 
de modo significativo a concentração plasmática dos inibido­
res de HIV protease,5 diminuindo, assim, sua capacidade de 
suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1 . 1 9 l ista alguns 
dos mais importantes indutores para isozimas CIP represen­
tativas. As consequências do aumento da biotransformação 
de fármacos incluem: 1 ) menor concentração do fármaco no 
plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é ina­
tivo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) 
redução do efeito terapêutico do fármaco. 
5) Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é 
uma fonte importante de interações de fármacos que leva 
a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição 
é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos, 
contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem 
são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também in­
terações. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma 
ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfa­
rina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de 
três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação 
da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a 
concentração plasmática de varfarina aumenta, o que au­
menta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e 
outros sangramentos graves. (Nota:os inibidores CIP mais 
importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois 
eles inibem várias isozimas CIP.) A cimetidina bloqueia a 
biotransformação da teofilina, c/ozapina e vafarina. Subs­
tâncias naturais também podem inibir a biotransformação 
de fármacos inibindo a CIP3A4. Por exemplo, como o toran­
ja (grapefrui� e seu suco inibem a CIP3A4, fármacos como 
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransfor­
mados por esse sistema, permanecem em maior concentra­
ção na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu 
efeito terapêutico e/ou tóxico. 
b. Reações de Fase 1 que não envolvem o sistema P450. Essas 
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca­
tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., 
oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação da 
pravastatina no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína). 
2. Fase li. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o me­
tabólito resultante da Fase 1 é suficientemente polar, ele pode ser 
excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase 1 são 
5Ver Bioquímica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre inibidores de protease HIV. 
muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma rea­
ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno -
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino­
ácido - produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e 
terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-
-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é 
a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neo­
natos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os 
particularmente vulneráveis a fármacos como o c/oranfenico/, inati­
vado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome 
do bebê cinzento (ver p. 405). (Nota: os fármacos que possuem um 
grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase l i 
e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos 
conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos 
rins ou com a bile. 
3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem 
reações de Fase 1 e l i nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é 
acetilada inicialmente (reação de Fase li) e, então, hidrolisada a áci­
do nicotínico (reação de Fase 1). 
VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS 
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja sufi­
cientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco 
ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos 
rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra­
corpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos. 
A. Eliminação renal dos fármacos 
Farmacologia Ilustrada 17 
D O fármaco livre entra no filtrado glomerular 
Cápsula de 
Bowman 
� Secreção 
U ativa 
f!ll Reabsorção passiva 
1E':i1 de fármacos não 
ionizados e 
lipossolúveis, 
que foram 
concentrados 
no interior do lúmen 
em concentração 
maior do que a do 
espaço perivascular. 
Túbulo 
proximal 
Alça de 
Henle 
Túbulo 
distal 
Túbulo 
coletor 
Na urina: fármaco 
ionizado insolúvel 
em lipídeos 
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: Figura 1 .20 
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Eliminação de fármacos pelos rins. 
1 . Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os 
fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das 
fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado 
glomerular (Figura 1 .20). A velocidade de filtração glomerular ( 1 25 
mUmin) é cerca de 20°/o do fluxo plasmático renal (600 mUmin). A 
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos 
para o filtrado glomerular. Entretanto, variações na velocidade de 
filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas 
podem afetar este processo. 
2. Secreção tubular proximal. Os fármacos que não foram transfe­
ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das 
arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao 
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamen­
te nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo 
(requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p. 
ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions 
(p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sis­
temas de transporte apresenta baixa especificidade e pode trans­
portar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre 
fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex., 
ver probenecida, p. 547). (Nota: prematuros e recém-nascidos têm 
esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e, 
assim, podem reter certos fármacos.) 
1 8 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Fármaco 
Fármaco 
Reabsorção passiva 
de fármaco não ioni­
zado, lipossolúvel 
Figura 1 .21 
Túbulo 
proximal 
Alça de 
Henle 
Túbulo 
distal 
Fármaco 
Biotransformação 
de Fase 1 e li 
Metabólito ionizado 
,..-_:> ou polar 
. . 
. . 
. . . . . .. ·. . . .. .... ...... • .. . . . . . . , :-.:. .. 
Efeito da biotransformação de fárma­
cos na reabsorção no túbulo distal. 
3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e 
excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode di­
fundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A 
manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do fár­
maco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da retrodi­
fusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. 
Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizan­
do a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser aumen­
tada por acidificação da urina. Esse processo é denominado "prisão 
iônica". Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de 
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alca­
liniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a 
reabsorção. Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como 
a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à protonação 
do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal. 
4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fárma­
cos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para 
fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado 
se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar 
essa reabsorção, os fármacos são modificados em metabólitos 
mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois tipos de 
reações: as de Fase 1 (ver p. 14) - que envolvem o acréscimo de 
grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro­
xilas, carboxilas, ou grupo amino - e as de Fase 1 1 (ver p. 16) - que 
usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para 
aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados, 
e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do 
lúmen renal (Figura 1 .21 ). 
-
VII. DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS 
As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pul­
mões e o leite das lactantes, entre outras. As fezes estão envolvidas primaria­
mente com a eliminação dos fármacos ingeridos por via oral e não absorvidos 
ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No 
trato intestinal, a maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada 
com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos 
gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos 
no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos in­
desejados no lactente. Um bebê em amamentação será exposto em alguma 
extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela sua mãe.A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele 
ocorre em pequena extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos 
(cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos 
criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depu­
ração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de 
fármacos, visando a prevenir a toxicidade. 
A. Depuração corporal total 
A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das de­
purações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins 
são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado 
também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação 
e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode, 
algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa 
via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. AI-
guns fármacos também podem ser reabsorvidos pela circulação entero­
-hepática, prolongando, assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser 
calculada usando-se a seguinte equação: 
Cl.iotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras 
onde CLhepática + CLrenal são tipicamente as mais importantes. 
B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco 
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida 
, 
do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. E importante ser capaz 
de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vi­
da alterada. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1 ) diminuição do 
fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em choque car­
diogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capa­
cidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e 
3) diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos 
inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose. 
Ela pode ser diminuída por: 1 ) aumento do fluxo sanguíneo hepático; 2) 
menor ligação às proteínas; e 3) aumento da biotransformação. 
-
VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS 
Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de dosifi­
cações administrado por infusão contínua ou em intervalos de tempo e dosa­
gem, dependendo de vários fatores do paciente e do fármaco, incluindo o quão 
rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de administração igual a de 
excreção) deve ser alcançado. O regime pode ser ainda mais refinado ou oti­
mizado para obter o máximo de benefícios com o mínimo de efeitos adversos. 
A. Regimes de infusão contínua 
O tratamento pode consistir em uma administração simples do fármaco, por 
exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpi­
dem. Mais comumente, porém, o tratamento consiste na administração con­
tinuada de um fármaco, seja como uma infusão IV ou um esquema de doses 
fixas e intervalos fixos por via oral (p. ex., "um comprimido a cada 4 horas"), 
cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de 
equilíbrio. O estado de equilíbrio é um ponto no qual a quantia de fármaco 
que é administrada iguala a quantia que é eliminada, de forma que os níveis 
plasmáticos e tissulares permaneçam constantes no caso da administração 
IV e flutuem em torno de um valor médio no caso de dosagem oral fixa. 
1 . Concentração plasmática do fármaco após infusão IV. Com a ad­
ministração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no or­
ganismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco 
é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é 
depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco 
que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com o aumento 
da concentração no plasma. Após o início da infusão IV, a concentra­
ção plasmática do fármaco aumenta até que a velocidade do fármaco 
eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introdu­
zida (Figura 1 .22). Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando 
a concentração plasmática do fármaco permanece constante. 
a. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de 
equilíbrio. Pode ser demonstrado que a concentração plasmática 
de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão. 
Entrada 
de 
fármaco 
Figura 1 .22 
Farmacologia Ilustrada 19 
No equilíbrio, a entrada (velocidade de 
infusão) é igual à saída (velocidade de 
eliminação). 
20 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Nota: a maior velocidade de 
infusão não altera o tempo 
necessário para alcançar o 
estado de equilíbrio; somente 
a concentração de equilíbrio, 
C55, se altera. 
Figura 1 .23 
Região de 
equilíbrio � 
Efeito da velocidade de infusão na con­
centração de equilíbrio do fármaco no 
plasma. R0 = velocidade de infusão do 
fármaco; C55 = concentração de equilí­
brio do fármaco. 
Concentração de 
Início da infusão 
do fármaco 
Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração 
plasmática finalmente alcançada no estado de equilíbrio é duplica­
da (Figura 1 .23). Além disso, a concentração de equilíbrio é inver­
samente proporcional à depuração do fármaco. Assim, qualquer 
fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal, 
aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido 
(admitindo que Vd permaneça constante). Fatores que aumentam 
a depuração do fármaco, como o aumento da biotransformação, 
diminuem a concentração de equilíbrio do fármaco infundido. 
b. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí­
brio do fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde 
zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio Css 
(Figura 1 .23). A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é 
alcançada por um processo de primeira ordem. 
1) Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constan­
te de velocidade para alcançar o estado de equil íbrio é a 
constante de velocidade para a eliminação corporal total 
do fármaco. Assim, 50°/o da concentração de equilíbrio fi­
nal do fármaco, observados após o tempo decorrido entre 
a infusão (t) é igual a tv., em que tv. (meia-vida) é o tempo 
necessário para que a concentração do fármaco se altere 
em 50o/o. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco 
alcança 75°/o do C55 (ver Figura 1 .24). A concentração do 
fármaco é 90°/o da concentração de equil íbrio final em 3,3 
vezes o t1-2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equi­
líbrio em cerca de 4 meias-vidas. 
2) Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único de­
terminante da velocidade que faz com que o fármaco alcance 
o estado de equilíbrio é t1-2, e essa velocidade é influenciada 
somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocida­
de para alcançar o estado de equil íbrio não é afetada pela 
velocidade de infusão. Embora o aumento da velocidade de 
Interrupção da infusão do 
fármaco; inicia a depuração 
equilíbrio do fármac.o C88 = 100 ----------�� 
90 ������---- A depuração do fármaco é exponencial com a mesma constante de 
tempo que durante a 
infusão. Por exemplo, a 
concentração do fármaco 
cai a 50% do valor de 
equilíbrio em t�. 
Cinquenta porcento 
da concentração de 
equilíbrio são alcan­
çados na t�. 
Figura 1 .24 
m 
.!.! ;; 75 1-----: 
E 
Ul o .!!! u e. Ili 
o E 50 1--� 'B.·lii 
I!! � e "' 
B 
e 
8 
o o 
2t,n-___ ..,. 
3,3t1n-------...+ � 
Tempo o 
Noventa porcento da 
concentração de 
equilíbrio são alcança­
dos em 3,3 t�. 
Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma. 
infusão de um fármaco aumente concomitantemente a velo­
cidade com que uma determinada concentração plasmática 
é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para al­
cançar a concentração final de equilíbrio. Isto ocorre porque 
a concentração de equilíbrio de um fármaco aumenta direta­
mente com a velocidade de infusão (ver Figura 1 .23). 
3) Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é 
interrompida. Quando a infusão é interrompida, a concen­
tração plasmáticado fármaco diminui (se reduz) até zerar 
com a mesma trajetória temporal observada para alcançar o 
equilíbrio (ver Figura 1 .24). 
B. Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo 
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contí­
nua, com frequência é mais conveniente. Contudo, doses fixas, administra­
das a intervalos de tempo também fixos, como com injeções IV múltiplas 
ou administração oral múltipla, resultam em flutuações tempo-dependentes 
nos níveis de fármaco circulante, o que contrasta com a ascensão contínua 
da concentração do fármaco observada na infusão contínua. 
1 . Injeções IV múltiplas. Quando um fármaco é administrado repeti­
damente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta 
até alcançar um estado de equil íbrio (Figura 1 .25). Como a maioria 
dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco 
meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum 
fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento 
em que a segunda dose é administrada, algum fármaco da segunda 
dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante. 
Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a 
velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra­
ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração 
do fármaco - isto é, até que um estado de equil íbrio seja alcançado. 
a. Efeitos da frequência de dosagem. A concentração plasmáti­
ca do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e 
intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de con­
centração do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do 
fármaco e a velocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são 
afetadas pela frequência de dosagem. 
b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regi­
mes de dosagens. A curva B da Figura 1 .25 mostra a quantida­
de de fármaco no organismo quando 1 g é administrado por via 
IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo 
que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro 
período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da 
primeira dose quando a segunda é administrada. Ao final do se­
gundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuará presente 
quando a terceira dose for administrada. A quantidade mínima 
de fármaco durante o intervalo de dosagem aumenta progres­
sivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o va­
lor máximo alcança progressivamente 2 unidades logo após a 
administração. Por isso, no estado de equilíbrio, 1 unidade de 
fármaco é perdida durante o intervalo de dosagem, o que coin­
cide exatamente com a quantidade de fármaco que está sen­
do administrada; ou seja, a velocidade de fármaco "entrando" é 
igual a que está "saindo". Como na infusão IV, 90°/o do valor de 
equilíbrio é alcançado em 3,3 vezes ty2• 
Farmacologia Ilustrada 21 
íii' Injeção de duas 
.!!! unidades do 
... ·� fármaco uma € 3 vez ao dia 
j � 
'2 2 :::i 
-
o 
E cn 
·-
e 
ei 1 o 
o 
e 
Injeção de uma 
unidade do 
fármaco duas 
vezes ao dia 
o (J Ili 
E O 
Infusão contínua de duas 
--unidades de fármaco ao dia 
... •as 
-
-! 1 1 GI 1 1 'ti Ili 'ti l ·--e Ili o :::i 
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 
t t t 1 1 1 1 2 3 o Dias 
i = Injeção rápida do fármaco 
Figura 1 .25 
Concentração plasmática prevista para 
um fármaco administrado por infusão 
(A), duas injeções diárias (8) ou uma 
injeção diária (C). O modelo considera 
a rápida homogeneização em um com­
partimento corporal simples e uma tMi 
de 1 2 horas. 
22 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
DOSE FIXA REPETIDA 
A administração oral repetida de um fár­
maco resulta em oscilações nas concen­
trações plasmáticas, as quais são influen­
ciadas tanto pela velocidade de absorção 
do fármaco como pela sua velocidade 
de eliminação. 
8 ca 
e :!!! � 2,0 o Ul 
"O ·! B ·e 1,5 ·- -
;; :s 
E .. 
= :1,0 
ã.-8 o m •ca :szo 5 ()< e , ca ::::i 
.::: -i u e o o 
20 30 40 50 60 70 
Tempo (h) 
DOSE SIMPLES FIXA 
Dose simples do fármaco adminis­
trada por via oral resulta em um pico 
único na concentração plasmática, 
seguido de um declínio contínuo nos 
níveis do fármaco. 
Figura 1 .26 
Concentrações plasmáticas previstas 
para um fármaco obtidas por repetidas 
administrações orais. 
ftl 
5 Com dose de ataque 
m 
-D. 
o 
e 
o 
fil 
E :e 
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o 1111 
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e o 
o 
'Sem dose de ataque 
Tempo 
ti; de eliminação 
Início da dosagem 
Figura 1 .27 
Acúmulo de um fármaco administra­
do por via oral sem a dose de ataque 
e com uma dose de ataque oral única 
administrada em t=O. 
2. Administrações orais múltiplas. A maioria dos fármacos administra­
dos em pacientes externos é indicada por via oral em regimes de dose 
fixa/intervalo fixo tal como uma dose específica tomada uma, duas ou 
três vezes diariamente. Ao contrário da injeção IV, a absorção dos fár­
macos administrados por via oral pode ser lenta, e a concentração 
plasmática do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absor­
ção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1 .26). 
C. Otimização da dose 
O objetivo do tratamento com um certo fármaco é alcançar e manter a con­
centração dentro da janela terapêutica enquanto minimiza os efeitos adver­
sos. Com titulação cuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançar este 
objetivo. Se a janela terapêutica (ver p. 35) de um fármaco é estreita (p. ex., 
digoxina, varfarina e ciclosporina), a faixa de concentração plasmática na 
qual o tratamento é eficaz deve ser definida. A dosagem necessária para 
manter o tratamento deve ser computada e administrada como dose de ma­
nutenção ou uma dose de carga (quando se necessita de efeito rápido) e a 
concentração do fármaco é mensurada subsequentemente. A dosagem e a 
frequência podem então ser ajustadas se não estiverem na faixa terapêutica. 
1 . Dose de manutenção. Os fármacos em geral são administrados 
para manter a concentração de equilíbrio na janela terapêutica. Para 
alcançar uma dada concentração, são importantes a velocidade de 
administração e a velocidade de eliminação do fármaco. São neces­
sárias 4 a 5 meias-vidas de um fármaco para alcançar concentra­
ções sistêmicas de equilíbrio. A velocidade de dosificação pode ser 
determinada conhecendo-se a concentração desejada no plasma 
(Cp), a depuração (CL) do fármaco da circulação sistêmica e a fração 
(F) absorvida (biodisponibilidade). 
Velocidade de dosificação = (Cpiasma 
desejada)(CL) 
F 
2. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos 
desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto, 
uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco pode ser injeta­
da como dose única para alcançar com rapidez os níveis plasmáti­
cos desejados, seguido de infusão, para manter o estado de equilí­
brio (dose de manutenção, Figura 1 .27). Em geral, a dose de ataque 
pode ser calculada como: 
Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio 
desejada)/F 
Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 1 00°/o, a equação é: 
Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio 
desejada) 
Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou 
uma série de doses. As doses de ataque são administradas se o 
tempo necessário para alcançar a meia-vida é relativamente longo 
e o benefício terapêutico do fármaco é necessário imediatamente 
(p. ex., lidocaína contra arritmias). As desvantagens ao uso de do­
ses de ataque incluem o aumento do risco de toxicidade e o tempo 
mais longo necessário para a concentração do fármaco diminuir 
caso se alcance uma concentração excessiva. A dose de ataque 
é mais vantajosa para fármacos que são eliminados do organismo 
de modo relativamente lento. Tais fármacos requerem somente bai­
xas doses de manutenção para manter o fármaco no organismo na 
concentração terapêutica. Contudo, sem uma dose de ataque, seria 
necessário muito tempo para que o fármaco alcançasse o valor te­
rapêutico correspondendo ao nível de equilíbrio. 
3. Dose de ajuste. A quantidade de fármaco administrado