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APS de toxicologia

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ATIVIDADE 1
Eventos toxicológicos relacionados a medicamentos no Estado de São Paulo
Até o início do século XX, os medicamentos utilizados eram de origem natural e a prescrição médica, mediante fórmulas magistrais, era preparada artesanalmente em farmácias e comercializada de modo limitado. Um ritmo inimaginável foi impresso na dinâmica de produção e comercialização de produtos farmacêuticos em escala industrial, decorrente do crescimento econômico global e do funcionamento dos sistemas de seguridade social.
A intoxicação, como problema social, foi amplamente difundida com o advento da industrialização, que potencializou o pharmakon – termo que designa medicamento e veneno, um recurso de saúde, um instrumento social que cura e salva, mas que também adoece e mata.
No Brasil, apesar de existirem normas, não há ainda um sistema de registro de agravos relacionados a medicamentos efetivamente implantado e funcionante, que contemple critérios de qualidade, confiabilidade e disponibilidade para a execução da vigilância. O Sistema Nacional de Informação Tóxico-Farmacológica divulga estatísticas anuais referentes a casos de intoxicação registrados pelos Centros de Assistência e Informação Toxicológica, a partir de informações fornecidas espontaneamente, sem padronização de conceitos, formas de registro, agentes tóxicos e outros critérios. Quanto às reações adversas, há algumas experiências locais de farmacovigilância.
Em razão da importância dos agravos relacionados a medicamentos e da carência de informações disponíveis, o presente estudo utilizou a categoria "evento toxicológico relacionado a medicamentos". Assim, o objetivo do trabalho foi conhecer e analisar o perfil epidemiológico dos eventos toxicológicos relacionados a medicamentos no Estado de São Paulo.
Os medicamentos ocuparam o primeiro lugar entre todos os tipos de agentes tóxicos registrados pelos centros. Os eventos toxicológicos relacionados a medicamentos caracterizaram-se por serem registrados por telefone (78,5%), a partir de hospitais (86,6%); originaram-se de exposições agudas, pela via oral (90,2%), ocorridas em residência (85,7%) de área urbana (95%). Houve predomínio do sexo feminino (59%) e maior concentração na primeira década de vida (49,4%), sobretudo aos dois e três anos de idade. Os princípios ativos mais freqüentemente encontrados foram: fenobarbital, diazepam, haloperidol, carbamazepina e bromazepam. As principais circunstâncias foram as acidentais (38,8%) e tentativas de suicídio (36,5%). Entre os princípios ativos relacionados ressaltaram os dos grupos terapêuticos psiquiatria, analgesia/anestesia e respiratório. 
CONCLUSÕES: Aponta-se a carência de cumprimento da legislação quanto à venda de medicamentos sob receituário médico e de construção da toxicovigilância semelhante as diretrizes do Sistema Único de Saúde.
Descritores: Intoxicação. Toxicidade de drogas. Preparações farmacêuticas, efeitos adversos. Uso de medicamentos. Centros de controle de intoxicações. Centros de informações. Vigilância sanitária. Medicamento.
ATIVIDADE 2: Responder as questões
Quais são as principais causas de intoxicação por medicamentos?
R. As principais causas são acidentais, uso terapêutico, erro de prescrição, automedicação, tentativa de suicídio, outros. 
Escolha um dos princípios ativos da Tabela 3 do artigo e descreva sua utilização clínica e seu DL50.
R. Diclofenaco. Apresenta ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética. DL50: Macacos, via oral: 3200mg/kg; Cachorros, via oral: 500mg/kg; Ratos, via: 55-240mg/kg.
No Brasil, os medicamentos são vendidos em quantidades superiores as recomendadas para o tratamento. Na sua opinião, esta situação pode colaborar para a ocorrência de intoxicação, acidental ou não, de crianças e adolescentes? Justifique. 
Sim. Pois se somente fosse vendido os medicamentos de forma recomendada, não sobraria os mesmos e consequentemente a probabilidade de chegar ao alcance de crianças e adolescentes seria menor. No caso de tratamento temporário, comprando apenas o necessário, após finalizar o tratamento, o paciente não teria mais nenhum medicamento consigo e, portanto, evitaria os possíveis acidentes com crianças e também o risco de uma intoxicação pelo mesmo ao usar o medicamento além do tempo determinado.
Defina:
Substância tóxica: São substâncias prejudiciais à saúde humana, nas quais podem causar a morte ou danos severos e crônicos através da ingestão, inalação ou contato com a pele, independente da quantidade.
b) Xenobiótico: São compostos químicos estranhos ao organismo humano, nos quais são produzidos pela indústria ou pela natureza através de vegetais, fungos, etc. Podem ser enquadrados em diversas categorias, como por exemplo, pesticidas agrícolas, inseticidas, plásticos, produtos de limpeza e fármacos (medicamentos e antibióticos).
Medicamento: São produtos farmacêuticos, obtidos ou elaborados, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Substâncias que apresentam propriedades específicas que possam ser utilizadas ou administradas no ser humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas.
Por que um medicamento pode ser tóxico ao organismo? 
R. Pois todo medicamento tem um poder tóxico, tendo como base dois parâmetros: dose e sensibilidade do indivíduo. As intoxicações ocorrem devido às doses excessivas de medicamento, ou ainda em situações especiais como a incapacidade do organismo em metabolizar e eliminar o mesmo.
ATIVIDADE 3:Estudos de Caso 1 e 2 – Em grupo, estudar o caso e responder as questões. Postar no Fórum de discussão.
Estudo de Caso 1: C.A., feminino, 18 anos, estudante, solteira, nascida em Bristol (sudoeste da Inglaterra). Foi encontrada pela equipe de resgate desmaiada em cima de um banco de praça e transportada imediatamente para um pronto socorro, sendo necessário uso de ventilação artificial. Ao lado da paciente encontrava-se um pacote plástico com alguns comprimidos, identificados como benzodiazepínicos e também uma pistolinha de brinquedo contendo vestígios de vodka. O estado constatado era de anestesia, hálito alcoólico, incapacidade de coordenação dos movimentos musculares voluntários e insuficiência respiratória grave.
Questões Norteadoras – Estudo de Caso 1
As sintomatologias associada aos dados da cena permitem suspeitar de intoxicação etanólica associada ao uso de benzodiazepínicos? Inclua na sua resposta o mecanismo de ação central do álcool e dos benzodiazepínicos.
R. Sim. Pois os benzodiazepínicos assim como o álcool são considerados substâncias psicoativas que atuam modulando indiretamente a passagem de cloro através dos receptores GABA para o interior das células nervosas, o que as tornam hiperpolarizadas e dificulta a comunicação neuronal, diminuindo o ritmo de atividade do Sistema Nervoso Central (SNC). Portanto, o álcool pode potencializar a ação do benzodiazepínico causando acentuado comprometimento das funções psíquicas e a diminuição da atividade dos sistemas cardiovascular e respiratório, o que pode levar a uma depressão cardiorrespiratória grave podendo resultar em coma e até a morte.
A administração de lavagem gástrica foi realizada no caso, porém sem sucesso na reversão do caso. Por que isto ocorreu?
R. Pois tanto os benzodiazepínicos como o etanol são substâncias depressoras do SNC, nos quais afetam diversos neurotransmissores no cérebro, entre eles, o GABA – neurotransmissor inibitório. Logo, por possui uma ação mais abrangente no SNC, a lavagem gástrica não poderia ser uma solução para esse caso.
Flumazenil foi administrado e a insuficiência respiratória é revertida. Explique o mecanismo de ação deste antidoto. 
O flumazenil é um antagonista benzodiazepínico que bloqueia especificamente, por inibição competitiva, os efeitos centrais das substâncias que agem via receptores benzodiazepínico.
Estudo de caso 2:R.C.L. 34 anos, é preso por suspeita de furto, seguido de morte. A suspeita é de crime facilitadopor drogas. O indivíduo foi encontrado 4 dias após o relato de latrocínio, em pronto-socorro apresentando pressão de 168X95 mmHg, FC 180 bpm, pupilas em midríase, temperatura em 39⁰C, rigidez muscular. Paciente em quadro eufórico, agitado, delirante e com tremores. No pronto-socorro o paciente entre em convulsões. A convulsão é controlada com diazepam 0,2 mg/Kg iv. Apresentava malformações nasais e resíduo de pó branco nas fossas nasais. As suspeitas são de intoxicação por: cocaína e crack, uma amostra de urina e cabelo são coletadas. 
Figura 1 - Cromatograma branco contaminado com 10ng/mg de cocaína, benzoilecgonina e cocaetilenoanalisada por cromatografia gasosa e espectofotometro de massa.
Figura 2 - Cromatograma do caso sobreposto ao branco 10ng/mg de cocaína, benzoilecgonina e cocaetilenoanalisada por cromatografia gasosa e espectofotometro de massa.
 
Benzoilecgonina urinário: negativo
 
Questões Norteadoras – Estudo de Caso 2
Porque se deve fazer a descontaminação da matriz de cabelo como pré-tratamento?
R. Deve fazer-se a descontaminação da amostra por dois motivos, o primeiro para descartar a presença de resíduos de produtos de tratamento do cabelo (como ceras e xampus) sujidade depositada no cabelo, sebo e suor (que podem veicular o xenobiótico). Segundo motivo é o fato da droga poder aderir à matriz a partir do ambiente externo, o que pode contribuir para resultados falsos positivos.
Porque se deve realizar a digestão das fibras do cabelo com uréia e tioglicolato anter de realizar a extração metanólica?
R. Pois na presença de desnaturantes como a ureia e tioglicolato, a extração capilar de fármacos em meio aquoso é facilitada. A exposição a estes agentes resulta na quebra de ligações de hidrogênio e dissulfureto no cabelo. Esta abosrdagem provou ser particulamente bem sucedida para a extração de benzodiazepínicos.
O paciente tem confirmado a intoxicação por cocaína e seus metabólitos benzoilecgonina e cocaetileno?
R. Sim. Pois de acordo com a cromatografia gasosa e espectofotometro de massa, a amostra do paciente (cabelo) apresenta picos de cocaina e seus metabólitos no mesmo tempo que o padrão, observou isso no gráfico sobreposto. Logo, isso sugere que o paciente possui essas substâncias, porem numa absorbância menor que o padrão.
Por que o resultado na urina deu negativo?
R. Pois o teste utilizado usando urina como amostra é um teste qualitativo, no qual fornece apenas dados preliminares que devem ser confirmados por outros métodos mais específicos e sensíveis como a cromatografia. Por isso, o mesmo não apresenta tanta eficácia. Além disso, o benzoilecgonina tem uma meia-vida biológica curta (5-8 horas), dependendo do tempo em que essa amostra foi analisada, o metabólico já poderia ter sido eliminado.
Para entender melhor o caso:
O sangue não é uma matriz de escolha de preferência na toxicologia forense devido a sua curta janela de detecção, além de ser invasivo e exigir o preparo da amostra. Apesar da saliva e da urina serem matrizes que não requerem nenhuma preparação de extração e enriquecimento da amostra, são matrizes de fácil adulteração com uma janela de detecção de poucos dias, entre dois a quatro dias. Assim, deve ser realizada a coleta de cabelo para determinação da presença de drogas de abuso em HLPC. De fácil coleta, de fácil confirmação para um re-teste e de difícil adulteração. O cabelo incorpora bioativos por longo tempo de exposição, indicando se tratar de um possível usuário crônico da droga. Inicialmente a amostra de cabelo sobre um pré-tratamento de descontaminação com solvente combinada com lavagem com água e sabão seguido de digestão da fibra do cabelo com uréia e tioglicolato, que rompe as pontes dissulfeto da estrutura capilar. Posteriormente passar pelo processo de extração com solventes, normalmente metanol acidificado em sonicação. O extrato metanólico é submetido ao HPLC.
A toxicologia para validação do método analítico se utiliza de valores cut-off. Valores abaixo dos cut-off são considerados não detectáveis, acima positivos. 
Sugestão de valores cut-off
Cocaina 0,5 ng/mg
Benzoilecgonina 0,05 ng/mg
Cocaetileno 0,05 ng/mg

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