ASPECTOS GENÉTICOS DA ESQUIZOFRENIA P1-B

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CENTRO UNIVERSITÁRIO DE JOÃO PESSOA
BACHARELADO EM MEDICINA - P1
Jocerlan Dantas Bezerra
Manuela Cavalcanti Magalhães
Maria Eduarda Miranda Grigorio
Nara Maia Vasconcelos de Almeida
Rayane Rodrigues Venâncio Cavalcanti
ASPECTOS GENÉTICOS DA ESQUIZOFRENIA 
JOÃO PESSOA
2020
Jocerlan Dantas Bezerra
Manuela Cavalcanti Magalhães
Maria Eduarda Miranda Grigorio
Nara Maia Vasconcelos de Almeida
Rayane Rodrigues Venâncio Cavalcanti
ASPECTOS GENÉTICOS DA ESQUIZOFRENIA 
Estudo sobre os Aspectos Genéticos da Esquizofrenia, desenvolvido no curso de Gênese e Desenvolvimento como requisito para a obtenção de êxito no semestre 2020.1
JOÃO PESSOA
2020
SUMÁRIO
SUMÁRIO	3
1.	INTRODUÇÃO	4
2.	OBJETIVOS	4
3.	FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA	4
3.1	FATORES DE RISCO E FISIOPATOLOGIA	4
3.1.1	HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA	4
3.1.2	HIPÓTESE GLUTAMATÉRGICA	5
3.1.3	HIPÓTESE DO DESENVOLVIMENTO NEURAL	5
3.1.4	HIPÓTESE DE DESENVOLVIMENTO DA PATOLOGIA DURANTE A GRAVIDEZ	6
3.1.5	HIPÓTESE GENÉTICA E AMBIENTAL	6
3.2	EPIDEMIOLOGIA	8
3.3	SINTOMAS E DIAGNÓSTICO	8
3.4	TRATAMENTO	10
3.4.1	ACOMPANHAMENTO PSCOLÓGICO	10
3.4.2	MEDICAMENTOSO	10
3.4.3	OUTROS TRATAMENTOS	11
4.	CONSIDERAÇÕES FINAIS	12
5.	REFERÊNCIAS	13
1. INTRODUÇÃO
A esquizofrenia e os denominados transtornos esquizofrênicos constituem um grupo de distúrbios mentais graves, sem sintomas patognomônicos, caracterizados por distorções do pensamento e da percepção, por inadequação e embotamento do afeto sem prejuízo da capacidade intelectual. Seu curso é variável, podendo apresentar recuperação completa, quase completa ou deterioração importante e persistente da capacidade de funcionamento profissional, social e afetivo.
A Esquizofrenia é considerada pela OMS como uma das dez doenças mais incapacitantes, sendo uma perturbação complexa e de caráter crónico, gera prejuízos significativos na vida dos pacientes, prejudicando a sua qualidade de vida. Ela surge normalmente no final da adolescência ou nos primeiros anos da vida adulta e costuma ter um curso episódico, interrompido por exacerbações dos sintomas, que requerem hospitalizações breves no decorrer de toda a vida. Embora a prevalência da esquizofrenia seja semelhante em homens e mulheres, estas experimentam um curso mais leve do transtorno, incluindo um aparecimento mais tardio dos sintomas. 
As causas da esquizofrenia são ainda desconhecidas. Porém, há consenso em atribuir a desorganização da personalidade, verificada na esquizofrenia, à interação de variáveis culturais, psicológicas e biológicas, entre as quais destacam-se as de natureza genética. O componente genético tem um papel importante na ocorrência da esquizofrenia, que pode influenciar mais ou menos o seu desenvolvimento.
2. OBJETIVOS
Definir os aspectos gerais e fisiopatológicos da esquizofrenia correlacionados às estruturas e aos processos celulares abordados na disciplina de Gênese e Desenvolvimento, através do conhecimento da combinação de fatores, sintomas e tratamentos que podem influenciar os pacientes portadores do distúrbio.
3. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
3.1 FATORES DE RISCO E FISIOPATOLOGIA
3.1.1 HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA
A hipótese dopaminérgica é o modelo mais aceito para explicar a esquizofrenia e também o mais estudado. Essa hipótese é sustentada pelos bons resultados apresentados pelo uso de fármacos antipsicóticos, que antagonizam os receptores dopaminérgicos tipo D 2. Também pela relação entre o uso de agentes que induzem a liberação de dopamina, como a anfetamina, e o aparecimento de quadros psicóticos. Então, de acordo com essa hipótese, a esquizofrenia seria resultado do excesso de dopamina. Todavia, essa hipótese ficou abalada quando novos estudos indicaram que certo nível de bloqueio dos receptores é necessário, mas não suficiente para garantir resposta clínica porque mesmo com o bloqueio, muitos pacientes não apresentaram respostas clínicas. Drogas mais eficazes como Clozapina e Quetiapina bloqueiam um número menor de receptores, sugerindo que outros sistemas neuronais estejam envolvidos do desenvolvimento da doença.
2. 
3. 
3.1 
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3.1.2 HIPÓTESE GLUTAMATÉRGICA
O glutamato é um neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e a hipótese se baseia no envolvimento dos receptores do glutamato, os NMDA, com os efeitos psicóticos do PCP (fenciclidina) que é um antagonista do glutamato. Desta forma os pesquisadores concluíram que a hipofunção dos receptores NMDA estaria envolvida no desenvolvimento da esquizofrenia. As vias envolvidas no modelo NMDA estão interligadas com as vias do modelo dopaminérgico, porque os dois sistemas têm grande ligação no SNC, e assim alterações no funcionamento de um neurotransmissor pode resultar em alterações em outras vias.
3.1.3 HIPÓTESE DO DESENVOLVIMENTO NEURAL
O mecanismo pelo qual o sistema imune contribui para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos não é bem compreendido. Entretanto, é ressaltado que portadores de doenças autoimunes parecem ter chances aumentadas em 45% de manifestar esquizofrenia. Achados de progressiva perda de volume cerebral na esquizofrenia têm sido associados a processos de ativação imune, que respondem por uma reduzida ativação do sistema imune celular e uma hiperativação da porção humoral da imunidade adquirida. Existem, contudo, insuficientes substratos que permitem refutar ou confirmar a presença de uma disfunção imune específica na esquizofrenia. 
Com o avanço das técnicas de imagem os pesquisadores conseguiram relatar que existe uma perda de volume cerebral nos portadores da doença, e que esta perda pode ser resultado da densidade reduzida de axônios, dendritos e sinapses que medeiam funções associativas no cérebro. Outras anormalidades como aumento no tamanho ventricular, alterações no córtex pré-frontal e hipocampo, decréscimo no número de neurônios em algumas áreas do cérebro e diminuição no número de interneurônios são também relatadas. Assim alguns autores consideram a esquizofrenia como uma doença de neurodesenvolvimento com neurodegeneração. 
3.1.4 HIPÓTESE DE DESENVOLVIMENTO DA PATOLOGIA DURANTE A GRAVIDEZ 
Evidências biológicas que comumente são atribuídas aos pacientes esquizofrênicos parecem ocorrer muito antes do início dos sintomas. Conseguinte, é referido que complicações ocorridas na gravidez, tais como, sangramentos, diabetes, incompatibilidade de fator Rh, aspectos de crescimento e desenvolvimento anormais do feto, assim como, complicações no parto, tendem a contribuir para o aumento de incidência de esquizofrenia na prole. A exposição pré natal a viroses é um dos eventos alvo de investigações que tentam associar a infecção por vírus e o desenvolvimento da esquizofrenia. A possível explicação dessa associação são os efeitos causados por algum vírus neurotóxicos ou por um transtorno autoimune endógeno que pode gerar anticorpos direcionados para o cérebro, mas são teorias que precisam ser mais estudadas. Outras investigações relatam que a privação nutricional durante a gravidez teve um efeito duas vezes maior de ocorrência de hospitalizações por esquizofrenia.
3.1.5 HIPÓTESE GENÉTICA E AMBIENTAL
O risco para o desenvolvimento da esquizofrenia é comumente evidenciado por fatores genéticos, sendo sua hereditariedade de caráter não mendeliano, com alelos em múltiplos genes, que predispõe de moderados a pequenos efeitos para a doença. Estes são sugestivos da produção de certas moléculas que interagem de maneira complexa entre si, de modo a repercutir em múltiplos caminhos de sinalização neuronal. A questão, no entanto, é como esses polimorfismos interagem com a ampla gama de fatores ambientais durante a expressão e progressão da doença, de modo a caracterizar a sua disposição etiológica e fisiopatológica.
Os primeiros estudos direcionados ao componente genético da esquizofrenia surgiram pelas observações dos pesquisadores que perceberam a maior existência de casos de esquizofreniaem certas famílias. Estudos epidemiológicos com famílias de pacientes com esquizofrenia concluíram que a prevalência da doença era maior nessas famílias comparando com famílias controle. Com base nesses estudos confirmou-se a existência de um componente genético importante para a esquizofrenia. No entanto, observou-se que o componente genético poderia não ser um fator suficiente para o desenvolvimento da doença, já que pessoas da mesma família vivem no mesmo ambiente, podendo esse ser o fator desencadeante da doença. A partir dessa teoria foram iniciados estudos com gêmeos monozigóticos, dizigóticos e filhos adotivos, para tentarem separar as causas genéticas das ambientais. Concluíram que a predisposição genética é um dos grandes determinantes no desencadeamento da esquizofrenia já que o risco de desenvolver a doença aumenta de acordo com o grau de parentesco. Também ressaltam a importância do componente ambiental pelo fato de que para gêmeos monozigóticos o risco de desenvolver a doença não é de 100% e sim de 50%. 
Após apresentada essa relação entre genética e esquizofrenia, estudos mais específicos vêm sendo realizados para identificar esses genes ou possíveis marcadores genéticos. O tipo de investigação molecular mais utilizado é o estudo de associação, onde o pesquisador verifica se a frequência de uma determinada variante gênica é diferente entre afetados e não afetados. O objetivo é verificar se existe associação entre a doença e o polimorfismo investigado. Identificam-se genes que apresentam efeitos discretos ou moderados no desenvolvimento da doença. Avanços nas técnicas de biologia molecular têm proporcionado estudos para identificar precisamente esses genes de susceptibilidade. Metodologias como transcriptomas, proteomas, microarranjos, decDNA, reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR) e hibridização vem sendo amplamente utilizadas. As novas tecnologias permitiram a confirmação do envolvimento dos genes com o metabolismo dos oligodendrócitos. No qual foi relatada a expressão reduzida de múltiplos genes de oligodendrócitos e/ou mielina em regiões cerebrais distintas resultando em comprometimento da integridade neural. Outros estudos associaram alterações nos genes e na expressão de proteínas a desordens e plasticidade sináptica e ao metabolismo energético de glicose. Fundamentando esses achados aos déficits de volume em circuitos neuronais, o que resulta nos déficits cognitivos e nos sintomas da esquizofrenia.
Descobrir os genes envolvidos na esquizofrenia e suas alterações é um importante avanço na compreensão da doença e pode ajudar no desenvolvimento de novas formas de diagnósticos, confirmar ou contestar teorias já existentes além de possibilitar a produção de fármacos mais específicos.
3.2 EPIDEMIOLOGIA
Os transtornos esquizofrênicos afetam aproximadamente 1,0% da população, com variação de 0,6%-3%, dependendo dos critérios diagnósticos utilizados, não havendo evidência de diferença entre os sexos. No Brasil, foram encontradas prevalências de 0,3%-2,4% da população para psicose em geral em um estudo de 1992 realizado em três capitais brasileiras. Em São Paulo, em 2002, um estudo encontrou uma prevalência de 0,8% em 12 meses para psicoses não afetivas. Em relação à carga global das doenças, esses transtornos são responsáveis por 1,1% dos AVAIs (anos de vida ajustados para incapacidade) e por 2,8% dos AVIs (anos de vida com incapacidade). No Rio Grande do Sul, a esquizofrenia apareceu como o principal diagnóstico em internações hospitalares no ano de 2000, mas apresentou uma tendência a diminuição com a realização das reformas na assistência psiquiátrica realizadas na última década, chegando a cerca de 20%, em 2004. As evidências atuais descartaram a crença de que ela está dividida igualmente em diferentes populações e que a distribuição da doença é mais incidente em regiões urbanas.
3.3 SINTOMAS E DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de esquizofrenia é clínico e baseado nos critérios da CID-10. Essa classificação descreve critérios gerais que precisam ser atendidos, sendo o primeiro deles a presença de sintomas, e o segundo, a exclusão de determinadas condições. A classificação utiliza critérios gerais de cada grupo diagnóstico. O critério sintomas é dividido em 2 tipos: sintomas mais específicos (no qual a presença de um deles é suficiente) e outros menos específicos e que ocorrem em outros transtornos (nos quais são necessários 2 ou mais). 
Para o diagnóstico diferencial, às vezes são necessários exames que permitam um screening adequado, como exames físico e neurológicos, hemograma completo, funções tireoidianas e hepáticas, eletroencefalograma, presença de substâncias psicoativas na urina, tomografia ou ressonância magnética do encéfalo, cálcio e cobre séricos, sorologia para sífilis e HIV e, eventualmente, liquor.
Por se uma patologia crônica, a esquizofrenia pode progredir em diversas fases. Pacientes esquizofrênicos tendem a apresentar sintomas psicóticos em média de 12 a 24 meses antes de procurarem atendimento médico, mas o transtorno agora é reconhecido mais cedo durante seu curso. Seus sintomas normalmente comprometem a capacidade de executar funções cognitivas e motoras complexas. Assim, muitas vezes interferem acentuadamente nos relacionamentos profissionais, sociais e na capacidade de cuidar de si mesmo. 
Na fase prodrômica, os indivíduos podem não manifestar sintomas ou podem ter competência social prejudicada, desorganização cognitiva leve ou distorção perceptiva, diminuição da capacidade de sentir prazer e outras deficiências gerais de lidar com situações. Tais traços podem ser leves e reconhecíveis apenas retrospectivamente ou serem mais evidentes, com comprometimento dos funcionamentos social, acadêmico e vocacional. Na fase prodrômica avançada, podem surgir sintomas subclínicos; englobam afastamento ou isolamento, irritabilidade, desconfiança, pensamentos incomuns, distorções perceptivas e desorganização. O início do quadro franco de esquizofrenia (delírios e alucinações) pode ser súbito (em dias ou semanas) ou lento e insidioso (ao longo de anos).
Na fase precoce da psicose, os sintomas são ativos e muitas vezes são piores. Na fase intermediária, os períodos sintomáticos podem ser episódicos (com exacerbações e remissões identificáveis) ou contínuos; os déficits funcionais tendem a piorar. Na fase tardia do transtorno, o padrão do transtorno pode ser estabelecido, mas há variabilidade considerável; a incapacidade pode estabilizar ou mesmo diminuir.
Geralmente, os sintomas são classificados como: positivos, quando há distorção das funções normais; negativos, diminuição ou perda das funções normais e de afeto; desorganizados, transtornos de pensamento e comportamento bizarro; e cognitivos, déficits no processamento de informações e na resolução de problemas. Pacientes podem ter sintomas de uma ou de todas as categorias.
Os sintomas positivos podem ser classificados adicionalmente como delírios e alucinações. Delírios são convicções errôneas que são mantidas apesar de evidências contraditórias claras e alucinações são percepções sensoriais que não são percebidas por ninguém mais elas podem ser auditivas, visuais, olfatórias, gustativas ou táteis. Os pacientes podem ouvir vozes comentando sobre seus comportamentos, conversando com outra voz ou fazendo comentários críticos e abusivos. 
 	Os sintomas negativos incluem: afeto embotado: a face do paciente parece imóvel, com contato visual precário e falta de expressividade; pobreza da fala, o paciente fala pouco e dá respostas concisas a perguntas, criando a impressão de vazio interno; anedonia quando não há interesse nas atividades e aumento de atividades sem propósito; e associabilidade, quando há falta de interesse em relacionamentos. Os sintomas negativos frequentemente levam a perda de motivação e diminuição no sentido de propósito e de objetivos.
Sintomas desorganizados, que podem ser considerados um tipo de sintomapositivo, envolvem transtornos do pensamento e comportamentos bizarros. O pensamento é desorganizado, com discurso não orientado a um objetivo e que se desvia de um tópico para outro. O comportamento bizarro pode incluir puerilidades, agitação e aparência, higiene ou conduta inapropriada. 
Déficits cognitivos incluem deficiência na atenção; velocidade de processamento; memória de trabalho ou declarativa e pensamento abstrato. O pensamento do paciente pode ser inflexível e a capacidade de resolver problemas, entender os pontos de vista das outras pessoas e aprender com as experiências pode estar diminuída. A gravidade do comprometimento cognitivo é o determinante principal da incapacitação geral.
3.4 TRATAMENTO
3.4.1 ACOMPANHAMENTO PSCOLÓGICO
O contato com o psicólogo é de fundamental importância no controle e na recuperação da esquizofrenia. Sessões de terapia cognitivo-comportamental são indicadas para entender as emoções, ponderar os pensamentos e, principalmente, identificar os gatilhos que podem desencadear os surtos. O estresse e o uso de drogas como o álcool e a maconha são os dois dos principais disparadores dos novos episódios de paranóia. O raciocínio de quem tem esquizofrenia na maioria das vezes encontra-se bastante comprometido, apresentando perda de memória, baixa concentração, o que dificulta a realização de tarefas ou o aprendizado de novas informações.
Para ajudar no tratamento da esquizofrenia é de fundamental importância que o paciente ajuste seu estilo de vida introduzindo atividades físicas diariamente, pois esta é indicada por estimular a liberação de neurotransmissores benéficos.
O esquizofrênico poderá ter uma vida praticamente normal, se o distúrbio estiver bem controlado, por isso é muito importante que o paciente siga o tratamento completo, orientado pelo médico, psicólogo fazendo os ajustes nos mesmo sempre que for solicitado pelo profissional de saúde. É muito importante o apoio da família e amigos para um maior sucesso nos resultados esperados pelo tratamento.
3.4.2 MEDICAMENTOSO
As medicações mais recentes, conhecida genericamente como segunda geração, provocam menos efeitos adversos graves porque interferem em outras substâncias da química cerebral, como a serotonina, o que traria uma proteção neuronal extra. Por esta razão, o ideal é dar preferência as opções mais novas durante as primeiras realizações terapêuticas.
Caso a tentativa inicial não seja a esperada, o médico começa a administrar os medicamentos mais antigos, os conhecidos como drogas de primeira geração. Se nem mesmo essas medicações funcionarem, pode-se dar início ao uso da medicação Clozapina, pioneira no campo de tratamento da esquizofrenia. Este fármaco pode afetar os glóbulos brancos, por este motivo o protocolo de uso da droga exige fazer exame de sangue todas as semanas para a avaliação geral do paciente que esta em tratamento.
Novos medicamentos surgiram para o tratamento contra esquizofrenia, podemos citar como exemplos, a chegada das injeções de longa ação. Elas utilizam os mesmos princípios ativos dos comprimidos, que foram por muito tempo a única alternativa disponível. Uma simples picada fornece uma dose que dura duas semanas ou até um mês, dependendo do tipo e do fabricante.
Em países mais desenvolvidos já se administra em pacientes versões mais atualizadas destas medicações, que atuam por cerca de 90 dias. Sabe-se que existem novos estudos para o tratamento da esquizofrenia, são medicamentos que ficam no organismo ao longo de um semestre inteiro. Esses medicamentos permitem que muitos pacientes tratados não desistam do tratamento e nem tenham futuras recaídas, pois o efeito da medicação é bem maior no organismo.
Pesquisas feitas por especialistas do Instituto Karolinska, na Suécia, reuniu dados de 29 mil esquizofrênicos e concluiu que os fármacos injetáveis reduzem a mortalidade em 33% na comparação aos comprimidos tomados diariamente. Seguir a terapia de forma correta ajuda a estabilizar o quadro e permite cuidar melhor de outros parâmetros de saúde.
3.4.3 OUTROS TRATAMENTOS
Existem alternativas capazes de equilibrar o cérebro, quando pílulas ou injeções não estão respondendo ao tratamento, a eletroconvulsoterapia, que é a aplicação de correntes elétricas em determinadas regiões da cabeça. O método mudou, e não são mais choques aplicados de forma aleatória, como no passado. Na atualidade a técnica é segura, fica restrita a algumas áreas do crânio e produz muito menos traumas para o paciente em tratamento. Outros estudos realizados por instituições renomadas, mostram que o uso da estimulação transcraniana (um aparelho de emissão de ondas magnéticas) poderá ser usado no tratamento da esquizofrenia e provocando respostas significativas para o tratamento da doença.
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar de todas as interrogações sobre a Esquizofrenia, alguns fatos sobre a patologia já se encontram estabelecidos, pelo menos de modo parcial. Alguns fatores parecem desempenhar um papel relevante na fisiopatologia e etiologia da doença, como a genética e determinados fatores ambientais: vírus, complicações obstétricas, entre outros.
Existem sintomas que ocorrem em maior extensão nos indivíduos esquizofrénicos, apesar de não os podermos considerar patognomónicos da Esquizofrenia. Nos últimos anos prosperaram estudos acerca da cognição e do funcionamento executivo, denotando-se sérios déficits funcionais e sociais nestes indivíduos. Assim, o advento da farmacoterapia antipsicótica veio melhorar a visão prognóstica da patologia, mostrando eficácia no tratamento dos sintomas positivos.
Mostrou-se que o curso da patologia é constituído por fases com sintomas predominantes e que, geralmente, revela-se crônico, no entanto, existem casos em que os indivíduos não apresentam exacerbações psicóticas, nem sintomas residuais, recuperando totalmente ou parcialmente o funcionamento pré-mórbido. 
Destarte, cabe aos psiquiatras e aos restantes prestadores de cuidados de saúde minimizar o estigma associado às condições psiquiátricas e promover a adesão à terapêutica, nestes indivíduos. A família desempenha também um papel fundamental e deve ser educada para ajudar os doentes. No futuro, além de terapêuticas efetivas no tratamento de toda a sintomatologia esquizofrénica, espera-se que a prevenção passe de provável a possível.
5. REFERÊNCIAS
1. Filho, H., & Busatto Filho, G. (1996). Esquizofrenia. In P. Almeida, L. Dractu & R. Laranjeira (Orgs.), Manual de psiquiatria (pp. 127-150). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan
2. Organização Mundial de Saúde. Classificação de transtornos mentais e de comportamento da CID-10: Critérios diagnósticos para pesquisa. Porto Alegre: Artes Médicas; 1998.
3. Ministério da Saúde. Portaria Nº 1203, de 4 de Novembro de 2014. Aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Transtorno Esquizoafetivo.
4. The International Psychopharmacology Algorithm Project. Disponível em: www.ipap.org. Acesso em: 15 Maio 2010.
5. Mari JJ, Leitão RJ. A epidemiologia da esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr. 2000;22(Suppl 1):15-7.
6. Almeida Filho N, Mari JJ, Coutinho E, França J, Fernandes J, Andreoli S, et al. Estudo multicêntrico de morbidade mental psiquiátrica em áreas urbanas brasileiras (Brasília, São Paulo e Porto Alegre). Revista ABP/APAL. 1992;14:93-104.
7. World Health Organization. The world health report 2001 - Mental health: new understanding, new hope. Geneva: World Health Organization; 2001.
8. Candiago RH, Belmonte de Abreu P. Use of Datasus to evaluate psychiatric inpatient care patterns in Southern Brazil. Rev Saude Publica. 2007;41(5):821-9.
9. Compêndio de clínica psiquiátrica/ editores Orestes Vicente Forlenza, Euripedes Constantino Miguel. 1. ed. Barueri, SP: Manole, 2012. 
10. RANGEL, Luiza; SANTOS, Adriana. Aspectos genéticos da esquizofrenia revisão de literatura. v. 16 n. 3 (2013): Revista Uningá Review. Disponível em:<http://revista.uninga.br/index.php/uningareviews/article/view/1477> Acesso em 06 de jun de 2020.
11. RODRIGUES, Barbara. Esquizofrenia: Uma breverevisão da genética na via dopaminérgica. Trabalho de conclusão de curso – UniCEUB. Brasília, 2016. Disponível em: <https://repositorio.uniceub.br/jspui/bitstream/235/9041/1/21302900.pdf> Acesso em 05 de jun de 2020.
12. Ministério da Saúde. Portaria Nº 364, de 9 de Abr de 2013. Aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Esquizofrenia.
13. ARAÚJO, Aragão; SENA, Eduardo, Interações dos sistemas nervoso, endócrino e imune na fisiopatologia da esquizofrenia. Revista de Ciências Médicas e Biológicas, 2010.
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