RECEPTORES DO SISTEMA IMUNE INATO

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RECEPTORES DO SISTEMA IMUNE INATO
· A especificidade (entre receptores e ligantes) do reconhecimento imune (não é especifico para nenhum patógeno- genérico) inato evoluiu para combater microoganismos e é diferente da especificidade do sistema imune adaptativo.
· O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos.
· As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de Padrões Moleculares Associados ao Patógeno (PAMPs=Pathogen Associated Molecular Patterns).- estruturas que se repetem nos patógenos (em comum)
· Diferentes tipos de microrganismos expressam diferentes PAMPs. Pode estar na membrana ou no interior do patógeno 
· Essas estruturas incluem: estruturas em comum aos patógenos 
· Ácidos nucleicos que são exclusivos dos microrganismos; tais como:
· RNA de fita dupla ou simples encontrado em vírus ou outros microorganismos em replicação.
· Sequências de DNA CpG não metiladas encontradas em bactérias- tudo ativado porque o seu genoma é curto.
Metilação- inativar DNA/ gene 
· Proteínas (não são bons PAMPs porque há muita proteína no organismo humano) que são encontradas em microrganismos, tais como as iniciadas por N- formilmetionina, que é típica de proteínas bacterianas.
Para fazer reconhecimento a célula sempre vai usar receptores que se ligue a um ligante.
Ele não é voltado especificamente a nenhuma patologia ela é geral. Dentro de esporos de bactérias tem estruturas que se repetem como lipopolissacarideos de membrana de bactéria, então se eu tiver receptor para lipopolissacarideos posso captar vários tipos de bactérias por terem esse elemento. 
Esses receptores já estão prontos nas nossas membranas quando nascemos.
PAMP: padrão molecular associado a patógeno Ex: o lipopolissacarideo, ácido lipoteitoico, RNA de fita dupla.
DNA cpG- DNA que tem citosina ligada a guanina sem metilação .:. ativados. É tipicamente DNA de bactérias. DNA não metilado é PAMP.
DNA metilada é o nosso então não é PAMP- se não seria autoimune.
Proteínas formadas de N- formilmetionina é PAMP
Os PAMPs sempre são componentes essenciais para o microorganismo que ele não pode se desfazer.
Eu estou combatendo algo que nunca vai se virar contra mim porque são estruturas que nós nunca teremos.
PAMPs: são proteínas de patógenos que o sistema imune inato reconhece, temos os receptores de reconhecimento de padrão, ele já é inato a nós, nascemos com eles.
PAMPs: são estruturas que os patógenos não podem se desfazer, como o material genético e material de revestimento.
O nosso sistema inato pode reconhecer moléculas do meu corpo que normalmente não estariam lá, em situações como necrose, vai ter substância que deveriam estar dentro da célula aparecendo fora- DAMP (desencadeia inflamação)
Temos algumas células que são capazes de liberar DAMPs sem que a célula seja lesada- são células do sistema imune que libera alarminas (molécula pré- inflamatória- vai induzir a inflamação) que vão liberar DAMPs. 
· Pilina, proteína de microfibrilas que se estendem da parede celular em muitas espécies Gram-negativas e que permitem a bactéria ancorar-se ao seu meio.- auxilia na fixação de bactérias 
· Pilus sexual, liga bactérias permitindo a troca de plasmídeos.
· Lipídios complexos e carboidratos que são sintetizados por microrganismos, mas não por células de mamíferos, tais como lipopolissacarídios (LPS)- na membrana em bactérias Gram-negativas.
· Ácido lipoteicóico (LTA) em bactérias Gram-positivas.
· Oligossacarídeos com resíduos de manose terminal encontrados em glicoproteínas de microrganismos, mas não em glicoproteínas de mamíferos.
· Mananas ou manans presentes nos revestimentos de fungos e bactérias.
· Glicanas presentes nos revestimentos de fungos.
· O sistema imune inato reconhece (ataca) produtos microbianos que frequentemente são essenciais (vitais/comum ao microorganismo e nunca teremos) para a sobrevivência dos microrganismos, garantindo que os alvos da imunidade inata não possam ser descartados pelos microrganismos em um esforço para evadir ao reconhecimento pelo hospedeiro. Ex: material genético
· O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas. Ex: necrose libera DAMPs
· Essas substâncias são chamadas de Padrões Moleculares Associados ao Dano (DAMPs = Damage Associated Molecular Pattern).- padrão intracelular liberado após dano celular
· Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas eles também podem indicar lesão estéril as células causada por agressões físicas (Ex: liberados após queimar a mão ou após pancadas), químicas, traumas ou redução no suprimento sanguíneo.
A liberação de DAMPs gera uma resposta inflamatória + ação das prostaglandinas 
· Células saudáveis (sem dano) do sistema imune podem ser estimuladas a liberar DAMPs, as alarminas que aumentam a resposta imune inata às infecções (induzindo a inflamação e atraindo outras células de defesa).- liberação do DAMP sem precisar lesar 
Imunidade inata:
· Genérico
· Receptores são específicos para algo comum entre os microorganismos (vírus/ fungos/bactérias)/ toxinas.
Os receptores já estão presentes no corpo desde o nascimento- herança que vem dos antepassados.
· Nunca se revolta contra os humanos 
Imunidade adaptativa:
· Anticorpos específicos para determinada espécie de patógenos ou especifica para toxinas.
· Mais eficaz, mais especifico- há microrganismos que o inato não detecta.
· Só não ataca materiais neutros (materiais sem carga elétrica). Ex: prótese de titânio/ silicone/ ouro (anticoagulante)
· Pode se revoltar contra os humanos (doença autoimune)
· O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células.
· Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano são chamados de Receptores de Reconhecimento de Padrão.
· Quando esses Receptores de Reconhecimento de Padrão associados às células se ligam aos PAMPs e DAMPs , ativam vias que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias (e facilita a fagocitose) das células nas quais eles são expressos.
· A maioria das células expressa receptores de reconhecimento de padrão, sendo que os fagócitos (célula de defesa), incluindo neutrófilos, macrófagos e células dendríticas expressam a maior variedade e maior número destes receptores.
· Isso está em conformidade com o papel fundamental dos fagócitos na detecção de microrganismos e células danificadas para sua ingestão e destruição bem como o desencadeamento da inflamação.
· Receptores do tipo Toll (Toll Like Receptors TLRs):- especializados em microrganismos 
· Família de glicoproteínas integrais que contêm repetições ricas em leucina flanqueados por locais ricos em cisteína em suas regiões extracelulares que estão envolvidas na sua ligação ao ligante (PAMP).
· As caudas citoplasmáticas são formadas por domínios TIR que fazem a sinalização para o meio intracelular.
Geralmente: 
· PAMP (vírus) e contato com o TOLL→ inicio da produção de interferons→ inibe a replicação viral
· PAMP (bactéria) em contato com o TOLL→ induz a inflamação 
DAMPs→ podem servir como marcador celular.
· Proteína creatinina- presente quando há lesão celular, usado para detectar infarto.
· Troponina 
· Eletro: pode não ser eficaz, isto é ,não determinar alterações durante o infarto, principalmente em pessoas que já tiveram 
· Alguns TLRs são expressos na membrana da superfície celular (para encontrar algo extracelular) e outros nos endossomas (vesículas).
· Desta forma podem detectar a presença de PAMPs dentro ou fora das células.
· Os TLRs 1,2,4,5 e 6 são expressos na membrana plasmática e respondem de forma potente a componentes como LPS bacteriano e ácido lipoteicóico.9 Tipos de TOLL
DNA bacteriano não metilado é PAMP
· Os TLRs 3,7,8 e 9 são expressos principalmente dentro das células (em vesículas lisossômicas) onde ligam-se a ácidos nucleicos típicosde microrganismos. 
DNA metilado→ bactéria Não age no nosso DNA
RNA duplafita→ vírus 
· Existem nove diferentes TLRs funcionais em humanos denominados TLR1 até TLR9.
· Os TLRs podem se ligar a componentes microbianos em dímeros.- TOLL só se liga aos componentes de patógenos na forma de dímero (dupla)- só há ação quando há 2 TOLLs ligados a 1 patógeno 
· Os dímeros podem ser do mesmo tipo de monômero ou homodímeros (2 TOLLs iguais) de TLR (TLR4/TLR4 – liga-se ao LPS) ou monômeros diferentes ou heterodímeros (2 TOLLs diferentes) (TLR1/TLR2 – liga-se a lipopeptídeos bacterianos).
· A possibilidade de formar dímeros aumenta o repertório de possibilidades de ligação a diferentes componentes dos patógenos.- várias formas de resposta 
Diferentes combinações de TOLLs
PAMPs:
· Receptor TOLL
Patógeno extracelular → contato com o receptor tipo TOLL (estava em repouso antes de encontrar o PAMP) da membrana plasmática ou endossomal→ o receptoer do tipo TOLL se liga ao polissacarídeo do revestimento bacteriano (LPS)- um PAMP → desencadeia um processo inflamatório e atrai células de defesa.
DAMPs:
· Receptor NOD:
Detecta lesões nas próprias células do corpo devido a liberação de DAMPs. Ex: insolação 
Vias de sinalização: - como o sinal é disparado 
· São iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície celular ou no retículo endoplasmático ou endossomas levando a dimerização dos TLRs.
· A dimerização aproxima os domínios TIR com as proteínas adaptadoras que ativam a expressão de genes inflamatórios que levam a produção de citocinas como TNF (fator de necrose tumoral), interleucina 1 e interleucina 6. E moléculas de adesão endotelial (E-selectina).- revestimento de vasos sanguíneos (endotélio) expressa a E- selectina (captura células de defesa e transporta para o local que há bactéria)quando há contato com a bactéria.
TNF: 
· Para vírus e bactéria
· Morte de células tumorais
· Potente indutor de inflamação/ febre 
· Provoca apoptose em tecidos (principalmente adiposo)
Ex: câncer= ↑ TNF→ sem apetite → TNF mobiliza a gordura do organismo e também ataca as fibras musculares para liberar proteínas (aa) 
· As proteínas adaptadoras também podem ativar a expressão de Interferons (IFNs)
PAMP + dímero de TOLL→ sinaliza para moléculas adaptadoras/ moléculas intermediarias (Ex: proteína MyDB8- bactéria e TRIF- vírus, mais comum) → sinal para o núcleo da célula.
Síntese de fatores inflamatórios 
Síntese de intérferon
Vírus: 
· Principalmente: síntese de interferons (ativados por PAMs de vírus)
· Também pode provocar inflamação 
Bactéria:
· Principalmente: inflamação (ativado por PAMPs de bactérias)
· Também pode provocar síntese de interferon- nesse caso é um tipo especifico que estimula a fagocitose bacteriana 
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