B i a n c a L o u v a i n F a r m a c o l o g i a I I | 1 ........... fluoroquinolonas ........... As Quinolonas foram descobertas por acaso e artificialmente produzidas a partir da síntese da Cloroquina. Mas como? A quinina foi obtida de uma árvore Cinchona-Quinina, no Perú, para ação anti-malária (fitoterápico). Em 1820, a substância quinina ativa foi isolada no laboratório. Durante o processo de síntese da cloroquina, foi produzida uma substância halogenada, a 7- cloroquinolina. Com isso, as quinolonas importantes são análogos fluorados sintéticos do ácido nalidíxico ativas contra diversas bactérias gram-positivas e gram-negativas. As fluoroquinolonas exibem atividade bactericida concentração-dependente (eficácia) por meio da inibição da atividade de DNA-girase e topoisomerase, enzimas essenciais para a replicação do DNA bacteriano. [ ESTRUTURA ] São feitas modificações em alguns sítios centrais do ácido nalidíxico (que é precursor de todas as quinolonas) que explicam características importantes relacionadas ao espectro de ação, farmacocinética e perfil de toxicidade destes antibióticos ao longo das décadas. Então: Ácido Nalidíxico é o primeiro membro da classe e representa as quinolonas de primeira geração; Já a denominação Fluoroquinolonas deriva da adição de Flúor às moléculas básicas e caracteriza as quinolonas de segunda geração; Da mesma maneira, outras modificações caracterizam as quinolonas de terceira geração; [ CLASSIFICAÇÃO ] Sendo assim, as fluoroquinolonas podem ser classificadas em “gerações” com base nos seus alvos microbianos. A quinolona não fluorada, ácido nalidíxico, é considerada de primeira geração, com espectro estreito de microrganismos suscetíveis; Ciprofloxacino e norfloxacino pertencem à segunda geração, devido à sua atividade contra gram-negativos aeróbicos e bactérias atípicas. Além disso, essas fluoroquinolonas têm penetração intracelular significativa, permitindo o tratamento de infecções em que as bactérias passam parte de seu ciclo (ou todo o ciclo) no interior da célula hospedeira (ex., clamídia, micoplasma e micobactérias); O levofloxacino é classificado de terceira geração, devido à maior atividade contra bactérias gram-positivas; A quarta geração é devido à sua atividade contra anaeróbios, bem como microrganismos gram-positivos. B i a n c a L o u v a i n F a r m a c o l o g i a I I | 2 1ª GERAÇÃO Ácido nalidíxico, rosoxacino e ácido pipemíco. Compostos com um espectro antibacteriano estreito dirigido principalmente contra Enterobacteriaceae. 2ª GERAÇÃO: Subgrupo A: norfloxacino e lemefloxaxino; Subgrupo B: pefloxacino, ofloxacino e ciprofloxacino Tem potente atividade contra bacilos gram-negativo, incluindo P. aeruginosa e muitas bactérias gram-positivas, excluindo Streptococcus pneumoniae. 3ª GERAÇÃO Garenoxacino, levofloxacino, gatifloxacino, esparfloxacino e tosufloxacino. Compostos com maior atividade contra S. Pneumoniae e S. aureus. Alguns derivados não contêm um átomo de flúor átomo. 4ª GERAÇÃO Gemifloxacino, delafloxacino, moxifloxacino, nemonoxacino, sitafloxacino, trovafloxacino e zabofloxacina Compostos com propriedades semelhantes às dos grupos 2 e 3, mas com atividade adicional contra anaeróbios. 5ª GERAÇÃO Delafloxacin e Garenoxacin Todas as quinolonas entram na próstata. [ MECANISMO DE AÇÃO ] As bactérias se dividem de forma assexuada e por divisão binária. As fluoroquinolonas entram na bactéria através de canais de porina e bloqueiam a síntese do DNA bacteriano ao inibirem a topoisomerase II (DNA-girase) bacteriana e a topoisomerase IV. - TOPOISOMERASE: Durante a maioria dos processos onde é necessário o acesso às informações contidas nas hélices de DNA é necessário a separação das fitas, seja temporária, como na transcrição ou recombinação, ou permanentemente, como na replicação. Durante a transcrição, a abertura das fitas de DNA para síntese de RNA, induz a superenrolamentos do DNA, que precisa ser relaxado para que o processo ocorra. Já na replicação, as duas moléculas geradas são completamente separadas pelas topoisomerases para que possam segregar para as células-filhas. A topoisomerase II funciona como um “zíper”, enrolando o DNA e diminuindo o seu tamanho. Logo, a inibição da DNA-girase impede o relaxamento do DNA superespiralado, o que é necessário para a transcrição e a replicação normais. Essa inibição faz com o DNA da bactéria ocupe um maior espaço, o que resulta em liberação de radicais livres. Por este motivo, a bactéria “explode” e caracteriza o efeito bactericida do fármaco. A inibição da topoisomerase II é o principal mecanismo das quinolonas. Quando em concentrações mais altas, as quinolonas atuam na topoisomerase IV. Observação: as quinolonas só inibem a topoisomerase tipo II nas células eucarióticas em concentrações muito mais altas – 100 a 1000g/ml. A inibição da topoisomerase IV interfere na separação do DNA cromossomal replicado nas respectivas células filhas durante a divisão celular. Ou seja, as quinolonas também podem induzir quebras de DNA, resultando em formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). B i a n c a L o u v a i n F a r m a c o l o g i a I I | 3 Em microrganismos gram-negativos (ex: Pseudomonas aeruginosa), a inibição da DNA- girase é mais significativa do que a da topoisomerase IV, ao passo que, nos gram- positivos, é o contrário. Com isso, fármacos com maior atividade na topoisomerase IV (ciprofloxacino) não devem ser usados contra infecções por S. pneumoniae, e aqueles com maior atividade na topoisomerase II (moxifloxacino) não devem ser usados contra infecções por P. aeruginosa, por exemplo. Pela sua resistência, é necessário que o fármaco atinja tanto a topoisomerase II como a isomerase IV das S. pneumoniae, simultaneamente. [ MECANISMO DE RESISTÊNCIA ] A resistência ocorre, principalmente, por alteração na enzima DNA girase, que passa a não sofrer ação do antimicrobiano. Pode ocorrer por mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) ou por alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas). É possível a existência de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da célula (bomba de efluxo). Então: Mutação cromossômica nos genes que codificam a DNA-girase e a topoisomerase tipo IV, dando lugar às QRDR – região determinante de resistência à quinolona; Alteração na membrana externa bacteriana, que diminui a penetração intracelular do fármaco – alteração dos genes que codificam as porinas; Expulsão do fármaco por ação de transportadores endógenos ativos – bomba efluxo. [ QUINOLONA: 2ª geração ] Tem atividade potente contra bacilos gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacino) e muitas bactérias gram-positivas, excluindo S. pneumoniae. Ciprofloxacino: prova. B i a n c a L o u v a i n F a r m a c o l o g i a I I | 4 Lemefloxacino e Norfloxacino – estão disponíveis para administração por VO e tratamento de infeções urinárias e intestinais. Como o Norfloxacino é pouco absorvido por via oral, ele não se acumula nos tecidos e sim nos líquidos, só atingindo sua concentração em vias urinárias (ITU), no intestino (diarreia) e no fluido prostático (prostatite). Observação: no livro fala “as concentrações são altas nos ossos, na urina (com exceção do moxifloxacino), nos rins e no tecido prostático (mas não no líquido prostático)”. Não sei o certo. Pefloxacino, Ofloxacino e Ciprofloxacino – estão disponíveis para administração por VO e IV. São úteis no tratamento de infecções sistêmicas causadas por bactérias sensíveis – P. Aeruginosa e Micobacterias (ofloxacino). O ciprofloxacino é eficaz