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Quinolonas

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........... fluoroquinolonas ........... 
As Quinolonas foram descobertas por acaso e artificialmente produzidas a partir da síntese da 
Cloroquina. Mas como? A quinina foi obtida de uma árvore Cinchona-Quinina, no Perú, para 
ação anti-malária (fitoterápico). Em 1820, a substância quinina ativa foi isolada no laboratório. 
Durante o processo de síntese da cloroquina, foi produzida uma substância halogenada, a 7-
cloroquinolina. 
Com isso, as quinolonas importantes são análogos fluorados sintéticos do ácido nalidíxico ativas 
contra diversas bactérias gram-positivas e gram-negativas. 
As fluoroquinolonas exibem atividade bactericida concentração-dependente (eficácia) por meio 
da inibição da atividade de DNA-girase e topoisomerase, enzimas essenciais para a replicação 
do DNA bacteriano. 
[ ESTRUTURA ] 
São feitas modificações em alguns sítios centrais 
do ácido nalidíxico (que é precursor de todas as 
quinolonas) que explicam características 
importantes relacionadas ao espectro de ação, 
farmacocinética e perfil de toxicidade destes 
antibióticos ao longo das décadas. Então: 
 Ácido Nalidíxico é o primeiro membro da 
classe e representa as quinolonas de primeira 
geração; 
 Já a denominação Fluoroquinolonas deriva da adição de Flúor às moléculas básicas e 
caracteriza as quinolonas de segunda geração; 
 Da mesma maneira, outras modificações caracterizam as quinolonas de terceira geração; 
[ CLASSIFICAÇÃO ] 
Sendo assim, as fluoroquinolonas podem ser classificadas em “gerações” com base nos seus alvos 
microbianos. 
 A quinolona não fluorada, ácido nalidíxico, é considerada de primeira geração, com espectro 
estreito de microrganismos suscetíveis; 
 Ciprofloxacino e norfloxacino pertencem à segunda geração, devido à sua atividade contra 
gram-negativos aeróbicos e bactérias atípicas. Além disso, essas fluoroquinolonas têm 
penetração intracelular significativa, permitindo o tratamento de infecções em que as 
bactérias passam parte de seu ciclo (ou todo o ciclo) no interior da célula hospedeira (ex., 
clamídia, micoplasma e micobactérias); 
 O levofloxacino é classificado de terceira geração, devido à maior atividade contra bactérias 
gram-positivas; 
 A quarta geração é devido à sua atividade contra anaeróbios, bem como microrganismos 
gram-positivos. 
 
 
 
 
 
 
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1ª GERAÇÃO  Ácido nalidíxico, rosoxacino e ácido pipemíco. 
Compostos com um espectro antibacteriano estreito dirigido principalmente 
contra Enterobacteriaceae. 
 
2ª GERAÇÃO: 
 Subgrupo A: norfloxacino e lemefloxaxino; 
 Subgrupo B: pefloxacino, ofloxacino e ciprofloxacino 
Tem potente atividade contra bacilos gram-negativo, incluindo P. 
aeruginosa e muitas bactérias gram-positivas, excluindo Streptococcus 
pneumoniae. 
3ª GERAÇÃO  Garenoxacino, levofloxacino, gatifloxacino, esparfloxacino e 
tosufloxacino. 
Compostos com maior atividade contra S. Pneumoniae e S. aureus. Alguns 
derivados não contêm um átomo de flúor átomo. 
4ª GERAÇÃO  Gemifloxacino, delafloxacino, moxifloxacino, nemonoxacino, 
sitafloxacino, trovafloxacino e zabofloxacina 
Compostos com propriedades semelhantes às dos grupos 2 e 3, mas com 
atividade adicional contra anaeróbios. 
5ª GERAÇÃO  Delafloxacin e Garenoxacin 
Todas as quinolonas entram na próstata. 
 [ MECANISMO DE AÇÃO ] 
As bactérias se dividem de forma assexuada e por divisão binária. 
As fluoroquinolonas entram na bactéria através de canais de porina e bloqueiam a síntese do 
DNA bacteriano ao inibirem a topoisomerase II (DNA-girase) bacteriana e a topoisomerase IV. 
- TOPOISOMERASE: 
Durante a maioria dos processos onde é 
necessário o acesso às informações contidas nas 
hélices de DNA é necessário a separação das 
fitas, seja temporária, como na transcrição ou 
recombinação, ou permanentemente, como na 
replicação. Durante a transcrição, a abertura 
das fitas de DNA para síntese de RNA, induz a 
superenrolamentos do DNA, que precisa ser 
relaxado para que o processo ocorra. Já na 
replicação, as duas moléculas geradas são 
completamente separadas pelas topoisomerases 
para que possam segregar para as células-filhas. 
 A topoisomerase II funciona como um “zíper”, enrolando o DNA e diminuindo o seu 
tamanho. Logo, a inibição da DNA-girase impede o relaxamento do DNA superespiralado, o 
que é necessário para a transcrição e a replicação normais. 
Essa inibição faz com o DNA da bactéria ocupe um maior espaço, o que resulta em liberação de 
radicais livres. Por este motivo, a bactéria “explode” e caracteriza o efeito bactericida do 
fármaco. 
A inibição da topoisomerase II é o principal mecanismo das quinolonas. Quando em 
concentrações mais altas, as quinolonas atuam na topoisomerase IV. 
Observação: as quinolonas só inibem a topoisomerase tipo II nas células eucarióticas em 
concentrações muito mais altas – 100 a 1000g/ml. 
 A inibição da topoisomerase IV interfere na separação do DNA cromossomal replicado nas 
respectivas células filhas durante a divisão celular. Ou seja, as quinolonas também podem 
induzir quebras de DNA, resultando em formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). 
 
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Em microrganismos gram-negativos (ex: 
Pseudomonas aeruginosa), a inibição da DNA-
girase é mais significativa do que a da 
topoisomerase IV, ao passo que, nos gram-
positivos, é o contrário. Com isso, fármacos com 
maior atividade na topoisomerase IV 
(ciprofloxacino) não devem ser usados contra 
infecções por S. pneumoniae, e aqueles com 
maior atividade na topoisomerase II 
(moxifloxacino) não devem ser usados contra 
infecções por P. aeruginosa, por exemplo. 
Pela sua resistência, é necessário que o fármaco atinja tanto a topoisomerase II como 
a isomerase IV das S. pneumoniae, simultaneamente. 
[ MECANISMO DE RESISTÊNCIA ] 
A resistência ocorre, principalmente, por alteração na enzima DNA girase, que passa a não 
sofrer ação do antimicrobiano. Pode ocorrer por mutação cromossômica nos genes que são 
responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) ou por alteração da 
permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas). É possível a existência de 
um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da célula (bomba de efluxo). Então: 
 Mutação cromossômica nos genes que 
codificam a DNA-girase e a 
topoisomerase tipo IV, dando lugar às 
QRDR – região determinante de 
resistência à quinolona; 
 Alteração na membrana externa 
bacteriana, que diminui a penetração 
intracelular do fármaco – alteração dos 
genes que codificam as porinas; 
 Expulsão do fármaco por ação de 
transportadores endógenos ativos – 
bomba efluxo. 
[ QUINOLONA: 2ª geração ] 
Tem atividade potente contra bacilos gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa 
(ciprofloxacino) e muitas bactérias gram-positivas, excluindo S. pneumoniae. 
Ciprofloxacino: prova. 
 
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Lemefloxacino e Norfloxacino – estão disponíveis para administração por VO e tratamento 
de infeções urinárias e intestinais. Como o Norfloxacino é pouco absorvido por via oral, ele não 
se acumula nos tecidos e sim nos líquidos, só atingindo sua concentração em vias urinárias 
(ITU), no intestino (diarreia) e no fluido prostático (prostatite). 
Observação: no livro fala “as concentrações são altas nos ossos, na urina (com exceção do 
moxifloxacino), nos rins e no tecido prostático (mas não no líquido prostático)”. Não sei o certo. 
Pefloxacino, Ofloxacino e Ciprofloxacino – estão disponíveis para administração por VO e 
IV. São úteis no tratamento de infecções sistêmicas causadas por bactérias sensíveis – P. 
Aeruginosa e Micobacterias (ofloxacino). 
O ciprofloxacino é eficaz