Autoimunidade

B i a n c a L o u v a i n I m u n o l o g i a C l í n i c a | 1 
 
.......... tolerancia e autoimunidade .......... 
Todas as células do sistema imune se desenvolvem dentro da medula óssea, com exceção aos 
linfócitos T que, em um determinado momento saem da medula óssea – pela circulação 
sanguínea – chega ao timo e lá fazem seu desenvolvimento (maturação). 
[ TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA ] 
Uma das propriedades mais marcantes do sistema imune normal é a sua capacidade de reagir 
a uma enorme variedade de microrganismos, mas não contra cada antígeno próprio. Esta não 
responsividade aos antígenos próprios é chamada de tolerância imunológica. 
- COMO ACONTECE? 
Cada linfócito – tanto T, como B – tem um receptor específico e esse receptor é capaz de 
reconhecer o complexo MHC + peptídeo da bactéria. Esse processo de geração de receptores é 
aleatório. Ou seja, há um grupo de genes que se organizam e rearranjam para codificar cada 
um desses receptores e, então, gerar uma sequência. Contudo, como esse processo é aleatório, é 
inevitável que algumas vezes esses linfócitos gerem receptores autorreativos, receptores 
capazes de reconhecer antígenos próprios. 
Sendo assim, o sistema imune tem que ter uma série de mecanismo que garanta que esse tipo 
de receptor seja deletado ou inativado. Com isso temos a tolerância imunológica, mecanismo 
do sistema imune que garante que os linfócitos autorreativos não sejam ativados. 
Podemos dizer, então, que somos tolerantes aos nossos próprios antígenos e não respondemos a 
antígenos próprios. A quebra dessa tolerância resulta em doenças autoimunes. 
Há dois diferentes níveis de tolerância: 
 Tolerância a nível central – mecanismo de tolerância que ocorre somente aos antígenos 
próprios que estão presentes nos órgãos linfoides geradores/primários, ou seja, no timo e na 
medula óssea; 
 Tolerância a nível periférico – mecanismos que ocorrem em órgãos periféricos. 
Inicialmente ocorrerá a tolerância a nível central, mas que não é absoluta, alguns linfócitos vão 
escapar desse mecanismo de tolerância e será necessário um outro mecanismo posterior ao 
central para garantir eficiência, tendo então os mecanismos de tolerância a nível periférico. 
[ TOLERÂNCIA CENTRAL E PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T ] 
Os linfócitos que se desenvolvem no timo consistem em células com receptores TCR capazes de 
reconhecer muitos antígenos, tanto próprios como estranhos. Depois de prontas, os linfócitos 
passam por um processo de checagem chamado de seleção. 
Há dois tipos de seleção de linfócitos T que ocorrem dentro do timo: 
 Seleção positiva: vai ser a seleção de todas as células que arranjaram seu receptor e são 
capazes de se ligar complexos peptídeos-MHC, já que pode ser que o linfócito T sintetize um 
receptor TCR que não seja capaz de ligar-se a complexos MHC e isso é um requerimento 
fundamental para a funcionalidade dos receptores de célula T; 
 Seleção negativa ou deleção: o conjunto de antígenos que existe dentro do timo durante 
o desenvolvimento do linfócito T são antígenos próprios e, quando um linfócito se liga com 
alta afinidade, isso quer dizer que é um linfócito autorreativo e que este deve ser eliminado. 
Sendo assim, a seleção negativa filtra os linfócitos que foram selecionados para que elimine 
as células que se ligam a antígenos próprios com alta afinidade. 
 
 
 
 
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- SELEÇÃO NEGATIVA: 
Se um linfócito T imaturo interage fortemente com um antígeno próprio, este linfócito recebe 
sinais que estimulam a apoptose, e as células morrem antes de poderem completar o processo 
de maturação. Esse processo é chamado de seleção negativa e é o principal mecanismo de 
tolerância central. O processo de seleção negativa afeta células autorreativas T CD4+ e CD8+, 
que reconhecem antígenos próprios apresentados pelas moléculas do MHC classe II e pelas 
moléculas do MHC classe I, respectivamente. 
O reconhecimento de autoantígenos por 
células T imaturas no timo ou leva à morte 
dessas células (seleção negativa ou deleção) 
ou ao desenvolvimento de células T 
regulatórias (Treg) – que é uma 
subpopulação de células especializadas do T 
CD4+ – que entram nos tecidos periféricos. 
Dessa forma, o timo contribui para a 
tolerância central de duas formas: 
 Deletando através da seleção negativa; 
 Exportando células Treg, que vão 
auxiliar no processo de tolerância 
periférica. 
COMO SE DÁ A ATIVAÇÃO DE UM LINFÓCITO T? 
Tudo começa com uma célula apresentadora de antígeno (APC) que, normalmente, é uma célula 
dendrítica. Essa célula tem um complexo MHC ligado a um peptídeo na sua superfície e o 
linfócito T o reconhece através do TCR. A ligação desse complexo com o TCR será chamada de 
sinal M (primeiro sinal e mais importante para ativação do linfócito T). Posteriormente, haverá 
um sinal dado por um par de moléculas 
coestimulatórias, que auxiliam o primeiro 
sinal. Então um receptor no linfócito T, 
chamado de CD28, encontra ligantes na APC 
(que pertencem a família B7 – alguns livros 
colocam como CB80 ou CB86) e esse 
coestímulo é fundamental para ativação 
da célula T, já que a ativação não irá ocorrer 
na ausência desse sinal. 
Supondo que o linfócito T autorreativo escapou da seleção negativa e foi para a periferia, que 
mecanismos ocorrerão para garantir que esses linfócitos não sejam ativados? 
O que induz sinais coestimulatórios, em 
geral, é a ativação da célula APC que é 
ativada com a presença de PAMPS. Essa 
célula dendrítica ativada aumenta a 
expressão de moléculas coestimulatórias e 
permite a ativação dos linfócitos T. Em 
uma condição com apresentação apenas de 
antígenos próprios (ou seja, na ausência de 
uma infecção) as nossas células APC’s 
estão carregadas de antígenos próprios. 
Sendo assim, a primeira possibilidade é 
que, na ausência de uma infecção, o 
linfócito T autorreativo reconhece o 
complexo peptídeo próprio + MHC na 
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ausência do segundo sinal (do sinal coestimulatório) e isso resulta em uma inativação do 
linfócito T autorreativo. 
A segunda possibilidade é que o linfócito T receba o sinal, mas esse segundo sinal que deveria 
ser dado pela CB28 (molécula ativadora) é dado por uma molécula inibitória dessa ativação. 
Sendo assim, nesse caso, o sinal dado por uma molécula inibitória leva a uma anergia. 
São mecanismos que existem na periferia para impedir a ativação de linfócitos T autorreativos. 
Resumindo: o linfócito T recebe o primeiro sinal de ativação – que é o mais importante na 
ausência de um sinal coestimulatório – e entra em um estado de anergia (capacidade de não 
responder). Ou seja, o linfócito continua vivo, mas não pode mais ser ativado. 
- RECEPTOR INIBITÓRIO: 
É um importante alvo das terapias oncológicas. 
O linfócito T, após ser ativado e proliferar, deve passar por uma contração. Conforme o linfócito 
T vai sendo ativado, ele começa a adquirir, na sua 
superfície, uma molécula chamada de CTLA-4 (não 
acontece de imediato, a célula vai proliferar, exercer sua 
função efetora e, com o andar dessa ativação, ele começa a 
expressar CTLA-4). 
O CTLA-4 é um ligante do B7, assim como CB28, só que 
com afinidade 10 vezes maior que pelo CB28. Sendo assim, 
em uma competição, o CTLA-4 desloca todas as ligações que 
o CB28 está fazendo e se torna um competidor da ligação do 
CB28 no B7. 
Observação: o CTLA-4 está associado a fosfatases e, por isso, 
é uma molécula inibitória. Então, a fosfatase ativada irá 
iniciar um processo de desligamento. 
- CÉLULAS T REGULATÓRIAS (Treg): 
As células Treg expressam fisiologicamente altos níveis de CTLA-4 e não precisam de ativação. 
Ou seja, o CTLA-4 presente na célula Treg compete com as moléculas B7 e não o deixa livre 
para interagir com CB28. Sendo assim, Treg tem diversos mecanismos para impedir os 
linfócitos