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Oncogênese

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......... oncogenese ......... 
A carcinogênese é um processo de várias etapas que resultam no acúmulo de múltiplas 
alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado. Essas mutações 
proporcionam vantagens seletivas às células da lesão precursora que depois de iniciada faz com 
que as células cancerígenas sofram seleção darwiniana. 
O dano inicial (ou mutação) pode ser causada por exposições ambientais (vírus, produtos 
químicos, metabolismo celular), pode ser herdada na linhagem germinativa ou pode ser 
espontânea e aleatória (“má sorte”). 
Além disso, a oncogênese pode estar relacionada a um processo adaptativo, mas não é um 
processo adaptativo. Ou seja, não é uma hipertrofia, hiperplasia ou metaplasia. Contudo, como 
dito, esses processos podem estar associados, pois se há, em um tecido, processo inflamatório 
contínuo, há liberação de mediadores que estimulam a proliferação celular, resultando em 
aumento do número de célula ou mudança da diferenciação de um tecido. 
Exemplo: o paciente com refluxo gastroesofágico tem o conteúdo ácido do estômago indo para o 
esôfago – que não tem um epitélio adaptado para aquele tipo de agressão. Com isso há lesão da 
mucosa do esôfago. Se inicia, então, um processo inflamatório, que é o principal fator que leva 
a metaplasia epitelial do esôfago, que se diferencia de um epitélio escamoso para um epitélio 
colunar capaz de secretar muco (que contém bicarbonato) para se proteger do conteúdo ácido – 
metaplasia intestinal. 
A diferença é que com a interrupção do estímulo, a metaplasia intestinal é cessada. Na 
neoplasia, a proliferação ocorre independente do estímulo. 
[ CARCINOGÊNESE ] 
Se uma célula sofre uma alteração ou um dano genético que é capaz de levá-la à apoptose, essa 
célula não tem chance de se tornar neoplásica. Por isso, por algum motivo, para o 
desenvolvimento da carcinogênese, é necessário que haja algum dano genético na célula que 
não a leve a morte e dessa forma ela seja capaz de passar isso para sua linhagem. 
Sendo assim, o tumor é resultado de uma proliferação clonal desordenada de uma célula jovem. 
Isso porque uma célula normal costuma fazer em média 60 divisões durante sua vida e, 
posteriormente, para de se dividir e entra na senescência, vivendo assim até o momento em que 
sofre apoptose. Um exemplo é a pele, em que as células mais jovens estão na base da epiderme 
e vão se dividindo e amadurecendo até chegar a camada córnea, onde descamam. 
O fato de uma neoplasia ter uma célula precursora jovem justifica os sarcomas apresentarem 
mais de um tipo de diferenciação de um mesmo tumor (podem ter diferenciação óssea e 
cartilaginosa em um mesmo lugar). Também justifica um lipossarcoma aparecendo em um 
lugar sem adipócitos, isso porque ele surgiu de uma célula jovem precursora. 
Definição de tumor: é a expansão clonal a partir de uma célula precursora jovem através da 
proliferação clonal que é modificada de alguma maneira, formando a massa característica do 
tumor. Na base dessas alterações genéticas temos algumas classes de genes relacionados a 
oncogênese. 
[ GENES REGULATÓRIOS NORMAIS ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE ] 
Proto-oncogenes – estão relacionados ao crescimento por promover a proliferação celular. 
Esse gene faz parte da célula normal e quando esse proto-oncogene é mutado ele passa a ser 
chamado de oncogene, por codificar proteínas (oncoproteínas) relacionadas a proliferação 
celular anormal; 
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Genes supressores de tumor – inibe o crescimento celular. Na maioria das vezes, por ser um 
gene com caráter recessivo, é necessário a mutação de dois alelos. Mutações nesse gene leva a 
perda da sua função; 
Genes envolvidos no reparo do DNA – a célula tem um mecanismo de regulação que corrige 
os defeitos que acontecem durante a divisão celular. Com esses genes a célula identifica e corrige 
os erros do DNA. Por isso estão relacionados a instabilidade genômica; 
Genes que regulam a morte celular programada (apoptose) – estes regulam a apoptose 
através da ativação da uma intrínseca ou extrínseca da apoptose. Então, se uma célula 
apresenta um erro não reparado, a célula "defeituosa" vai a morte celular por apoptose. Sem 
ele, elas continuam a proliferar e acumular defeitos. 
Não basta uma alteração genética e sim um acúmulo. 
[ ETAPAS DA CARCINOGÊNESE ] 
Visto isso, a carcinogênese vem do acúmulo de mutações e é um processo que não ocorre em 
apenas uma etapa e sim em múltiplas etapas: iniciação, promoção e progressão. 
Além disso, também é necessário um fator carcinogênico que induz uma proliferação anormal. 
Iniciação – o primeiro processo que ocorre na carcinogênese é a iniciação, que é uma mutação 
inicial induzida por um agente carcinogênico e que faz com que essa célula seja chamada de 
célula iniciada, isso porque ela tem uma alteração genética que não a leva à morte celular e esta 
vai se repetir nas outras células. Uma vez iniciada ela sofre outras alterações genéticas 
(amplificações, translocações, deleções, alterações no DNA ou uma metilação que levaria a uma 
alteração conformacional, fazendo com que a proteína seja transcrita de forma excessiva ou 
diminuída). Essa célula iniciadora ainda é uma célula jovem e não diferenciada; 
Promoção – após isso outras mutações são acumuladas e chamamos essa próxima fase de 
promoção. Nela temos, de fato, o surgimento de uma neoplasia. As mutações de diferentes 
células podem continuar a se acumular gerando uma população de células heterogênea (as 
células podem se parecer, mas não são idênticas). 
Observação: essa heterogeneidade é dentro de uma mesma massa. 
Progressão – essa fase é caracterizada pela tendência do tumor se tornar mais agressivo. As 
células podem sofrer um processo de seleção natural, onde as mais resistentes se sobrepõem e 
sobrevivem àquele ambiente com pouco oxigênio podendo fazer com que a neoplasia seja mais 
agressiva. Nesse momento temos a fase de progressão e agora ela é capaz de fazer metástase e 
se espalhar, ser infiltrativa e destruir mais que antes. 
Observação: essa agressividade também pode ser induzida pelo tratamento quimioterápico, onde 
a medicação vai atuar inibindo ou reduzindo algum determinado gene que bloqueia a alteração 
que a célula neoplásica tem. Isso ocorre pela resistência ao tratamento, pois as células que vão 
ter sua alteração genética bloqueada vão morrer, mas outras vão resistir e tornar-se mais 
agressiva. Então, durante o tratamento para câncer pode ocorrer cura momentânea que, 
posteriormente, vai reincidir mais agressiva e com mais chance de óbito e menor tempo. 
 
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Resumo: um fator carcinogênico induz uma alteração permanente no DNA, que é passado para 
suas linhagens e esse evento é chamado de iniciação. A célula prolifera e leva consigo as 
mutações adquiridas e pode gerar um clone pré-neoplásico e gerar uma neoplasia de fato. Isso 
é chamado de promoção. E o fato dela se tornar mais agressiva é chamado de progressão. 
[ CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER ] 
Para que o câncer (neoplasia maligna) surja, algumas alterações precisam ocorrer e essas 
alterações atuam, inclusive, como marcadores daquela neoplasia: 
Sinalização para proliferação sustentada (oncogene) – ao alterar uma via relacionada ao 
proto-oncogene ocorre um estímulo para que a célula prolifere de forma exagerada através da 
mutação do proto-oncogene em oncogene; 
Resistência à morte celular (genes que regulam a apoptose) – é uma célula que não 
morre; 
Evasão dos supressores de crescimento (genes 
supressores de tumor) – se contrapõe aos genes que 
fazem a proliferação celular (proto-oncogenes); 
Evasão do sistema imunológico – a tendência é que 
o sistema imunológico atue produzindo anticorpos 
contra aquela