Imunidade tumoral

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............ imunidade tumoral ............ 
O câncer é um grave problema de saúde em todo o mundo e uma das causas mais importantes 
de morbidade e mortalidade e seria mais comum se não existisse o efeito protetor da imunidade. 
O fenótipo maligno dos cânceres é resultado de defeitos na regulação da proliferação celular, 
resistência das células tumorais à morte apoptótica, capacidade das células tumorais de invadir 
os tecidos do hospedeiro e formar metástases para locais distantes e evasão tumoral dos 
mecanismos de defesa imune. 
[ PILARES DO CÂNCER – THE HALLMARKS OF CANCER ] 
O câncer não é somente um processo de células autônomas, são células com linhas energéticas 
desreguladas. A maneira como usam glicose, aminoácidos é completamente diferente das 
células convencionais. Podemos dizer que o câncer tem quatro pilares: 
 Vias energéticas desreguladas 
 Escape da resposta imune 
 Instabilidade genômica 
 Inflamação como promotor tumoral 
Observação: quando falamos de câncer estamos falando apenas dos tumores malignos capazes 
de fazer metástase. Outra característica é a sua instabilidade genômica, já que precisa de 
mutações e uma vez transformada, passa a acumular mutações. 
Há uma forte associação entre inflamação crônica e o aparecimento de câncer devido a constante 
agressão com processo inflamatório associado à tentativa de regeneração. É uma linha muito 
tênue. Exemplo: úlcera gástrica, tabagismo. 
[ VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA ANTI-TUMORAL ] 
O câncer seria algo ainda mais comum se não existisse o efeito da imunidade, que está vigiando 
a todo momento o organismo. 
Quando dizemos que não é somente um processo de células autonômicas estamos dizendo não 
é um processo somente de células que perderam a capacidade de controlar sua proliferação. Na 
verdade, ela está crescendo por existir uma "permissão" do sistema imune, já que não está 
havendo uma resposta imunológica adequada para conter essa proliferação. O tumor que teve 
um sistema de escape do sistema imunológico foi o que conseguiu se estabelecer. Sendo assim, 
o tumor não pode ser caracterizado como um problema único da célula, já que há uma grande 
interação entre ele e o sistema imune. 
Os tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas. O TCD8 tem duas funções 
principais: 
 Imunidade tumoral 
 Imunidade anti-viral. 
Quanto mais um tumor está infiltrado por 
linfócitos T associados ao aumento de linfonodos 
drenantes, melhor o prognóstico. Contudo, não 
pode ser um infiltrado por células Treg, já que 
são imunosupressoras. 
Ou seja, as respostas imunes são capazes de 
inibir o crescimento tumoral. Pensando assim, 
pacientes com imunodeficiências, como na AIDS, 
estão mais suscetíveis a tumores. 
As setas vermelhas indicam células malignas. Setas amarelas 
indicam infiltrado inflamatório rico em linfócitos. 
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[ ANTÍGENOS TUMORAIS ] 
É qualquer molécula reconhecida por células T ou por anticorpos nas superfícies de células 
tumorais. São antígenos expressos em células tumorais, mas não em células normais. 
A todo momento estamos sendo expostos a microorganismos oncogênicos, contudo, este não 
segue adiante pela existência de uma resposta imunológica adequada. Caso o sistema 
imunológico de um indivíduo seja capaz de reagir contra um tumor, este deve expressar 
antígenos que são vistos como não próprios pelo sistema imunológico daquele indivíduo. 
O que os linfócitos TCD8 reconhecem para fazer uma resposta imune antitumoral? Como já 
dito, a célula tumoral é uma célula própria, ou seja, não deveria ser reconhecida pelo sistema 
imunológico. Porém, durante o processo de formação e estabilização do tumor, podem ser 
expressos novos antígenos nessa célula tumoral o qual o sistema imunológico não é tolerante. 
Resumidamente, uma célula exposta a um agente carcinogênico começa a expressar um novo 
antígeno que é alvo de uma resposta imune e o TCD8 passa a gerar uma resposta contra. 
Observação: a P53 é um gene supressor de tumor e está vigiando a todo momento o material 
genético. Ao perceber uma alteração celular, ele induz a apoptose. A inativação de P53 leva à 
tumores. 
Proteínas próprias superexpressas – em vários tumores humanos, os antígenos que 
provocam respostas imunológicas são proteínas não mutadas que são expressas acima do 
normal. Não era de se esperar que esses antígenos próprios recrutassem respostas 
imunológicas, mas suas expressões aberrantes podem ser suficientes para ocasionar tais 
reações. Exemplo: proteínas próprias que são expressas apenas no período neonatal, como a 
alfafetoproteína que só existe na vida fetal, e são expressas em alguns tumores de fígado do 
adulto. 
[ RESPOSTA DO LINFÓCITO TCD8 ] 
Todas essas classes de antígenos podem ser expressas por tumores e ser alvo do linfócito TCD8. 
A resposta imune contra tumores é uma resposta convencional de linfócitos TCD8. 
O tecido tumoral expressa o 
antígeno que será captado e 
englobado por APCs. Após ser 
processado, será exibido pelo MHC 
I e posteriormente reconhecido 
pelas células TCD8 do linfonodo 
drenante daquela região. Esse 
TCD8 é específico contra o tumor e 
é ativado para matá-lo através da 
secreção de perforinas (abre poros 
na superfície celular) e granzima 
(ativadora de caspases envolvidas na apoptose celular). 
- EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS PELOS TUMORES: 
As respostas imunes frequentemente falham em verificar o crescimento tumoral, porque os 
tumores evoluem no hospedeiro para escapar do reconhecimento imunológico ou resistir aos 
mecanismos imunológicos. Ou seja, as células tumorais desenvolvem diversos mecanismos de 
resistência ao reconhecimento e destruição imunológica. 
O ambiente do tumor é muito complexo e imunossupressor. Além das células tumorais, temos 
diversas células do sistema imune e outras células acessórias não imunológicas (exemplo 
fibroblastos). 
 
 
 
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Quais os mecanismos de evasão do tumor para fugir da resposta imunológica? 
 Os tumores podem induzir os baixos níveis de 
coestimuladores B7 nas APC, o que resulta no 
envolvimento preferencial do receptor inibitório CTLA-4 nas 
células T em vez do receptor estimulador CD28. O CTLA-4 é 
uma molécula inibitória expressa após a ativação do linfócito 
T (que precisa do primeiro sinal, que é o TCR reconhecendo o 
peptídeo + MHC). Ele liga também em B7 (assim como as 
coestimulatórias) mas com afinidade 10 vezes maior, 
deslocando as ligações do CD28. Esse CTLA-4 pode estar 
expresso nas células T ou fisiologicamente nas células Treg. 
 Outros tumores param ou diminuem a expressão de 
moléculas do MHC classe I, e assim não podem exibir 
antígenos para as células TCD8. Não haverá ativação de 
TCD8. 
 Entretanto, outros tumores podem produzir citocinas 
imunossupressoras, como o TGF-β e IL-10, ou expressar 
ligantes para os receptores inibitórios da célula T como 
PD-1 e CTLA-4. 
Estas são mecanismo de evasão do tumor para fugir da resposta 
imunológica. 
Observação: a exaustão do linfócito T é o mecanismo de desligamento do linfócito T, que 
envolvem as moléculas PD-L1 e CTLA-4. 
[ IMUNOTERAPIAS ANTI-TUMORAIS ] 
É o tratamento (nesse caso, contra o câncer) que promove a estimulação do sistema imune, 
através de substâncias modificadoras, resultando em aumento da eficiência da resposta efetora 
ou diminuição da resposta reguladora. 
- TERAPIA ANTICORPOS MONOCLONAIS: 
As imunoterapias baseadas em anticorpos 
monoclonais representam a maior evolução 
para o tratamento do câncer. 
Por atuarem especificamente na célula tumoral, 
elas acabam sendo melhores que as 
quimioterápicas, que não são seletivos. Por isso 
acabam tendo muito menos efeitos colaterais. 
Os anticorpos se ligam aos antígenos