MHC: Complexo de Histocompatibilidade

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MHC
O complexo principal de histocompatibilidade ou MHC (do inglês major histocompatibility complex) é uma grande região genômica ou família de genes encontrada na maioria dos vertebrados. É a região mais densa de genes do genoma dos mamíferos e possui importante papel no sistema imune, autoimunidade e no sucesso reprodutivo. As proteínas codificadas pelo MHC são expressas na superfície das células de todos animais com mandíbula, e apresenta tanto antígenos próprios (fragmentos de peptídeos da própria célula) e antígenos externos (fragmentos de microorganismos invasores) para um tipo de leucócito chamado célula T que tem a capacidade de matar ou coordenar a morte de patógenos, células infectadas ou com função prejudicada.
O sistema imune foi desenvolvido para combater a invasão de agentes estranhos no indivíduo. É composto por uma cascata de reações extremamente complexas e por vários constituintes (células, sinalizadores etc.). O componente mais importante desse sistema é o Complexo Principal de Histocompatibilidade ou MHC, seu aspecto mais visível seja a sua extraordinária diversidade genética, que se originou devido às pressões evolutivas que os microorganismos inferiram nos vertebrados com o passar do tempo.
A função do complexo principal de histocompatibilidade é codificar várias proteínas receptoras transmembranas, que atuam no reconhecimento e na apresentação de constituintes dos agentes estranhos, os antígenos. Esse grupo genético nos seres humanos receberam a denominação de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA).
COMPLEXO MHC
Como já citado o complexo principal de histocompatibilidade é surpreendentemente elaborado, possuindo um conjunto de genes que codificam proteínas receptoras localizadas nas membranas de todos os vertebrados e que atuam no reconhecimento e apresentação dos antígenos. É creditado o descobrimento desse conjunto gênico a Jean Dausset em 1954,[1] estando localizado no braço curto do cromossomo 6, foi uma das primeiras regiões do genoma humano totalmente sequenciada, devido ao grande interesse principalmente na rejeição de transplantes (área médica) e na coevolução parasito\hospedeiro (biologia evolutiva), com aproximadamente 4 megabases e 224 locos gênicos.
Esse complexo pode ser dividido em três classes: Classe I (que se encontram mais próximos da região telomérica), classe II (presentes na região centromérica) e classe III (localizado entres os outros dois componentes). Os antígenos de classe I e II são proteínas expressas nas células e tecidos, enquanto os produtos dos genes de classe III são proteínas encontradas no soro ou outros fluidos do corpo. Os antígenos de classe III não participam da rejeição de transplantes.
As pressões evolutivas proporcionaram um nível surpreendente de poligenia e polimorfia, que agem no sentido de possibilitarem a denominação de “geneticamente único” de fato, devido à variedade de alelos (com exceção de gêmeos monozigóticos), além de outras características tais como o desequilíbrio de ligação (que consequentemente reduz a taxa de crossing over), seleção balenceadora (cujos principais mecanismos são a vantagem do heterozigoto e seleção dependente de frequência).
DESENVOLVIMENTO DO MHC
A origem do parasitismo ocorreu quando na evolução de uma das associações ecológicas (competição, mutualismo, predação etc.), uma espécie menor se beneficiou de outra (geralmente maior). Uma população de hospedeiros e uma de patógenos já estão em conflito por definição. O objetivo dos hospedeiros é reduzir o dano, por supressão ou erradicação do patógeno, enquanto o objetivo do parasito é abrigar-se e tornar o hospedeiro uma fonte de alimento.
É impossível entender o desenvolvimento do complexo MHC sem saber o Conceito da Corrida Armamentista, uma metáfora que explica uma competição na qual parasito e hospedeiro enfrentam-se para alcançar seus objetivos, que só será possível com o surgimento de adaptações que reduzam o valor adaptativo do oponente. A corrida armamentista é o mecanismo da Teoria da Rainha Vermelha, outra metáfora que fora criada por Leigh Van Valen e que explica que patógenos e hospedeiros produzem adaptações num mesmo nível, como se na corrida eles possuíssem a mesma velocidade, ou seja, não saíssem do lugar. É justamente nesse contexto de adaptações que os vertebrados desenvolveram o sistema imunológico e seu principal componente, o Complexo Principal de Histocompatibilidade.
INSTRUMENTO DE INFECÇÃO DOS PARASITOS
Os patógenos são inimigos formidáveis, características tais como reprodução rápida e com grande número de descendentes, tempo de vida curto e altas taxas de mutação tornaram a tarefa dos animais de manterem-se saudáveis, ainda mais difícil. Os vírus e bactérias, especificamente nos seres humanos, são ainda mais esguios, pois, nós, praticamente, não sofremos seleção natural (ocasionada pela medicina e pela biologia evolutiva).
No contexto atual evidenciam-se três principais pressões seletivas que os vírus e bactérias nos impõem:
· A primeira é relativa a alta taxa evolucional do vírus influenza A, vírus da gripe, que em 1918 ficou entre as pestes mais devastadoras da história, e matou entre 50-100 milhões de pessoas[3][4]. Esse vírus possui oito fitas de RNA que codificam onze proteínas, dentre as quais a hemaglutinina é a mais importante, por atuar como um receptor de superfície. Obviamente ela é a primeira proteína a ser, através da apresentação por moléculas de MHC, atacada pelo sistema imune, nessa situação o vírus encontra duas maneiras de sobreviver: encontrar um número extraordinário de hospedeiros imaculados ou alterar a estrutura química da hemaglutinina, de maneira pela qual não haja mais o reconhecimento pelos componentes do MHC, consequentemente não havendo resposta imunológica. A hemaglutinina é denominada como sítio antigênico, pois é a molécula estranha que proteínas do MHC reconhece e apresenta e que o sistema imune memoriza. Essa capacidade foi resultado das substituições de nucleotídeos que causaram troca de aminoácidos nos sítios antigênicos nas moléculas de hemaglutinina. Demonstrando que com o passar das gerações as cepas diferenciaram-se dos ancestrais.
· O segundo exemplo é quanto a resistência a antibióticos, que são produtos químicos que atuam em processos bioquímicos específicos nas bactérias, resultando na morte dela. Contudo os antibióticos desempenham um papel secundário de agentes seletivos, separando cepas resistentes das susceptíveis. A diminuição de competidores e, consequentemente, o mais alimento aumenta exponencialmente o crescimento das cepas selecionadas. Willian Bishai e colaboradores (1996)[5]. trataram pacientes tuberculosos com rifampina misturada com outras drogas, os quais apresentavam-se sadios e de maneira brusca morriam. Willian cultivou bactérias dos pulmões dos pacientes mortos e notou que elas continuavam susceptíveis a maioria das drogas, porém resistentes a rifampina. Os pesquisadores realizaram fingerprints genéticos das bactérias susceptíveis e resistentes ao antibiótico, o resultado foi grupos genéticos idênticos a não ser por uma mutação pontual em rpoB. Quando a resistência ao antibiótico é conferida por meio de mutações de perda função, os custos podem ser impostos pela própria perda de função. Quando a resistência a antibióticos é conferida por ganhos de função, os custos podem ser cobrados como despesas de manutenção de genes novos e das proteínas. Um fato ainda mais surpreendente é que, embora a resistência normalmente tenha custo, pode ocorrer mutações adicionas no genoma bactéria que atuam igualando os custos, tornando as resistentes com o mesmo nível de aptidão.
· Para o terceiro, a virulência, definida como dano causado ao hospedeiro pelo parasita no decorrer da infecção. O nível de virulência está diretamente relacionado com o mecanismo de transmissão do parasito pelo hospedeiro. Antigamente pensava-se que patógenos menos virulentos seria mais adaptado, pois quanto mais o hospedeiro vivesse mais o patógeno se reproduziria. Contudo esse raciocínio está errado emvirtude de quem é mais adaptado não é quem vive mais e sim quem se reproduz mais. Bactérias altamente virulentas podem aumentar de frequência na população se, no mecanismo de matar o hospedeiro, aumentar as chances de serem transmitidas. A seleção natural favorecerá parasitos que obtém o melhor equilíbrio custo\benefício.
EVOLUÇÃO DO MHC
Como é mais fácil notar adaptações nos patógenos, somos induzidos pela conveniência a crer que os vertebrados forçaram os parasitos a evoluírem. Contudo, realidade é exatamente o oposto. Diante dos extraordinários mecanismos adaptativos dos patógenos, os vertebrados sofreram a força moldadora de variabilidade que os obrigou, há milhares de anos, a evoluir para não serem infectados ou para amenizar os danos causados pelos patógenos.
A complexidade genômica foi a solução encontrada pelos animais para adquirir mecanismos pelos quais se protegeriam das infecções. Um organismo complexo é aquele que possui muito genes codificantes no material genético. Uma das estruturas mais complexas nos seres vivos é justamente o complexo principal de histocompatibilidade.
O complexo MHC possui uma série de características que lhe conferem muita complexidade e, consequentemente, uma barreira difícil de ser transpassada. Características como a grande polimorfia (os locos HLA-B possui 1799 alelos já descritos), taxas de heterozigose maiores do que as taxas esperadas sob neutralidade e grande divergência nucleotídica (resulta em alta variabilidade).
A diferenciação entre alelos HLA é uma evidência de que eles são "antigos" quando comparados a alelos neutros. Outra evidência de antiguidade é que eles são compartilhados entre outras espécies que divergiram há muito tempo, um fenômeno conhecido como polimorfismo trans específico.
Considerando que a seleção balanceadora pode aumentar a variação, ela mantém alelos numa população por mais tempo do que o esperado, sob neutralidade, o que permite o acúmulo de diferenças maiores que alelos neutros.
A manutenção ao polimorfismo pode ser explicada por:
· Seleção que favorece heterozigotos para locos MHC;
· Seleção a favor de alelos raros de genes do MHC através da coevolução entre patógenos.
A divergência nucleotídica também é marcante em alelos de HLA-A. Por exemplo, diferem, em média, em 3,2% de seus sítios mais que uma ordem de grandeza do que a média genômica em humanos. Uma vez que as taxas de mutação experimentados pelos genes HLA são similares àquelas de outros genes e que os genes HLA experimentam os mesmos nichos afetivos que os demais genes nucleares, a maior variação nos genes HLA sugere uma forma de seleção natural que resulte em alta variabilidade que seja responsável por tal padrão.
A ocorrência de seleção dependente da frequência e seleção a favor do heterozigoto dá origem a um equilíbrio dinâmico com frequência alélicas/haplotípicas flutuantes. Outros fatores, tais como isolamento geográfico ou social e pressões seletivas fortes movidas por infecções severas podem influenciar o grau de polimorfismo do MHC que surge numa população[6].
Fatores que influenciaram a variabilidade do Complexo MHC:
· Importância do sexo (recombinação do material genético);
· Seleção balanceadora;
· Vantagem do heterozigoto.
FUNÇÕES DE MHC NO SISTEMA IMUNITÁRIO
O complexo principal do histocompatibility (MHC) é um grupo de genes que codificam as proteínas na superfície da pilha que têm um papel importante na resposta imune.
Seu papel principal é na apresentação de antígeno onde as moléculas de MHC indicam fragmentos do peptídeo para o reconhecimento por T-pilhas apropriadas. Este é um processo importante na resposta de sistema imunitário para destruir os micróbios patogénicos de invasão.
O complexo de MHC na superfície da pilha é necessário para o autorreconhecimento da pilha e a prevenção do sistema imunitário que visa suas próprias pilhas. Determinados alelos de MHC são associados com um risco aumentado de doença autoimune tal como o linfoma e a esclerose múltipla de Hodgkin.
Uma outra função do complexo principal do histocompatibility é o allorecognição do tecido, um fator importante na prevenção da transplantação bem sucedida do órgão.
MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO
Os controles de MHC como o sistema imunitário detecta e responde aos antígenos específicos. A especificidade do antígeno do reconhecimento de célula T é controlada por moléculas de MHC com apresentação de antígeno diferente entre a classe de MHC mim e moléculas da classe II.  
As duas classes de molécula de MHC têm uma função similar envolver a entrega de peptídeos curtos à superfície da pilha para o reconhecimento por T-pilhas de CD8+ e de CD4+ respectivamente. Classe de MHC eu moléculas apresento os antígenos que são intracelulares ou endógenos, enquanto as moléculas da classe II de MHC apresentam os antígenos que são extracelulares ou exógenos. A classe de MHC mim complexo na superfície das desconexões da pilha ao longo do tempo, conduzindo à internalização no endosome e à entrada no caminho da classe II de MHC.
A apresentação transversal igualmente ocorre onde a classe de MHC mim moléculas apresenta antígenos extracelulares às T-pilhas de CD8+. A degradação com autofagia pode fazer com que os antígenos endógenos sejam apresentados por moléculas da classe II de MHC. Muitos vírus evoluíram as proteínas que impedem a apresentação de antígeno por moléculas de MHC com a degradação ou a localização incorrera de moléculas de MHC. A apresentação transversal é particularmente importante para responder aos vírus que não contaminam prontamente a antígeno-apresentação de pilhas.
MHC E AUTOIMUNIDADE
Determinadas moléculas de MHC são associadas com um risco aumentado de doenças autoimunes e inflamatórios. Os antígenos de MHC HLA-B foram encontrados primeiramente para ter a frequência aumentada nos pacientes com linfoma de Hodgkin em 1967. Outro condiciona associado com as moléculas específicas de MHC inclui a esclerose múltipla, a doença de Crohn e a artrite reumatoide.
Uma análise associada de associações da doença de MHC encontrou que há uma susceptibilidade compartilhada da doença aos alelos que elevaram dos haplotypes HLA-DR4, indicando que há umas associações comuns e doença-específicas entre MHC e autoimunidade.
O mecanismo atrás da associação entre MHC e a doença autoimune não foi definido inteiramente, mas está refletindo potencial uma divisão na tolerância aos autoantígenos na apresentação de antígeno anormal da molécula da classe II de MHC. Os alelos específicos da classe II de MHC são consequentemente provavelmente determinantes do autoantígeno que visam, tendo por resultado a associação da doença.
MHC E HALOCORREÇÃO DO TECIDO
Allorecognição é a capacidade de um organismo para distinguir seus tecidos daqueles de um outro organismo dentro da mesma espécie e tem implicações importantes para a transplantação. Um risco de transplantação do órgão é o alloresposta, onde o antígeno histocompatibilidade é reconhecido, produzindo uma resposta imune adaptável através do emprego de T-pilhas allospecifica.
Isto pode conduzir à rejeição do tecido transplantado. O MHC é envolvido no mecanismo direto do allorecognição onde as T-pilhas reconhecem causas determinantes no complexo do molécula-peptídeo do doador MHC indicado na superfície da pilha. Isto é porque as moléculas de MHC indicam uma causa determinante antigénica chamada um resumo que seja auto ou não-auto, com os antígenos das pilhas transplantadas reconhecidas como o não-auto.  
Para impedir um alloresposta em receptores não-tolerantes, as drogas imunosuppressivas são fornecidas, mas sabidas para fazer com que a prazo os efeitos adversos. A compreensão aumentada do papel de MHC no allorecognição do tecido pode produzir os alvos futuros para o immunomodulação, reduzindo a exigência para o immunosuppressão a longo prazo nos doentes transplantados.