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1 EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO IONIZANTE Prof. André L. C. Conceição DAFIS Curitiba, 08 de maio de 2015 • RADIOSSENSIBILIDADE • Probabilidade de uma célula, tecido ou órgão de sofrer um efeito por unidade de dose de radiação. • A radiossensibilidade será maior se a célula: • É altamente mitótica. Ex: células embrionárias. • É indiferenciada. Ex: células da medula e células embrionárias. • Radiossensibilidade em crianças maior que em adultos; maior no embrião que no feto. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES ALTA RADIOSSENSIBILIDADE RADIOSSENSIBILIDADE MÉDIA RADIOSSENSIBILIDADE BAIXA MEDULA ÓSSEA PELE MÚSCULO BAÇO FÍGADO OSSOS TIMO CORAÇÃO SISTEMA NERVOSO LINFONODOS PULMÕES GÔNADAS CRISTALINO EFEITOS BIOLÓGICOS • Fatores que afetam a radiossensibilidade: • Físicos • LET: quanto maior, Radiossensibilidade; • Tempo de exposição à radiação: quanto maior, Radiossensibilidade. • Biológicos • Período do ciclo de divisão celular: • RS: G2, M • RS: S EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES 2 Fases da Mitose Celular • OS ESTÁGIOS DA AÇÃO DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • A interação da radiação com a matéria segue uma sequência de eventos que chamaremos de estágios. • Esses estágios ocorrem em qualquer átomo ou molécula do corpo atingido pela radiação, desde as moléculas, como as do DNA até moléculas da água (que são as mais abundantes). • Estágio Físico: ocorrem as ionizações e excitações dos átomos; as excitações causam poucos efeitos, ao passo que as ionizações causam desequilíbrio eletrostático nas moléculas. • Estágio Físico-Químico: Após o estágio físico, ocorrem as quebras das ligações químicas da molécula, em consequência da ionização de um dos seus átomos. • Antes, os átomos de uma molécula permaneciam unidos por forças elétricas, mas esse equilíbrio pode ter sido rompido pela ionização de um único átomo. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS 3 • Estágio Químico: dura poucos segundos; quando os fragmentos da molécula se ligam a outras moléculas, algumas importantes, como as de proteína ou enzimas. • Estágio Biológico: dura dias, semanas ou anos; quando surgem os efeitos bioquímicos ou fisiológicos que produzem alterações morfológicas e/ou funcionais dos órgãos. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • MECANISMOS DE AÇÃO DAS RADIAÇÕES • Mecanismo Direto: quando a radiação age diretamente nas moléculas importantes, como as de DNA, principal constituinte dos cromossomos do núcleo das células. • Mecanismo Indireto: quando a radiação age na molécula da água, quebrando-a – processo chamado de radiólise – e produzindo componentes reativos, como os radicais livres, que são moléculas ou átomos neutros com um elétron desemparelhado na sua última camada eletrônica. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • No mecanismo indireto de produção do dano biológico, a molécula de água atingida pela radiação ionizante é que sofre a radiólise. • Os estágios da ação na molécula da água são: • Ionização da molécula de água: H2O + radiação ionizante → H2O + + e- • O íon positivo dissocia-se imediatamente: H2O + → H+ + OH. • O e- associa-se a uma molécula de água: e- + H2O → H2O - • O produto H2O - dissocia-se imediatamente: H2O - → H. + OH- • Os íons H+ e OH- não produzem nenhuma consequência, pois eles já existem em grande quantidade nos fluidos do corpo. • Entretanto, os radicais livres H. e OH. continuam como tais ou reagem com outras moléculas em solução. • O destino mais provável destes radicais livres é determinado pelo LET da radiação. • No caso de partículas de alto LET (alfa) os radicais OH são formados muito próximos uns dos outros e, com isso, eles podem se recombinar para produzir o peróxido de hidrogênio (água oxigenada). 4 • O peróxido de hidrogênio é um poderoso agente oxidante, que pode atacar moléculas importantes, como as de DNA. • Como o corpo humano é composto por mais de 70% de água, a radiólise da água, mecanismo indireto da radiação, é importante, sendo responsável por cerca de 70% dos efeitos biológicos. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS DNA • Ácido desoxidorribonucleico; • Dupla hélice: duas fitas mantidas ligadas por pontes de hidrogênio; • A estrutura de cada fita consiste de açúcar e grupos fosfato; • Ligadas a esta fita têm-se 4 bases nitrogenadas: • Timina + Adenina • Guanina + Citosina CROMOSSOMO • Os cromossomos consistem, principalmente, de uma longa molécula de DNA e de proteínas associadas, chamadas de histonas. • A estrutura globular formada pelas histonas e o DNA constitui o nucleossomo (unidade do cromossomo). • Centrômero: região de constrição que divide o cromossomo em dois “braços”. Ele pode localizar-se em qualquer parte nos cromossomos. • Telômero: estrutura existente na extremidade dos cromossomos. Açúcar Fosfato 5 • EFEITO DA RADIAÇÃO NA MOLÉCULA DE DNA • Há um forte consenso de que o alvo da radiação é o DNA, para efeitos radiobiológicos, e que as diferenças na qualidade da radiação influenciam a natureza dos danos. • Entretanto, é importante lembrar que os organismos vivos possuem mecanismos de reparo dos danos causados pela radiação. • Dentre os danos que ocorrem no DNA podemos citar: mudança de uma base, perda de uma base, quebra das pontes de H, quebra de uma fita, quebra de duas fitas, etc. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES Enzima AP-endonuclease faz a incisão de uma nova base Enzima glicosilase reconhece a base alterada e a retira • Quebras Das Pontes De Hidrogênio: • Há indicações de que a ruptura das pontes de H, que ligam as bases, é reconstituída, em geral corretamente, em questão de dezenas de minutos, pelas enzimas que as células produzem. • Quebra Simples Da Mesma Molécula De DNA: • Danos irreversíveis surgem se um número muito grande de danos ocorrerem simultaneamente, ou ainda, se a quebra de uma das fitas (que pode ser causada com uma radiação de 50 eV de energia) não for reparada adequadamente e uma das pontas da fita ficar em estado reativo (ocorre a peroxidação – o O2 liga-se a essa ponta e o reparo nunca acontecerá). EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS 6 • Quebra Dupla Da Mesma Molécula De DNA: • Se duas fitas forem quebradas (podendo ocorrer com energias maiores ou iguais a 200 eV), mas, as quebras estão longe uma da outra, o reparo acontece, e estas quebras são reparadas separadamente. • Se as quebras nas duas fitas são opostas ou separadas por poucas bases, isto pode levar a uma quebra dupla de cadeia, ou seja, o pedaço de cromatina se divide em dois. • Acredita-se que o erro no reparo, principalmente, de quebra de duas fitas da molécula de DNA, seja a principal causa de morte celular e indução de efeitos mutagênicos e cancerígenos. EFEITOS BIOLÓGICOS • Quebra Simples De Duas Moléculas Próximas: • Se uma das fitas de cada uma de duas moléculas de DNA próximas se romper, pode ocorrer a formação de uma ligação cruzada (o reparo não ocorre), devido à formação de locais reativos. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • Se dois cromossomos estiverem próximos entre si, e a radiação causar quebra de um dos braços de cada um deles, a posterior recombinação dos fragmentos pode formar aberrações do tipo translocação. • Algumas estão envolvidas em neoplasias, uma vez que elas são mutações estáveis e, portanto, transmissíveis na geração celular. • Pode ocorrer, também, a deleção. • Ambos são oncogênicos. • 1 Quebra Em Cada Braço De 2 Cromossomos Próximos:EFEITO DA RADIAÇÃO NOS CROMOSSOMOS 7 Quebra de 1 braço de cada cromossomo antes da replicação Nova replicação Formação de cromossomo acêntrico e um dicêntrico • 1 Quebra Em Cada Braço De 2 Cromossomos Próximos: EFEITOS BIOLÓGICOS Esta aberração envolve uma troca entre dois cromossomos separados. Se uma quebra é produzida em cada cromossomo no início da intérfase, e eles estiverem próximos, eles podem se reunir. Esta troca é replicada durante a síntese de DNA, gerando um cromossomo com 2 cetrômeros (letal) e um acêntrico. 2 quebras no mesmo braço do cromossomo antes da replicação • 2 Quebras Em 1 Braço De Um Mesmo Cromossomo: Deleção de um anel (oncogênico) Quebra de 2 braços do mesmo cromossomo antes da replicação Nova replicação Anel (letal) + acêntrico • 2 Quebras Em 2 Braços De Um Mesmo Cromossomo: EFEITOS BIOLÓGICOS 8 • REAÇÕES TECIDUAIS • Essas reações (segundo o ICRP, em 2007) ocorrem quando uma alta dose de radiação causa a morte celular de um número muito grande de células de um dado órgão ou tecido, a ponto de ele perder sua função ou de seu funcionamento ficar prejudicado. • Altas doses acontecem somente em acidentes ou em casos de tecidos sadios serem irradiados em radioterapia, por serem adjacentes a tecidos tumorais. • ICRP-1977: efeitos não estocásticos • ICRP-1991: efeitos determinísticos. • NATUREZA DOS EFEITOS BIOLÓGICOS • Quanto à natureza dos efeitos biológicos, há as reações teciduais (efeitos determinísticos) e os efeitos estocásticos. • Neste tipo de efeito: • A gravidade do efeito é função da exposição, ou seja, quanto maior a exposição à radiação ionizante, mais grave, forte ou severo é o efeito; no caso de queimadura, passa de queimadura leve para queimadura com bolhas. • Há um limiar de dose (relacionada à exposição) para o surgimento de uma reação tecidual, isto é, abaixo de uma determinada exposição à radiação, o número de células danificadas é pequeno, de modo que o organismo não se ressente e é difícil até mesmo de saber se foi exposto à radiação ionizante. • Assim, essas reações ocorrem quando as exposições à radiação ionizante são muito mais altas que os limites recomendados pelo sistema de radioproteção. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • O principal efeito das reações teciduais é a morte celular. • A morte celular pode ser causada por: (1) falência reprodutiva, (2) necrose e (3) apoptose. • A falência reprodutiva é a incapacidade das células se reproduzirem, em razão dos danos irreparáveis produzidos pelas radiações ionizantes. • De início, ela se manifesta em células que se dividem rapidamente, como as da medula óssea e da mucosa do trato gastrointestinal (maior radiossensibilidade). • Nas células que se dividem lentamente (fígado), a morte pode ocorrer meses ou anos após a irradiação. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES 9 • A necrose ocorre quando a célula sofre danos graves, em razão de agentes externos: • Na necrose, o núcleo das células permanece sem alterações significativas. • A célula incha e acaba por romper a membrana celular, pois a lesão não permite que a célula controle seu fluido e mantenha o balanço dos íons. • Esse rompimento causa uma inflamação. • A apoptose (também chamada de morte celular programada) é um mecanismo completamente diferente da necrose. • Ela ocorre espontaneamente; seu termo, em grego, significa “ato de cair”, como as folhas das árvores que caem no outono para preservar a energia para novas folhas renascerem na primavera. • Assim, tem-se um significado de que a morte é benéfica e programada, porque é importante para o organismo sobreviver e continuar funcionando bem. • Na apoptose, a célula encolhe, o núcleo é danificado e, geralmente, não ocorre inflamação. • Alguns cientistas afirmam que a necrose ocorre, com maior frequência, com altas doses de radiação, e a apoptose com baixas doses. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • Podemos, ainda, classificar as reações teciduais como imediatas ou tardias. • Reações Teciduais Imediatas • Elas surgem pouco tempo depois da exposição do indivíduo à radiação ionizante (algumas horas ou semanas), se o limite de exposição à RI, permitido, for ultrapassado. • Podemos citar: • eritemas da pele (queimaduras), • mucosites (inflamação da mucosa de revestimento do trato gastrointestinal – principalmente a boca), • escamações da epiderme. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES 10 EFEITOS BIOLÓGICOS • Reações Teciduais Tardias • Surgem vários meses ou anos (até 10 anos) após a exposição à radiação ionizante, que ocorrem devido à lenta taxa de reposição de células. • Em alguns tecidos, diferentes tipos de danos surgem com diferentes tempos de latência. • Ex.: Danos na medula espinhal: • Danificação da mielina (camada externa) após alguns meses; • Necrose da matéria branca, entre 6 e 18 meses; • Vasculopatia (danos nos vasos), de 1 a 4 anos. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS Opacidade no cristalino radioinduzida em um especialista em Radiologia Intervencionista submetido a altos níveis de radiação espalhada. O número 1 indica opacidade subcapsular posterior; o número 2, opacidades puntiformes perinucleares Lesão na pele em homem de 40 anos submetido a múltiplas coronariografias. Aproximadamente 18 a 21 meses depois do procedimento, evidencia-se necrose dos tecidos. 11 • Uma pessoa, ao receber uma dose alta e aguda no corpo todo, isto é, em uma única exposição, acaba apresentando a síndrome aguda da radiação (SAR). • Fases da SAR: • Doses entre 1 – 10 Gy: • Morte por dano à medula óssea; • Aumento da incidência de mortes e a diminuição do tempo de sobrevida com o aumento da dose; • Doses de 10-100 Gy: • Morte por dano no sistema gastrointestinal; • Doses > 100 Gy: • Morte por falência múltipla dos órgãos (incluindo o sistema nervoso central); • O tempo de sobrevivência diminui com o aumento da dose. • Efeito da Radiação em Embriões (Reações Teciduais Tardias) • Não é fácil estabelecer uma relação causa-efeito (de morte embrionária ou de efeitos no embrião devido à radiação ionizante), pois há outros agentes que podem provocar efeitos no embrião, sem estarem relacionados com a radiação. • Há 2 principais efeitos: letalidade e anomalias congênitas. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES EFEITOS BIOLÓGICOS 12 • EFEITOS ESTOCÁSTICOS • Os efeitos estocásticos são alterações que surgem nas células normais, sendo os principais o efeito cancerígeno e o hereditário. • O cancerígeno ocorre nas células somáticas, ou seja, o câncer incide nas células da pessoa que recebeu a radiação. • O hereditário ocorre nas células germinativas e pode ser repassado aos descendentes da pessoa irradiada. • Características deste efeito: • Não há limiar de dose de radiação para a indução de dano no DNA que resulte em câncer; ou seja, até mesmo a radiação ambiental pode induzir a um câncer; • Não há relação de gravidade entre dose e câncer, diferentemente das reações teciduais; • Quanto maior a dose, maior a probabilidade de ocorrência de efeitos estocásticos. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • Diferente das reações teciduais, detectadas com doses altas e acima de um limiar, os efeitos estocásticos podem ser causados por quaisquer doses: base do modelo linear sem limiar, que relaciona a incidência de efeitos estocásticos com a dose. • Modelo Linear sem Limiar • Esse modelo foi proposto pela UNSCEAR em 1958 e, segundo ele, os efeitos de baixas doses de radiação podem ser extrapolados com base no conhecimento dos efeitos de doses altas, usando-se a seguinterelação entre efeito (E) e dose (D): E = a D, onde “a” é um parâmetro do termo linear. • Ou seja, nesse modelo está implícito que, qualquer exposição, por menor que seja, incluindo doses devido à radiação natural, pode causar efeitos estocásticos. • A argumentação para o uso desse modelo é que o câncer é monoclonal (origina-se a partir de uma célula), e que a baixa dose de radiação é uma pequena perturbação sobre outros agentes cancerígenos. • Ou seja, é a gota d´água em um copo já cheio. EFEITOS BIOLÓGICOS DAS RADIAÇÕES IONIZANTES • Efeitos Estocásticos Cancerígenos • Os efeitos estocásticos cancerígenos são sempre tardios. • O período entre a exposição à radiação e a detecção do câncer, chamado de tempo de latência, pode ser de vários anos. • Ex.: o tempo de latência médio para leucemia é de 8 anos. • As principais fontes de informação vêm de estudos epidemiológicos dos sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki, pacientes submetidos à radioterapia, trabalhadores ocupacionalmente expostos e população que morava ao redor de Chernobyl. • Além disso, no caso de pessoas expostas às bombas atômicas, o aumento da incidência de câncer está relacionado não só com a dose, mas com a idade na época >> Risco maior quanto menor a idade. • Efeitos Estocásticos Hereditários • O efeito hereditário resulta em mutação nas células germinativas que, quando usadas na concepção, carregam os danos hereditariamente. • Entretanto, segundo estudos com pessoas expostas às bombas atômicas, não há evidências que mostram que a exposição dos pais à radiação causa um aumento de doenças hereditárias nos filhos.
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