Tumor

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Pamela Barbieri – T23 - FMBM Imunologia 
O que é um tumor? 
Células quando expostas a produtos químicos, 
radiação, infecção de certos patógenos ou mutações 
podem começar a se proliferar de maneira anormal 
(exagerado), produzindo assim, tumor ou neoplasma. 
Tumores benignos: 
São constituídos por células bem semelhantes às que 
os originou, bem delimitados, de crescimento lento e 
podem ser retirados cirurgicamente, além de que não 
reincidem após sua remoção, e nem se espalham. 
Tumores malignos: 
As células tumorais se separam da massa neoplásica 
principal e são carreadas pelo sangue ou pela linfa 
para locais distantes, onde se alojam e continuam a 
crescer. Os tumores secundários que surgem nesses 
sítios distantes são chamados de metástases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diferenças anti-gênicas → antígenos tumorais. 
 
 
 
 
Os antígenos tumorais expressados pelas células 
tumorais podem ser gerados a partir de 4 processos: 
1) Mutações de proteínas celulares normais, como 
radiações ou substâncias químicas; erros na divisão e 
replicação do DNA. 
2) Produtos de oncogenes ou genes supressores de 
tumor. Exemplo: proteína p53 mutada (não expressos 
em células normais). 
3) Vírus oncogênicos. Exemplo: papilomavírus 
humano E7. 
4) Proteínas normais super-expressadas, como a 
tirosinase: PSA (antígeno prostático). 
▪Os ANTÍGENOS TUMORAIS podem ser divididos em: 
Antígenos Tumorais Específicos (ATEs): expressos 
somente em um ou em alguns tumores. 
Antígenos Associados aos Tumores (ATAs): expressos 
tanto em células normais quanto em células 
cancerosas, porém características quantitativas e 
qualitativas permitem diferenciar sua presença em 
células tumorais e normais. 
Antígenos oncofetais: são antígenos de diferenciação 
presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que 
normalmente não são expressos na vida adulta; no 
entanto, são expressos por células tumorais. 
Exemplos: CEA (antígeno carcinoembriônico – tumor 
tireoide). 
Muitos tumores expressam antígenos que podem 
servir com alvos específicos para o sistema imune. 
Marcadores tumorais → substâncias, geralmente 
proteínas, produzidas pelo organismo em resposta ao 
crescimento de cânceres, ou pelo próprio tecido 
cancerígeno, e que podem ser detectadas em sangue, 
O SISTEMA IMUNE 
RECONHECE CÉLULAS 
TUMORAIS COMO 
ALVOS? 
SE AS CÉLULAS DE UM 
TUMOR FOSSEM 
EXATAMENTE IGUAIS ÀS 
CÉLULAS NORMAIS, 
COMO SE EXPLICARIA 
SEU CRESCIMENTO 
DESCONTROLADO??? 
SE O SISTEMA IMUNE 
RECONHECE UMA CÉLULA 
TUMORAL COMO “ALVO”, 
POR QUE NÃO A ELIMINA? 
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urina ou amostras de tecido. Em sua maioria, os 
marcadores mais conhecidos também podem estar 
aumentados em doenças não cancerosas. 
 
 
Ex: marcadores tumorais 
 
 
 
O sistema imune é um fator de fundamental 
importância na resistência aos tumores 
principalmente sob a forma de “vigilância 
imunológica”. Por vigilância imune compreende-se o 
conjunto de mecanismos que contribuem para 
impedir a instalação de um tumor ou qualquer outra 
patologia. 
Principais mecanismos envolvidos na resposta 
tumoral: 
 
Citotoxicidade: principal mecanismo – por LTCD8 e 
NK. 
Produção de Ac: mediada por LB. 
Macrófagos participam de moto efetor do 
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reconhecimento. 
M1: pró-inflamatório e M2 anti-inflamatório. 
 
As principais células que participam desse processo 
são: NK, LTCD8, macrófagos ativados (M1, produção 
de citocinas pró-inflamatória) e a molécula de 
anticorpos. Anticorpos (produzidos pelos plasmócitos) 
duas importantes funções: ativação do sistema 
complemento pela via clássica e também a 
citotoxicidade mediada pela NK pelo receptor FC. 
 
Resposta imune humoral contra tumor: 
 
Anticorpo dirigido para TAA juntamente com ativação 
de complemento pode matar células cancerígenas 
 
Se tumores expressam antígenos que podem ser 
reconhecidos pelo sistema imune, a grande pergunta 
é: COMO CÉLULAS CANCEROSAS EVITAM SUA 
DESTRUIÇÃO E SE DESENVOLVEM EM TUMORES 
COMPLETOS? 
Os mecanismos que evitam a destruição pelo sistema 
imune: escape, subversão. 
▪Mutação constante 
▪ Redução da expressão de HLA de classe I 
▪ Produção de fatores imunossupressores (TGF-beta) 
▪ Indução de Tregs 
 
 
 
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O processo de formação do tumor é chamado de 
tumorigênese, sendo dividido em três fases 
principais, a iniciação, a promoção e a progressão do 
tumor. 
 
Fase de iniciação é caracterizada pela mutação, 
epigenética, genes oncogênicos expressos, proteínas 
hiperexpressadas. 
A fase de progressão do tumor caracteriza-se pela 
invasão das células tumorais em locais distantes do 
sítio primário, denominando metástase. 
 
Os 3 “E” característicos de uma resposta imune 
tumoral: 
Eliminação: destruição da célula tumoral. Mediada 
por macrófagos (M1), NK (perforina e granzima), 
linfócitos TCD8, LTCD4 (Th1), citocinas (interferon tipo 
1) e moléculas de Ac (LB). 
 
NK secretam IFN-γ que induz aumento da produção 
de proteínas citolíticas como as perforinas. Promove a 
indução de ligantes apoptóticos como o Faz. 
IFN-γ induz a ativação de células dendríticas e 
consequentemente promovendo a geração de 
linfócitos T CD4+ e T CD8+ específicos contra as 
células tumorais. 
O principal mecanismo imunológico para a 
eliminação das células tumorais ocorre por meio do 
reconhecimento de antígenos tumorais via MHC de 
classe I pelos linfócitos T CD8+ citotóxicos capazes de 
eliminar as células tumorais 
 
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Equilíbrio: não há progressão, mas também não há 
destruição. 
O sistema imunológico é capaz de conter, mas não de 
eliminar o tumor. 
 
Participam dessa fase: LTCD8, LTCD4, Ac e Interferon 
(em menores quantidades quando comparada com a 
fase de eliminação) 
Escape: as células tumorais crescem e desenvolvem 
doença clinicamente aparente. 
Desenvolvimento da célula tumoral, tendo a 
participação de: M2, citocinas IL-10 e TGF-beta, LTreg 
e diminuição da expressão de MHC (principalmente 
de classe I); bloqueia participação de M1, NK e LTCD8 
(diminuição da participação); aumento da expressão 
de moléculas como CTLA-4, PD-1 e IDO (moléculas 
que impedem a função efetora de linfócitos). 
 
 
 
 
Outras células como os macrófagos associados a 
tumores (TAM) presentes no tumor produzem a 
citocina IL-10 criando um ambiente imunossupressor, 
inibindo as respostas imunológicas efetoras do 
hospedeiro e, consequentemente favorecem a 
progressão do tumor. 
 
 
 
 
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ANOTAÇÕES AULA BBB: 
Expressão de CTLA-4 inibe a resposta imune contra o 
tumor: 
 
a) Célula APC junto com uma molécula de MHC e o 
antígeno: essa célula vai interagir com o linfócito T e 
há 2 co-moléculas que interagem (B7 e CD28), 
estimulando a ativação da célula T. 
b) Invés da expressão do CD28, há a expressão do 
CTLA-4 (PD-1), impedindo função efetora do linfócito 
T. 
Indução de moléculas inibidoras de células tumorais: 
CTLA-4, PDL1, IDO e Arginase.
 
ESCAPE: 
ESCAPE: Outras células como os macrófagos 
associados a tumores (TAM do inglês, tumor- 
associated macrophages) presentes no tumor 
produzem a citocina IL-10 criando um ambiente 
imunossupressor, inibindo as respostas imunológicas 
efetoras do hospedeiro e, consequentemente 
favorecem a progressão do tumor. 
 
 
 
 
 
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Mecanismos de escape que favorece a evasão do 
tumor a resposta imune: 
 
Perda de reconhecimento pelos LT, devido a baixa 
expressão de Ag associados ao tumor, devido a 
deficiência de MHC de classe I ou um ambiente 
imunossupressor. E também expressão de moléculas 
que não permite interação com B7. 
 
Padrão de resposta Th17 
A expressão de IL-17 está associada com o aumento 
de célulasTregs e com o pior prognóstico da doença. 
Em modelo de tumor mamário que desenvolve 
metástase foi demonstrado que os linfócitos T 
infiltrantes do tumor produzem IL-17, enquanto que 
a neutralização dessa citocina in vivo reduziu o 
crescimento do tumor, prevenindo a migração de 
neutrófilos e de células tumorais para sí2os 
secundários do tumor, demonstrando o seu papel 
pro-tumoral. 
 Dessa forma, o bloqueio de IL-17 parece ser uma 
abordagem atrativa para o controle de tumores 
invasivos.