Transplante

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Pamela Barbieri – T23 
Sistema Imunológico 
 
 é entendido como a transferência de órgãos, tecidos e/ou células de seu local de origem para 
outro, com a finalidade de sanar uma deficiência ou patologia. 
Tipos de transplantes: 
→ Autoenxerto: transplante de tecido de um local para o outro no mesmo indivíduo; transplante de pele (indivíduos 
vítimas de queimaduras); não há risco de rejeição. 
→Isoenxerto: transplante entre indivíduos geneticamente idênticos; não há risco de rejeição 
→Aloexerto: transplante entre indivíduos diferentes geneticamente da mesma espécie; há risco de rejeição na 
ausência de terapia de imunossupressora. 
→Xenoenxerto: transplante de uma espécie para outra; forte risco de rejeição; apresentam problemas extras na 
prevenção de sua rejeição. 
▪Resposta imunológica ao transplante: 
A resposta imune dirigida às células da mesma espécie é chamada de resposta alogênica e o transplante alogênico 
pode ser divide e m 4 fases: 
1) Inflamação cirúrgica e ativação da resposta imune inata 
2) Reconhecimento de aloantígenos 
3) Ativação de linfócitos antígenos-específicos 
4) Fase efetora da rejeição do enxerto. 
A resposta inflamatória iniciada pelo processo cirúrgico, gera um microambiente inflamatório no enxerto e induz 
expressão e diversos mediadores inflamatórios, assim como recrutamento e ativação de diferentes tipos de células 
(linfócitos, macrófagos, células dentriticas). Se o transplante for autólogo (geneticamente idênticos) o processo 
inflamatório regride e desaparece e o enxerto permanece viável e funcional. 
No transplante alogêncio, a resposta imune inflamatória é perpetuada e amplificada, evoluindo para evolução e perda 
do enxerto se não for usada uma droga imunossupressora. A rejeição ocorre pela capacidade que as células do SI têm 
de reconhecer molecularmente Ag polimórficos derivados de células do doador e desencadear uma resposta 
imunológica agressiva dirigida ao enxerto. Dessa forma, transplantes entre doadores e receptores não idênticos 
(aloenxertos e xenoenxertos) são rejeitados porque o sistema imune 
reconhece antígenos estranhos no enxerto e monta uma resposta 
imune específica para eliminar o órgão estranho. 
Os antígenos de transplantes que estimulam a rejeição de 
aloenxertos entram em duas categorias: 
▪ antígenos principais de transplantes 
▪ antígenos secundários 
MHC e seu papel nas respostas imunológicas: 
Reconhecimento de Ag e esse reconhecimento é devido a: 
receptores de Ag das células T, os peptídeos antigênicos e as 
moléculas do MHC. 
Mecanismos de rejeição – aloenxertos 
▪Direto: os Linfócitos T do receptor reconhecem MHC 
peptídeo nas APCs do doador. 
→APC do doador já vem com o Ag processado. 
 
 
 
APC alogência (veio do receptor). 
 
Antígenos principais de transplantes: HLA 
HLA pode levar a uma resposta exacerbada, 
porque a célula que está recebendo o órgão 
pode reconhecer essa molécula, por isso é 
necessário teste de compatibilidade. 
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Direto: APC alogênica e linfócito do receptor reconhece. 
▪Indireta: os Linfócitos T do receptor reconhecem os antígenos alogênicos derivados do doador, processados e 
apresentados na forma de peptídeos pelas APCs do próprio receptor. 
→processamento ocorre no receptor 
APC está no enxerto → essa APC é reconhecida por uma 
célula presente no receptor (essa célula tem que processar esse 
Ag para apresentar aloantígeno para o receptor) → uma célula 
produtora de Ag está no receptor → apresenta Ag ao Linfócito 
T do receptor. 
Células do enxerto são fagocitadas, suas moléculas MHC 
processadas e apresentadas como pepldeos estranhos a 
linfócitos do receptor como se fossem qualquer anlgeno não 
próprio e disparam uma resposta equivalente. 
 
▪Semi-direta: as APCs do doador transferem MHC-peptídeo para as APCs do receptor e essas células, agora, 
adquirem capacidade de induzir alorreatividade. 
→Não precisa de processamento. 
Mistura dos dois mecanismos (direto – não processado no receptor – e indireto 
– APC do próprio receptor apresentando ao LT): tem APC do enxerto e tem a APC 
do receptor → ocorre a transferência do MHC para a APC do receptor → e 
então a apresentação para o linfócito T. 
 
 
 
 
 
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Sensibilização: 
Essa fase corresponde ao momento de alorreconhecimento, ativação, proliferação e expansão clonal de linfócitos T 
alorreativos. Essa fase ocorre principalmente nos linfonodos, mas podem ocorrer no microambiente do enxerto. Esses 
linfócitos ativados migram e são capazes de agredir as células do enxerto através de diversos mecanismos, como 
consequência de uma rede de interações celulares e moleculares (que compreendem secreção de diversas citocinas, 
quimiocinas e fatores de crescimento). Ocorre o recrutamento de células predominantemente inflamatórias para o 
enxerto, contribuindo para agressão do órgão transplantado. 
Nas fases bem precoces do transplante, provavelmente induzidas pelo dano casado pela isquemia e reperfusão, ocorre 
ativação de diversos genes relacionados a indução de apoptose, assim como outros pró e anti-inflamatórios. É bem 
possível que o equilíbrio de ativação dos pro e anti-inflamatórios influenciem no desfecho evolutivo do enxerto, 
mesmo em longo prazo. 
 
Rejeição: 
Após a fase de sensibilização, os LT podem orquestrar diferentes mecanismos efetores de agressão ao órgão 
transplantado. 
 
▪Mecanismos efetores de rejeição: 
Hipersensibilidade tardia, mediada por LTCD4, com produção de uma variedade de citocinas inflamatórias (IL-2, 
Interferon-gama e TNF), recrutando mais células inflamatórias, ativando-as e induzido a sua proliferação. 
Citotoxcidade mediada por LTCD8: esses linfócitos são capazes de induzir lise celular, ou indução de apoptose 
mediada por Fas/Fas-L. 
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Além desses, os linfócitos T também podem ajudar os linfócitos B a produzirem aloanticorpos dirigidos contra 
moléculas polimórficas do doador, ou ainda dirigidos contra outros antígenos tecido-específicos. Esses Ac podem se 
fixar a componentes do complemento e causar dando tecidual após ativação da cascata do complemento ou ainda 
promover citotoxicidade mediada por Ac. 
 
Tipos de rejeição: 
Hiperaguda: receptor tem Ac pré-existentes contra o enxerto. 
É caracterizada por ocorrer dentro de minutos ou horas após o transplante. 
Assim, Ac pré-formados reagem com aloantígenos no endotélio vascular do enxerto, ativando sistema complemento 
e desencadeando trombose intravascular e necrose das paredes dos vasos. 
Aguda: mediada por linfócitos T (apresentação indireta) e anticorpos. Correlacionada ao mecanismo indireto. 
Caracterizada por uma hipersensibilidade tardia, com infiltrados de células TCD8 (principalmente) e CD4 e inicia 
após primeira semana do transplante. 
Assim LTCD4 causa inflamação caracterizando hipersensibilidade tardia, e o TCD8 reage com aloantígenos nas 
células do enxerto (citotoxicidade), ou então os anticorpos reativos com as células endoteliais, ocasionando lesão 
dessas células. Pode causar lesão vascular e parenquimatosa. 
Crônica: caracterizada por fibrose vascular, que pode ser expressão de citocinas estimuladoras de fibroblasto ou 
mesmo reparação de danos causados na rejeição aguda. É mediada por células CD4 e Ac. Pode resultar na 
oclusão total dos vasos, com proliferação de células musculares, como na aterosclerose do enxerto. 
Na rejeição crônica com aterosclerose do enxerto, as células T reativas aos aloantígenos do enxerto, podem produzir 
citocinas que induzem inflamação, proliferação de células musculares, levando a oclusão luminal. 
Ocorre após 6 meses a 1 ano. 
→Profilaxia e tratamento: 
Primeira etapa: correlação de tipo sanguíneo – verificar compatibilidade entre doador e receptor. 
Interação do Ig do receptor com o linfócito do doador → ataque a membrana. 
Soro doreceptor (com Ig), o qual se adere ao linfócito do doador, se ocorrer a lise, reatividade. 
- Quando não tenho Ac para o doador → receptor não possui Ac contra o enxerto → não ocorre lise. 
 
1)Receptor possui Ac anti-doador 2) Receptor não possui Ac anti-doador 
 
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Segunda etapa: correlação do antígeno leucocitário humano (HLA), através da tipagem tecidual. 
 
Terceira etapa: uso de imunossupressores 
 
 
A ciclosporina e FK506 inibe a ativação do NFAT (fator 
nuclear de células T ativadas) e a transcrição da citocina 
IL-2 e outros genes, o que bloqueia a proliferação e 
diferenciação de células T dependentes de IL-2. 
 
Mecanismos de fármacos imunossupressores: bloqueando a ativação de linfócitos T na sua reatividade contra o 
enxerto. 
 
CTLA-4 (impede ligação de B7 com CD28) pode ser utilizada como droga imunossupressora, não ocorrendo ativação 
de linfócitos (ficam anérgicos). 
Tomar anti-B7 para não ativar a célula pode diminuir a ativação da efetividade, mas há sim resposta para linfócito T 
(pois há uma infinidade de interações).