Planejamento Racional dos Farmacos - Captopril

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CURSO DE FARMÁCIA 
 
RONNY SALOMAO DA SILVA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS 
A importância do planejamento, métodos, técnicas e aplicação ao Captropil. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VITÓRIA - ES 
2020 
1.INTRODUÇÃO 
 
“Os novos fármacos têm revolucionado a prática da medicina, convertendo 
muitas doenças antes fatais ou debilitantes em exercício terapêutico controláveis.” 
(KATZUNG, 2010, p. 57). Na tratativa da temática um pilar fundamental foi o modelo 
pioneiro proposto por Emil Hermann Fischer em 1885 e batizado como o modelo 
chave-fechadura baseado na complementaridade topográfica existente entre a 
fechadura e sua chave. (BARREIRO; FRAGA, 2015). Sucede que este modelo era 
limitado e posteriormente verificou-se que o reconhecimento molecular do fármaco 
pela biomacromolécula (alvo) é dependente do arranjo espacial dos grupamentos 
funcionais e das propriedades estruturais. 
O significado de planejamento racional de fármacos é um conjunto de 
adoções de etapas baseadas em analises para uma formulação de um fármaco. 
(KATZUNG, 2010). Assim, para o planejamento da arquitetura de novas moléculas 
que se candidate a um fármaco novo, necessariamente deve ser baseado no 
mecanismo de ação, é fundamental o prévio conhecimento do processo 
fisiopatológico envolvido para a escolha correta do melhor alvo-terapêutico, tendo 
em vista que o alvo terapêutico é uma biomacromolécula – enzima ou receptor. 
O planejamento do fármaco é muito importante, de modo que é preciso levar 
em consideração dois pontos a se partir após a decisão do alvo terapêutico, se este 
possui estrutura tridimensional conhecida e se este não possui estrutura conhecida, 
de sorte que, se conhecida, particularmente o sitio de interação permitirá o desenho 
de inibidores/ativadores enzimáticos ou antagonista/agonistas de receptores por 
processos de complementaridade molecular planejada, que podem por sua vez 
discriminar entre interações reversíveis ou ligações covalentes. Por outro lado, a luz 
da fisiologia ou fisiopatologia a estrutura do biorreceptor a ser alvo terapêutico não 
for conhecida, o desenho molecular do inibidor/ativador enzimático ou do 
antagonista/agonista de receptor desejado pode ser inspirado a partir do substrato 
enzimático ou agonista natural do receptor alvo terapêutico. Assim, identificando-se 
um novo análago-ativo. (BARREIRO; FRAGA, 2015). 
Os métodos que podem ser utilizados com finalidade de conhecimento da estrutura 
avançam, entre eles a ressonância magnética nuclear e a cristalografia de raio-X 
associado ao Banco de Dados de Proteínas (PDB, do inglês Protein Data Bank), 
além disso adjunto aos avanços do genoma e proteonomas. (TAVARES et al, 2015). 
 Assim, uma vez conhecido o novo bioligante muitas vezes requer 
modificações moleculares cujo nome é hit de modo a ajustar as propriedades 
farmacocinéticas isentando as características farmacodinâmicas, antes, porém é 
necessário a designação prévia do(s) grupamento(s) auxofórico(s) e quanto ao grau 
de contribuição o(s) farmacofórico(s) identificado(s), com a finalidade de preservá-lo 
e conversar seu reconhecimento molecular pelo bioreceptor, além disso em um 
análogo-ativo é possível ir variando o grau de similaridade molecular em relação à 
estrutura do substrato natural a fim de otimizá-lo seja por serie congênere e 
bioisosterismo, simplificação, hibridação molecular do análogo ativo (Figura 1) 
atentando para as contribuições toxicofóricas assim, sendo comprovado por meio de 
teste in vivo passa a ser um novo composto-protótipo. (BARREIRO; FRAGA, 2015). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O captropil é um fármaco da classe de inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (ECA), a peptidil dipeptidase capaz de hidrolisa a angiotensina I em 
angiotensina II (Figura 2). (KATZUNG, 2010). Com base no planejamento racional 
de fármacos a partir da analise prévia do mecanismo de controle da pressão arterial 
e a da participação do sistema renina-angiotensina (SRA), se verificou que diante da 
renina o angiotensinogênio de estrutura decapeptídio é clivado em precursor inativo, 
a angiotensina I, posteriormente por ação da ECA há a conversão desta para a 
angiotensia II de estrutura octapeptídeio vasoconstritor arterial com efeito 
desecadeando o aumento da pressão arterial, vasoconstrição e aumento da 
FIGURA 1 - O PROCESSO DE DESCOBERTA/INVENÇÃO DE NOVO COMPOSTO-PROTÓTIPO PELA ABORDAGEM FISIOLÓGICA 
Fonte: Modificado de Barreiro e Fraga (2015, p. 175) 
resistência periférica, além disso age de maneira a converter a bradicina em 
metabolitos inativos ainda de acordo com Katzung (2010). 
 
O planejamento molecular do captopril fundamentou-se, de maneira geral, 
na construção de unidades peptídicas simples, elaboradas a partir da 
unidade terminal do substrato natural da enzima ECA, isto é angiotensina I, 
em uma estratégia de identificação de um protótipo dirigido ao sítio-ativo. 
(BARREIRO; FRAGA, 2015, P. 205) 
 
É possível observar que a identificação da região da angiotensina I responsável pela 
interação com a ECA permitiu a determinação de um protótipo de modo a inibi-la. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Portanto observou-se que ECA possui atividade catalítica dependente de Zinco, especifica 
para a angiotensina I, pois sua região terminal é capaz de realizar coordenação com o íon 
Zn2+ e sofrer um ataque nucleofílico, que resulta na clivagem do substrato decapeptídico a 
octapeptídico ativado. (TAVARES et al., 2015). A partir disso, foi obtido um derivado 
peptóide na (Figura 3 - 4.43) recebendo a introdução de um grupamento metila em α à 
ligação peptídica (4.44) ainda assim não satisfatoriamente com experiência em in vivo em 
pulmão de coelho, deu-se origem ao Captopril (4.3) após a introdução de um grupo tiol 
primario (SH) substituindo o carboxilato (COO ־) da unidade succinila (4.44), dando assim 
propriedade mais favorável a interação com o zinco presente no sitio ativo da ECA. 
(BARREIRO; FRAGA, 2015). 
 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 2- BIOFORMAÇÃO DA ANGIOTENSINA II (4.42) DEVIDO AÇÃO DA ECA SOBRE A ANGIOTENSINA I (4.41). 
Fonte: Modificado de Barreiro e Fraga (2015, p. 187) 
 
FIGURA 3 - GÊNESE DO CAPTOPRIL (4.3) 
Fonte: Modificado de Barreiro e Fraga (2015, p. 188) 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 
 
BARREIRO, Eliezer; FRAGA, Carlos. Química Medicinal: As Bases Moleculares 
da Ação dos Fármacos. 3 ed. Porto Alegre: Artmed, 2015. Cap. 4, p.172-178; Cap. 
4. p.185-189. 
 
 
TAVARES, Maurício; et al. Interações Fármaco-Receptor: Aplicações De 
Técnicas Computacionais Em Aula Prática Sobre A Evolução Dos Inibidores 
Da Enzima Conversora De Angiotensina. Departamento de Farmácia da USP & 
Departamento de Farmácia da Universidade São Francisco. p.2-3, 2015. 
Disponível em: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-
40422015000801117#f2. Acesso em: 2 maio de 2020. 
 
 
KATZUNG, Bertram. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Porto Alegre: Amgh, 
2010. Cap. 5, p.57; Cap.11, p.157-158.