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Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 1 Reparo tecidual Tecido que normal que sofre lesão c/ epitélio que se repara a Lesão em tecido que não se regenera Ouando tem lesão muito extensa Membrana basal muito longe uma das outras ou c/ perda de tecido Macrófagos Resumo do Reparo Tecidual: é uma resposta curativa para a destruição tecidual por causas inflamatórias ou não inflamatórias. O reparo ou cura: restauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão. A habilidade de reparar o dano causado por agressão tóxica e por inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo. Assim, a resposta inflamatória a microrganismos e tecidos lesados não apenas serve para eliminar esses riscos, como também coloca o processo de reparo em andamento. O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois tipos de reação: - regeneração através da proliferação de células residuais (não lesadas) e da maturação das células‑tronco teciduais, e deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz. • Regeneração. Alguns tecidos conseguem substituir os componentes danificados e retornar essencialmente ao seu estado normal; esse processo é chamado de regeneração. A regeneração ocorre por meio da proliferação de células que sobrevivem à lesão e conservam a capacidade de se proliferar; por exemplo, nos epitélios de rápida divisão da pele e intestinos, e também em alguns órgãos parenquimatosos, particularmente o fígado. Em outros casos, as células‑tronco dos tecidos podem contribuir para a restauração tecidual. Entretanto, os mamíferos têm capacidade limitada de regenerar tecidos e órgãos, e apenas alguns componentes da maioria dos tecidos conseguem recuperar-se plenamente. • Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz). Se os tecidos lesados não conseguirem restituir‑se por completo, ou se as estruturas de suporte tecidual estiverem severamente lesadas, o reparo ocorre pela disposição de tecido conjuntivo (fibroso), um processo que resulta na formação de cicatrizes. Embora a cicatriz fibrosa não seja normal, fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado possa funcionar. O termo fibrose é mais comumente utilizado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como consequência da inflamação crônica, ou no miocárdio, após necrose isquêmica extensa (infarto). Se a fibrose se desenvolver em um espaço tecidual ocupado por exsudato inflamatório, é chamada de organização (como ocorre no caso da pneumonia em organização). Após muitos tipos comuns de lesão, tanto a regeneração quanto a formação de cicatriz contribuem, em graus variáveis, para o reparo definitivo. Ambos os processos envolvem a proliferação de várias células e as estreitas interações entre as células e a matriz extracelular (MEC). Regeneração - células sobreviventes têm potencial proliferativo (células do epitélios de revestimento, órgãos parenquimatosos como o fígado) reposição pelo mesmo tipo celular Fibrose - quando o tipo celular lesado não se regenera, ou há dano estrutural severo. reposição por tecido conjuntivo - formação de cicatriz. Formação de fibras REGENERAÇÃO de células e tecidos Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 2 PROLIFERAÇÃO CELULAR: SINALIZAÇÃO E MECANISMOS DE CONTROLE K1 67 É UM MARCADOR DE RECUPERAÇÃO CELULAR Células que participam do reparo Células residuais (sobreviveram à lesão) Endotélio Fibroblastos Potencial proliferativo das células: Lábeis - em reposição constante medula óssea hematopoiética epitélios de revestimento (pele, cavidade oral, tubo intestinal, órgãos genitais, vias urinárias, etc.) Estáveis / Quiescentes - potencial proliferativo limitado. Em G0, proliferam-se quando necessário parênquima de órgãos sólidos (pâncreas, fígado, rins) mesênquima (células estromais) - endotélio, fibroblastos, músculo liso Permanentes - sem potencial proliferativo • Neurônios • Músculo estriado cardíaco *Pode ocorrer pequena reposição a partir de células tronco, mas não há restauração funcional significativa. CSC – cél. cardíaco tronco pd se reproduzir diferenciação p/ linhagens diferentes. Pode repor uma cél. endotelial, cél cardíaco e cel. de músculo liso. Sinalização Fatores de crescimento (GFs - growth factors) produzidas pelas células próximas à lesão (macrófagos, epitélio, células estromais) Matriz Extracelular (ECM - extracellular matrix) GFs ligam-se às fibras da matriz, e são disponibilizados em altas concentrações Integrinas - ligam células à matriz, participam da sinalização (estimulam proliferação) Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 3 Mecanismos gerais de proliferação e regeneração celular. Regeneração das Células e Tecidos A regeneração de células e de tecidos lesados envolve a proliferação celular, a qual é controlada por fatores de crescimento – mostrando‑se extremamente dependente da integridade da matriz extracelular – e pelo desenvolvimento de células maduras a partir das células‑tronco. Antes de descrever exemplos de reparo através de regeneração, discutem‑se os princípios gerais da proliferação celular. Proliferação Celular: Mecanismos e Sinais de Controle Vários tipos de células proliferam durante o reparo tecidual. Elas incluem o tecido lesado remanescente (que tenta restaurar a estrutura normal), as células endoteliais vasculares (para criar novos vasos que forneçam os nutrientes necessários ao processo de reparo) e os fibroblastos (a origem do tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por meio da regeneração). A forma de reparo dos tecidos é determinada, em parte, por sua capacidade de proliferação intrínseca. Com base nesse critério, os tecidos do corpo são divididos em três grupos: • Tecidos lábeis ou instáveis (dividindo‑se continuamente). As células desse tecido são perdidas continuamente e substituídas pela maturação de células‑tronco e pela proliferação de células maduras. As células lábeis incluem as células hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície, como os epitélios escamosos estratificados da pele, cavidade oral, vagina e cérvice; os epitélios cuboides dos ductos que drenam os órgãos exócrinos (p. ex., glândulas salivares, pâncreas e trato biliar); o epitélio colunar dotrato gastrointestinal, útero e trompas de Falópio; e o epitélio transicional do trato urinário. Esses tecidos podem regenerar‑se prontamente após a lesão, contanto que a reserva de células‑tronco esteja preservada. • Tecidos estáveis. As células desses tecidos são quiescentes (no estágio G0 do ciclo celular) e têm apenas atividade proliferativa mínima em seu estado normal. Entretanto, essas células são capazes de se dividir em resposta à lesão ou à perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maior parte dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas. Também incluem as células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas; a proliferação dessas células é particularmente importante na cura das feridas. À exceção do fígado, os tecidos estáveis têm capacidade limitada de se regenerar após eventuais lesões. • Tecidos permanentes. Considera‑se que as células desses tecidos sejam terminantemente diferenciadas e não proliferativas na vida pós‑natal. A maioria dos neurônios e das células do músculo cardíaco pertence a essa categoria. Assim, a lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta em cicatriz, pois os neurônios e miócitos cardíacos não se regeneram. A replicação e a diferenciação celular das células‑tronco ocorrem de forma limitada em algumas áreas do cérebro adulto, havendo evidências de que as células musculares podem proliferar após a necrose do miocárdio. No entanto, qualquer capacidade proliferativa que possa existir nesses tecidos é insuficiente para produzir regeneração dos tecidos após as lesões. Em geral, o músculo esquelético é classificado como um tecido permanente, mas as células‑satélite atraídas para a bainha endomisial fornecem certa capacidade regenerativa para o músculo. Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 4 Nos tecidos permanentes, o reparo é caracteristicamente realizado pela formação de cicatriz. Embora acredite‑se que a maioria dos tecidos maduros contenha proporções variáveis de células que se dividem continuamente, de células quiescentes que conseguem retornar ao ciclo celular e de células que não se dividem, é difícil, na verdade, quantificar a proporção dessas células em qualquer tecido. Além disso, agora percebemos que a proliferação celular é apenas uma via de regeneração, e que as células‑tronco contribuem para esse processo de forma importante. A proliferação celular é controlada por sinais promovidos pelos fatores de crescimento e pela matriz extracelular. Muitos fatores de crescimento diferentes têm sido descritos; alguns agem em vários tipos de células, enquanto outros atuam em células seletivas. Tipicamente, os fatores de crescimento são produzidos por células próximas ao local do dano. As fontes mais importantes desses fatores de crescimento são os macrófagos ativados pela lesão tecidual, mas as células epiteliais e estromais também produzem alguns desses fatores. Vários fatores de crescimento se ligam a proteínas da MEC e são exibidos em altas concentrações. Todos os fatores de crescimento ativam as vias de sinalização, as quais, basicamente, induzem a produção de proteínas envolvidas na condução de células até o ciclo celular, e outras proteínas que liberam blocos no ciclo celular (pontos de checagem). Além de responder aos fatores de crescimento, as células usam as integrinas para se ligar às proteínas da MEC, e os sinais das integrinas também podem estimular a proliferação celular. No processo de regeneração, a proliferação das células residuais é complementada pelo desenvolvimento de células maduras a partir de células‑tronco. Em adultos, as células‑tronco mais importantes para a regeneração após lesões são as células‑tronco teciduais. Essas células‑tronco vivem em nichos especializados, e acredita‑se que a lesão desencadeie sinais nesses locais, os quais ativam a proliferação e a diferenciação das células‑tronco quiescentes em células maduras que irão repovoar o tecido lesado. Mecanismos da Regeneração de Tecidos A importância da regeneração na restituição dos tecidos lesados varia de acordo com os diferentes tipos de tecidos e com a gravidade da lesão. • Nos tecidos lábeis, como os epitélios do trato intestinal e da pele, as células lesadas são rapidamente substituídas por meio da proliferação de células residuais e pela diferenciação de células‑tronco, contanto que a membrana basal subjacente esteja intacta. Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos ainda não estão definidos. A perda de hemácias é corrigida através da proliferação de células‑tronco hematopoiéticas na medula óssea e em outros tecidos, acionada por fatores de crescimento chamados fatores estimuladores de colônia (CSFs), os quais são produzidos em resposta ao número reduzido de hemácias. • A regeneração dos tecidos pode ocorrer em órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, mas, à exceção do fígado, esse, em geral, é um processo limitado. O pâncreas, a suprarrenal, a tireoide e o pulmão apresentam certa capacidade regenerativa. A remoção cirúrgica de um rim produz uma resposta compensatória no rim remanescente, a qual consiste tanto em hipertrofia quanto em hiperplasia das células do ducto proximal. Os mecanismos que podem explicar essa resposta ainda não são compreendidos, mas provavelmente envolvem a produção local de fatores de crescimento e interação de células com a MEC. A extraordinária capacidade do fígado de se regenerar fez dele um modelo valioso para o estudo desse processo, conforme descrito a seguir. A restauração da arquitetura normal dos tecidos pode ocorrer apenas se o tecido residual estiver estruturalmente intacto, ou após a ressecção cirúrgica parcial. Em contraste, se o tecido inteiro estiver lesado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta, e se faz acompanhar de cicatriz. Por exemplo, a destruição extensa do fígado com o colapsoda trama reticular, como ocorre no abscesso hepático, leva à formação de cicatrizes mesmo que as demais células tenham a capacidade de se regenerar. Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 5 Regeneração Hepática. O fígado humano tem uma capacidade notável de se regenerar, conforme demonstrado por seu crescimento após hepatectomia parcial, que pode ser realizada para a ressecção de um tumor ou no caso de um transplante hepático intervivos. . A regeneração do fígado acontece por meio de dois mecanismos importantes: proliferação dos hepatócitos remanescentes e repovoamento a partir das células progenitoras. A predominância do papel desempenhado por um mecanismo sobre o outro depende da natureza da lesão. • Proliferação dos hepatócitos após a hepatectomia parcial. Nos humanos, a ressecção de até 90% do fígado pode ser corrigida pela proliferação dos hepatócitos residuais. Esse modelo clássico de regeneração de tecidos é usado experimentalmente para estudar o início e o controle do processo. A proliferação dos hepatócitos no fígado que está se regenerando é desencadeada por ações combinadas de citocinas e fatores de crescimento polipeptídicos. O processo ocorre em estádios distintos (Fig. 3‑25). Na primeira fase, ou priming, citocinas como a IL‑6 são produzidas principalmente pelas células de Kupffer, e agem nos hepatócitos de modo a fazer com que as células parenquimatosas sejam capazes de receber e responder a sinais do fator de crescimento. Na segunda, ou fase do fator de crescimento, fatores de crescimento como o HGF e o TGF‑α, produzidos por muitos tipos de células, agem nos hepatócitos iniciados, de modo a estimular o metabolismo celular e a entrada das células no ciclo celular. Como os hepatócitos são células quiescentes, levam várias horas para entrar no ciclo celular, progredir de G0 para G1 e alcançar a fase S de replicação do DNA. Praticamente todos os hepatócitos replicam‑se durante a regeneração hepática após hepatectomia parcial. A onda de replicação dos hepatócitos é sincronizada e se faz acompanhar pela replicação de células não parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliais e células estreladas). Na fase de replicação dos hepatócitos, mais de setenta genes são ativados, incluindo genes que codificam os fatores de transcrição, reguladores do ciclo celular, reguladores de metabolismo energético e muitos outros. No final, na fase terminal, os hepatócitos retornam à quiescência. A natureza dos sinais de parada não é bem compreendida e provavelmente as citocinas antiproliferativas da família TGF‑β estejam envolvidas. FIGURA 325 Regeneração do fígado pela proliferação de hepatócitos. Após hepatectomia parcial, o fígado se regenera pela proliferação das células sobreviventes. O processo ocorre em estádios, incluindo o iniciador, seguido pela proliferação induzida por fatores de crescimento. Os principais sinais envolvidos nessas fases são mostrados. Uma vez que a massa hepática esteja restaurada, a proliferação cessa (não mostrado). Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 6 • Regeneração do fígado a partir de células progenitoras. Em situações nas quais a capacidade proliferativa dos hepatócitos é prejudicada, como na lesão ou na inflamação crônica hepática, as células progenitoras do fígado contribuem para o repovoamento. Em roedores, essas células progenitoras têm sido chamadas de células ovais, devido ao formato de seus núcleos. Algumas dessas células progenitoras residem em nichos especializados chamados canais de Hering, onde os canalículos biliares se conectam aos ductos biliares maiores. Os sinais que acionam a proliferação das células progenitoras e sua diferenciação em hepatócitos maduros são temas de uma investigação ativa. C o n c e i t o s ‑ c h a v e Reparo através de Regeneração Os tecidos são classificados como lábeis, estáveis e permanentes, de acordo com a capacidade proliferativa de suas células. Tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm células‑tronco que se diferenciam de modo a repor as células perdidas e manter a homeostase. A proliferação celular é controlada pelo ciclo celular e é estimulada por fatores de crescimento e interações entre as células e a matriz extracelular. A regeneração do fígado é um exemplo clássico de reparo através de regeneração. É desencadeada por citocinas e fatores de crescimento produzidos em resposta à perda de massa e à inflamação hepática. Em situações diferentes, a regeneração pode ocorrer por meio da proliferação de hepatócitos sobreviventes ou pelo repovoamento a partir de células progenitoras. Reparo por Deposição de Tecido Conjuntivo Se o reparo não puder ser alcançado somente pela regeneração, ocorre através da substituição das células lesadas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz, ou por meio de uma combinação da regeneração de algumas células residuais e formação de cicatriz. Conforme já discutido, pode ocorrer cicatrização quando a lesão tecidual for grave ou crônica, resultando em dano às células parenquimatosas, ao epitélio e também à estrutura de tecidos conjuntivos ou se as células que não se dividem forem lesadas. Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição dos componentes teciduais, a formação de cicatriz é uma resposta que “remenda”, ao invés de restaurar o tecido. O termo cicatriz é mais frequentemente associado à cura de feridas na pele, porém também é usado para descrever a substituição de células parenquimatosas em qualquer tecido por colágeno, como ocorre no coração após infarto do miocárdio. Etapas na Formação de Cicatriz O reparo por meio da deposição de tecido conjuntivo consiste em processos sequenciais que se seguem à lesão dos tecidos e à resposta inflamatória (Fig. 3‑26): • A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos, que fornece os nutrientes e o oxigênio necessários ao processo de reparo. Os vasos recém‑formados podem extravasar pelas junções interendoteliais incompletas, devido ao VEGF, fator de crescimento que aciona a angiogênese e aumenta a permeabilidade vascular. Esse extravasamento justifica, em parte, o edema que pode persistir nas feridas que estão em processo de cura, depois de a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida. • Formação do Tecido de Granulação. A migração e a proliferação de fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com os vasos e leucócitos entremeados, formam o tecido de granulação. O termo tecido de granulação deriva de sua aparência macroscópica rósea, macia e granular, conforme visto sob a crosta de uma ferida cutânea. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e capilares novos e delicados de paredes finas (angiogênese), em uma matriz extracelular frouxa, geralmente com a mistura de células inflamatórias, principalmente macrófagos (Fig. 3‑27A). Progressivamente, o tecido de granulação invade o local da lesão; a quantidade de tecido de granulação que é formado depende do tamanho do déficit no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação. Pg 178 Mecanismos Em epitélios de revestimento - rápida reposição de células caso a membrana basal esteja intacta. Em órgãos parenquimatosos - alguma regeneração, porém limitada. Pode ocorrer hipertrofia ou hiperplasia como resposta compensatória. Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor TeixeiraRauth 7 FIGURA 324 Mecanismos de reparo tecidual: regeneração e formação de cicatriz. Após uma lesão leve,que causa dano no epitélio, mas não no tecido subjacente, o reparo ocorre pela regeneração, mas, após lesões mais graves com dano ao tecido conjuntivo, o reparo se dá pela formação de cicatriz. FIBROSE (reparo pela deposição de tecido conjuntivo) Quando a regeneração não é suficiente para restabelecer o tecido. Lesão extensa ou crônica. Dano no epitélio, no parênquima e no tecido conjuntivo de sustentação, ou dano a células permanentes. Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 8 ETAPAS DA FORMAÇÃO DE UMA CICATRIZ FIGURA 326 Etapas do reparo por formação de cicatriz. A lesão de um tecido, como um músculo (que tem capacidade regenerativa limitada), primeiro induz a inflamação, que, por sua vez, remove as células mortas ou os microrganismos, se houver. Seguem-se a formação de tecido de granulação vascularizado e a deposição da matriz extracelular para formar a cicatriz. 1. Angiogênese - vasos neoformados permeáveis (NO, VEGF, FGF, angiopoietina, PDGF, TGF-β, MMPs) a) vasodilatação e aumento da permeabilidade b) descolamento do pericito e degradação da membrana basal, formando o broto vascular c) migração do endotélio para o local da inflamação d) proliferação do endotélio logo atrás da frente de migração e) formação da luz do capilar f) recrutamento do pericito e músculo liso (maturação) g) supressão da proliferação endotelial, deposição da membrana basal do en endotélio 2. Formação do tecido de granulação (cicatriz) - Migração e proliferação de fibroblastos - Deposição de colágeno frouxo (TGF-β, FGF) - Formação de vasos sanguíneos - Infiltração por leucócitos - Conversão do tecido de granulação em cicatriz - Alguns fibroblastos adquirem características de músculo liso (miofibroblastos) - contração da ferida 3. Remodelamento (MMPs - matrix metalloproteinases: colagenases, gelatinases, estromelisinas) MMPs: Enzimas que dgradam o colágeno; - Deposição e degradação de colágeno, remodelando o tecido: - Deposição por fibroblastos, sob estímulo de TGF-β (produzidas por macrófagos) - Degradação pelas MMPs (secretadas por macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, células sinoviais) -- Inibição das MMPs por TIMPs - tissue inhibitors of metalloproteinases (secretadas por fibroblastos) Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 9 PAPEL DOS MACRÓFAGOS no reparo - Eliminação de agentes (infecciosos) e células mortas - Produzir GFs (growth factors) para a proliferação de várias células - Secretar citocinas para a proliferação de fibroblastos, e estimular a síntese e deposição de colágeno - Macrófagos envolvidos no reparo são ativados alternativamente como tipo M2. FATORES QUE INFLUENCIAM O REPARO TECIDUAL • Infecção • Diabetes • Estado nutricional (deficiências proteicas e vitamínicas) Falta de vitamina C • Alcoolistas • Glicocorticóides (anti-inflamatórios, inibem a produção de TGF-β e reduzem a fibrose) • Fatores mecânicos (tração, pressão, torção) • Má perfusão (aterosclerose, diabetes, congestão venosa) • Tipo, intensidade e localização localização das lesões Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 10 FIGURA 328 Angiogênese. No reparo tecidual, a angiogênese ocorre principalmente pelo brotamento de novos vasos. As etapas do processo e os principais sinais envolvidos são ilustrados. O vaso recém-formado se reúne a outros vasos (não mostrados) para formar o novo leito vascular. • Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico, e aumento de permeabilidade induzida pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). • Separação de pericitos da superfície abluminal e quebra da membrana basal, de modo a permitir a formação de um broto vascular. • Migração de células endoteliais em direção à área de lesão tecidual. • Proliferação de células endoteliais logo atrás das células migratórias orientadoras (“de ponta”). • Remodelamento em tubos capilares. • Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para pequenos capilares e células musculares lisas para vasos maiores) para formar o vaso maduro. • Supressão da proliferação, com migração endotelial e deposição da membrana basal. Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 11 EXEMPLOS CLÍNICOS Pele Primeira intenção - bordos unidos, pequena descontinuidade da membrana basal, lesão de poucas células Segunda intenção - extenso defeito, bordos distantes, maior quantidade de tecido de granulação, contração da ferida) Órgãos parenquimatosos Abscessos, infartos, feridas diversas, doenças crônicas, reações imunológicas, radiação ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO Formação inadequada dos elementos de cicatrização - deiscência e ulceração Formação excessiva dos elementos de cicatrização - Cicatriz hipertrófica - Quelóide - Tecido de granulação exuberante (hemangioma capilar lobular ou também chamado de granuloma piogênico é um crescimento excessivo de tecido de granulação) Aula Reparo tecidual Patologia Marcos Victor Teixeira Rauth 12
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