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Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 1 TUTORIA 2 – LÍPIDEOS 1. Definir e classificar lipídeos. Os lipídeos constituem um grupamento heterogêneo de compostos, incluindo gorduras, óleos, esteroides, ceras e compostos afins, que são relacionados mais por suas propriedades físicas do que pelas químicas. Eles têm a propriedade comum de serem relativamente insolúveis em água e solúveis em solventes apolares, como o éter e o clorofórmio. Eles são constituintes importantes da dieta, não apenas devido ao alto valor energético das gorduras, mas também porque os ácidos graxos essenciais e as vitaminas lipossolúveis e outros micronutrientes lipofílicos estão contidos na gordura de alimentos naturais. A gordura é armazenada no tecido adiposo, onde serve como isolante térmico nos tecidos subcutâneos e ao redor de determinados órgãos. Os lipídeos apolares agem como isolantes elétricos, permitindo a rápida propagação de ondas de despolarização ao longo dos nervos mielinizados. Os lipídeos são transportados no sangue combinados com proteínas em partículas lipoproteicas. Os lipídeos possuem papéis essenciais na nutrição e na saúde, e o conhecimento da bioquímica dos lipídeos é necessário para a compreensão de muitas patologias biomédicas importantes, incluindo obesidade, diabetes melito e aterosclerose. LIPÍDEOS SIMPLES Incluem as gorduras e as ceras que são ésteres de ácidos graxos com diversos álcoois: Gorduras: ésteres de ácidos graxos com glicerol. Os óleos são gorduras em estado líquido. Ceras: ésteres de ácidos graxos com álcoois monoídricos com peso molecular mais elevado. LIPÍDEOS COMPLEXOS São ésteres de ácidos graxos contendo grupamentos além de um álcool e um ou mais ácidos graxos. Eles podem ser divididos em três grupos: Fosfolipídeos: Os lipídeos que contém, além dos ácidos graxos e um álcool, um resíduo de ácido fosfórico. Eles possuem bases contendo nitrogênio (p. ex., colina) e outros substituintes. Em muitos fosfolipídeos, o álcool é o glicerol (glicerofosfolipídeos), mas, nos esfingofosfolipídeos, é as esfingosina, a qual contém um grupamento amino. Glicolipídeos (glicosfingolipídeos): lipídeos contendo um ácido graxo, esfingosina e carboidrato. Outros lipídeos complexos: lipídeos como sulfolipídeos e aminolipídeos. As lipoproteínas também podem ser classificadas nesta categoria. LIPÍDEOS PRECURSORES E DERIVADOS Incluem ácidos graxos, glicerol, esteroides, outros álcoois, aldeídos graxos, corpos cetônicos, hidrocarbonetos, vitaminas lipossolúveis e micronutrientes e hormônios. Como não possuem carga elétrica, acilgliceróis (glicerídeos), colesterol e ésteres de colesterol são denominados lipídeos neutros. 2. Descrever o processo de digestão e absorção dos lipídeos. 1. PROCESSAMENTO DOS LIPÍDEOS DA DIETA NO ESTÔMAGO A digestão dos lipídeos começa no estômago, catalisada por uma lipase estável em meio ácido (lipase lingual) que se origina de glândulas localizadas na base da língua. As moléculas de TAG, particularmente aquelas que contém ácidos graxos de cadeia curta ou média (com menos de 12 carbonos, como os encontrados na gordura do leite), são os alvos principais dessa enzima. Esses mesmos TAGs são degradados também por outra lipase, a lipase gástrica, secretada pela mucosa gástrica. Ambas as enzimas são relativamente estáveis em meio ácido, com pH ótimo entre 4 e 6. Essas “lipases ácidas” desempenham um papel importante na digestão de lipídeos em neonatos, para quem a gordura do leite é a principal fonte de calorias. Eles também se tornam importantes enzimas digestivas em indivíduos com insuficiência pancreática, como os portadores de fibrose cística. 2. EMULSIFICAÇÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA NO INTESTINO DELGADO O processo cítrico de emulsificação dos lipídeos da dieta ocorre no duodeno. A emulsificação aumenta a área da superfície das gotículas de lipídeos hidrofóbicos, de maneira que as enzimas digestivas, as quais trabalham na interface da gotícula com a solução aquosa que a envolve, possam agir com eficiência. A emulsificação é obtida por dois mecanismos complementares, o uso das propriedades detergentes dos sais biliares e a mistura mecânica devida ao peristaltismo. Os sais biliares, produzidos no fígado e armazenados na vesícula biliar, são derivados do colesterol. Eles consistem em uma estrutura em anéis de esterol com cadeia lateral, à qual uma molécula de glicina ou taurina está covalentemente ligada por uma ligação amida. Esses agentes emulsificantes interagem com as partículas de lipídeos da dieta e com os conteúdos aquosos do duodeno, estabilizando as partículas à medida que elas se tornam menores e impedindo que se juntem. Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 2 3. DEGRADAÇÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA POR ENZIMAS PANCREÁTICAS Os TAG, ésteres de colesterol e fosfolipídeos da dieta são degradados enzimaticamente (“digeridos”) por enzimas pancreáticas, cuja secreção é hormonalmente controlada. 1. Degradação de TAG. As moléculas de TAG são muito grandes para serem captadas eficientemente pelas células mucosas das vilosidades intestinais. Portanto, elas sofrem a ação de uma esterase, a lipase pancreática, que remove ácidos graxos, preferencialmente dos carbonos 1 e 3. Os principais produtos da hidrólise são uma mistura de 2-monoacilglicerol e ácidos graxos livres. Uma segunda proteína, a colipase, também secretada pelo pâncreas, liga-se à lipase na razão de 1:1 e a ancora na interface lipídeo-água. A colipase restabelece a atividade da lipase na presença de substâncias inibidoras, como os ácidos biliares que ligam as micelas. 2. Degradação dos ésteres de colesterol. A maior parte do colesterol da dieta está presente na forma livre (não esterificado), com 10/15% presentes na forma esterificada. Eles são hidrolisados pela hidrolase dos ésteres de colesterol (colesterol-esterase) pancreática, que produz colesterol e ácidos graxos livres. A atividade da hidrolase dos ésteres de colesterol é aumentada na presença de sais biliares. 3. Degradação de fosfolipídeos. O suco pancreático é rico na pró-enzima da fosfolipase A2 que, como a pró-colipase, é ativada pela tripsina e, como a hidrolase de ésteres de colesterol, necessita de sais biliares para sua atividade ótima. A fosfolipase A2 remove um ácido graxo de carbono 2 de um fosfolipídeo, originando um lisofosfolipídeo. Por exemplo, a fosfatidilcolina (o fosfolipídeo predominante durante a digestão) torna-se lisofosfatidilcolina. O ácido graxo que resta no carbono 1 pode ser removido pela lisofosfolipase, originando a base glicerilfosforil que pode ser posteriormente degradada, absorvida ou excretada pelas fezes. 4. Controle da digestão de lipídeos. A secreção pancreática das enzimas hidrolíticas que degradam os lipídeos a dieta no intestino delgado é controlada hormonalmente. As células na mucosa do duodeno e do jejuno produzem um pequeno hormônio peptídico, a colecistocinina (CCK), em resposta à presença de lipídeos e de proteínas parcialmente digeridas que entram nessas regiões do intestino delgado superior. A CCK age sobre a vesícula biliar e sobre as células exócrinas do pâncreas. Ela diminuiu também a motilidade gástrica, resultando na liberação mais lenta dos conteúdos gástricos no intestino delgado. Outras células intestinais produzem outro pequeno hormônio peptídico, a secretina, em resposta ao baixo pH do quimo ao entrar no intestino. A secretina induz o pâncreas e o fígado a liberarem uma solução aquosa rica em bicarbonato, que ajuda a neutralizar o pH do conteúdo intestinal, trazendo-o para o pH apropriado para a atividade digestiva das enzimas pancreáticas. (Tutoria da Isa Lut) PAPEL DA CCK (COLESCISTOCININA) E DA SECRETINA NA DIGESTÃO: COLESCISTOCININA (CCK): Quando lipídeos são digeridos, formam ácidos graxos e glicerol. Esses produtos nos conteúdos intestinais estimulam a secreção de CCK pelas células ‘I’ da mucosado duodeno e do jejuno. CCK liberada atua no pâncreas liberando enzimas pancreáticas + atua na vesicular biliar, contraindo-a Funções: Esse hormônio contrai a vesicular biliar, expelindo bile para o intestino delgado, a bile atua na emulsificação de substancias lipídicas, permitindo sua digestão e absorção. CCK inibe contração do estomago, retardando a saída do alimento no estomago (inibe esvaziamento gástrico), isso ajuda a garantir o tempo adequado para a digestão de gorduras no trato intestinal superior. CCK inibe apetite para evitar excessos durante as refeições, estimula fibras nervosas sensoriais aferentes no duodeno, essas fibras mandam sinais para inibir centros de alimentação no cérebro. SECRETINA: Transferência do conteúdo gástrico ácido, do estômago ao duodeno células ‘S’ da mucosa do duodeno secretam secretina na corrente sanguínea que vai para o pâncreas. Quimo ácido chega no duodeno secretina é liberada age no pâncreas liberando bicarbonato de sódio Funções: Promove a secreção pancreática de bicarbonato, neutralizando o ácido no intestino delgado Inibe secreção de ácido gástrico 4. ABSORÇÃO DE LIPÍDEOS PARAS CÉLULAS DA MUCOSA INTESTINAL (ENTERÓCITOS) Ácidos graxos livres, colesterol livre e 2-monoacilglicerol são os principais produtos da digestão dos lipídeos no jejuno. Estes, juntamente com os sais biliares e as vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), formam as micelas mistas – agregados em forma de disco de lipídeos anfipáticos, que coalescem com seus grupos hidrofóbicos para o interior e seus grupos hidrofílicos para a superfície. Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 3 As micelas mistas são solúveis no meio aquoso do lúmen intestinal. Essas partículas se aproximam do principal local de absorção dos lipídeos, a membrana com borda em escova dos enterócitos (células da mucosa). Essa membrana é separada dos conteúdos líquidos do lúmen intestinal por uma camada aquosa estacionária que se mistura pouco com o fluido total. A superfície hidrofílica das micelas facilita o transporte dos lipídeos hidrofóbicos através da camada de água estacionária para a membrana com borda em escova, onde eles são absorvidos. Os sais biliares são absorvidos no íleo. Ácidos graxos com cadeias curta e média não necessitam da participação de micelas mistas para sua absorção pela mucosa intestinal. 5. RESSÍNTESE DE TAG E ÉSTERES DE COLESTEROL A mistura de lipídeos absorvido pelos eritrócitos migra para o retículo endoplasmático, onde ocorre a biossíntese de lipídeos complexos. Os ácidos graxos são primeiro convertidos em sua forma ativada pela sintetase dos acil-CoA graxos (tiocinase). Usando derivados acil-CoA graxos, os 2-monoacilgliceóis absorvidos pelos enterócitos são convertidos em TAGs pelo complexo enzimático sintase dos TAG. Esse complexo sintetiza TAG pela ação consecutiva de duas enzimas enzimáticas – acil- CoA:monoacilglicerol-aciltransferase e acilCoA:diacilglicerol-aciltransferase. Os lisofosfolipídeo são reciclados para formar fosfolipídeos por uma família de aciltransferases, e o colesterol é esterificado com um ácido graxo, principalmente pela acil-CoA:colesterol-aciltransferase. (Nota: praticamente todo os ácidos graxos de cadeia longa que entram nos enterócitos são usados dessa maneira para formar TAGs, fosfolipídeos e ésteres de colesterol. Os ácidos graxos de cadeia curta e média não são convertidos em seus derivados CoA e não são reesterificados ao 2-monoacilglicerol. Em vez disso, eles são liberados para a circulação porta, sendo carregados pela albumina sérica para o fígado.) 6. SECREÇÃO DE LIPÍDEOS A PARTIR DE ENTERÓCITOS. Os triacilgliceróis e os ésteres de colesterol sintetizados são muito hidrofóbicos, agregando-se em meio aquoso. É então necessário que eles sejam embalados como gotículas de gordura circundadas por uma fina camada composta de fosfolipídeos, colesterol não-esterificado e um único tipo de molécula proteica (apolipoproteína B-48). Essa camada estabiliza a partícula e permite sua interação com o meio aquoso, evitando a coalescência de múltiplas partículas. (Nota: A presença dessas partículas na linfa após uma refeição rica em lipídeos dá à linfa uma aparência leitosa. Essa linfa é chamada quilo [em oposição ao quimo, o nome dado à massa semifluida de alimentos parcialmente digeridos que passa do estômago para o duodeno]. As pequenas partículas são chamadas quilomícron; plural, quilomicra.) Os quilomicra são liberados dos enterócitos por exocitose para os vãos lacteais (vasos linfáticos que se originam nas vilosidades do intestino delgado). Eles seguem pelo sistema linfático até o ducto torácico e são então transportados pela veia subclávia esquerda, onde entram para o sangue. 7. UTILIZAÇÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA PELOS TECIDOS. Os triacilgliceróis presentes nos quilomicra são hidrolisados principalmente nos capilares do músculo esquelético e do tecido adiposo, mas também nos capilares do coração, dos pulmões, dos rins e do fígado. Os triacilgliceróis dos quilomicra são degradados pela lipase lipoprotéica, resultando ácidos graxos livres e glicerol. Essa enzima é sintetizada principalmente por adipócitos e por células musculares. Ela é secretada e se associa à superfície luminal das células endoteliais dos leitos capilares dos tecidos periféricos. 1. Destino dos ácidos graxos livres. Os ácidos graxos livres derivados da hidrólise dos triacilgliceróis podem entrar diretamente nas células musculares ou nos adipócitos adjacentes. Alternativamente, os ácidos graxos livres podem ser transportados no sangue em associação com a albumina sérica, até serem captados pelas células. (Nota: A albumina sérica é uma proteína grande, secretada pelo fígado. Ela transporta um grande número de compostos, principalmente hidrofóbicos, através da circulação, incluindo ácidos graxas livres e algumas drogas.) Muitas células podem oxidar ácidos graxos para produzir. Os adipócitos podem também reesterificar os ácidos graxos livres para produzir moléculas de triacilglicerol, as quais são estocadas até que os ácidos graxos sejam necessários para o organismo. 2. Destino do glicerol. O glicerol que é liberado a partir dos triacilgliceróis é utilizado quase que exclusivamente pelo fígado para produzir glicerol-3- fosfato, o qual pode entrar tanto na glicólise como na gliconeogênese, resultando, por oxidação, di-hidroxiacetona-fosfato. 3. Destino dos demais componentes dos quilomicra. Após a remoção da maior parte dos triacilgliceróis, os quilomicra remanescentes (os quais contêm ésteres de colesterol, fosfolipídeos, apolipoproteínas e alguns triacilgliceróis) ligam-se a receptores no fígado e sofrem endocitose. Os remanescentes são então hidrolisados a seus constituintes. O colesterol e as bases nitrogenadas dos fosfolipídeos (p. ex, a colina) podem ser reciclados pelo corpo. RESUMO Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 4 A digestão dos lipídeos da dieta começa no estômago e continua no intestino delgado. A natureza hidrofóbica dos lipídeos exige que os lipídeos da dieta - particularmente aqueles que contêm ácidos graxos de cadeia longa (AGCLs) - sejam emulsificados para uma degradação eficiente. Os triacilgliceróis (TAGs) obtidos do leite contêm ácidos graxos de cadeia curta ou média, que podem ser degradados no estômago pelas lipases ácidas (lipases lingual e gástrica). Ésteres de colesterol (ECs), fosfolipídeos (Fls) e TAGs contendo AGCLs são degradados no intestino delgado por enzimas secretadas pelo pâncreas. As mais importantes dessas enzimas são a lipase pancreática, a fosfolipase A2 e a colesterol-esterase. Os lipídeos da dieta são emulsificados no intestino delgado usando a ação peristáltica e os sais biliares, os quais servem como detergentes. Os produtos resultantes da degradação enzimática dos lipídeos da dieta são 2-monoacil glicerol, colesterol não esterificadoe ácidos graxos livres. Esses compostos, mais as vitaminas lipossolúveis, formam as micelas mistas, que facilitam a absorção dos lipídeos da dieta pelas células da mucosa intestinal (enterócitos). Essas células sintetizam novamente os TAGs, ECs e Fls e também sintetizam proteínas (apolipoproteína B-48). Todos esses compostos são então associados com as vitaminas lipossolúveis, formando os quilomicra. Essas partículas de lipoproteínas séricas são liberadas para a linfa, a qual as transporta até o sangue. A seguir, os lipídeos da dieta são transportados para os tecidos periféricos. 3. Caracterizar o mecanismo de transporte de lipídeos através do sistema linfático e sangue, diferenciando os tipos de lipoproteínas (quilomícrons, HDL, LDL, VLDL). O colesterol possui várias funções biológicas importantes como componente estrutural de membranas plasmáticas, composição dos sais biliares, hormônios e etc. A quantidade e a regulação do colesterol são muito importantes, principalmente porque o excesso pode levar a doenças. O colesterol é obtido pela síntese a partir do acetil-CoA ou fornecido por lipoproteínas plasmáticas. Esse colesterol, que é transportado pelas lipoproteínas, é originado da síntese endógena (principalmente no fígado e intestino delgado) ou de alimentos obtidos na nossa dieta. Os lipídeos obtidos da dieta atingem a corrente sanguínea através dos quilomícrons. Nos tecidos extra-hepáticos, os triacilglicerídeos que estão presentes nos quilomícrons são hidrolisados pela lipase e, assim, originam os ácidos graxos e glicerol. O restante dos quilomícrons - esses cheios de colesterol - são encaminhados para o fígado e, assim, retirados da nossa circulação. Depois de uma refeição, o fígado sintetiza os triacilgliceróis e colesterol que se juntar com aqueles que foram provenientes dos quilomícrons. Todo triacilglicerídeo e colesterol que não foram utilizados pelo fígado vão ser utilizados para a síntese das VLDLs. Essa lipoproteína é exportada do fígado e, quando chega no sangue, é distribuída para os outros tecidos. Nesses tecidos, os triacilgliceróis das VLDLs são hidrolisados pela lipase. Daqui surgirão as IDLs, que estão cheias de colesterol. Uma parte dessas IDLs são captadas pelo fígado e o restante originará as LDLs. Essas lipoproteínas são as que apresentam a maior quantidade de colesterol. As HDLs atuam no sentido oposto das LDLs, removendo o colesterol dos tecidos extrahepáticos. Por esse motivo, consideramos o HDL como a lipoproteína boa, pois é ela quem retira o colesterol dos tecidos extra-hepáticos e o transfere para o fígado, o único órgão capaz de eliminar o colesterol. A principal forma de eliminação do colesterol pelo fígado ocorre através da conversão desse colesterol para sais biliares. A quantidade de colesterol no sangue em uma pessoa sadia pode variar dentro de um pequeno intervalo. Esse controle ocorre principalmente graças à modulação da síntese hepática de colesterol e por controle hormonal. A enzima mais importante para síntese de colesterol é a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase, conhecida como HMG-CoA redutase. Quando o colesterol está em grande quantidade no sangue, essa enzima é modulada negativamente. O hormônio glucagon também inativa essa enzima através da fosforilação. A expressão gênica também é muito importante no controle do colesterol circulante. A repressão do gene receptor de LDL, por exemplo, diminui a quantidade de receptores capazes remover o LDL do sangue e ocasiona uma redução da captação do colesterol pelas células. Outro exemplo é a indução de genes que estão envolvidos com a excreção de colesterol. Enzimas reguladoras da síntese de sais biliares podem diminuir a quantidade de colesterol no sangue. No geral, esses controles são devidos aos oxiesteroides, que são esteroides derivados do colesterol pela incorporação de uma molécula de oxigênio na sua cadeia. O fígado possui sensores dos oxiesteroides no núcleo das células, chamados de LXRs (Liver X Receptors). Quando nosso organismo diminui a síntese de receptores de LD, o LDL-colesterol aumenta no sangue e leva a um quadro conhecido como hipercolesterolemia. É a hipercolesterolemia que provoca a aterosclerose. Essa doença é caracterizada pelo acúmulo de lipídeos, principalmente colesterol e ésteres de colesterol, na camada interna da parede de artérias. Esse acúmulo leva a um processo inflamatório crônico, formando placas nesses vasos, conhecidos como ateromas. No início a composição do Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 5 ateroma é pastosa, mas pode evoluir para placas fibrosas e calcificadas. Com o ateroma, a luz do vaso diminui e prejudica a passagem de sangue, causando uma isquemia que pode levar a célula à morte. 4. Descrever o processo de mobilização de lipídeos do tecido adiposo para utilização e obtenção de energia. Os ácidos graxos armazenados no tecido adiposo, na forma de TAG neutro, são a principal reserva de energia do organismo. Os TAGs fornecem estoques concentrados de energia metabólica, pois são altamente reduzidos e muito anidros. A oxidação completa dos ácidos graxos a CO2 e H2O gera 9 kcal/g de gordura. A mobilização dos lipídeos armazenados requer a liberação hidrolítica do ácido graxo e do glicerol a partir dos TAGs. Esse processo é iniciado por uma lipase sensível a hormônio, que remove o ácido graxo do carbono 1 e/ou do carbono 3 do TAG. O glicerol liberado durante a degradação de TAG não pode ser metabolizado nos adipócitos, pois eles não possuem a enzima glicerol-cinase. Assim, o glicerol é transportado pela sanguínea ao fígado, onde pode ser fosforilado. O glicerol-fosfato resultante pode ser utilizado para sintetizar TAG no fígado ou ser convertido em DHAP, podendo participar na glicólise ou na gliconeogênese. Os ácidos graxos livres (não esterificados) movem-se através da membrana celular dos adipócitos e imediatamente se ligam a albumina do plasma. Eles são transportados aos tecidos, entram nas células, tornam-se ativados formando derivados de CoA e são oxidados para produzir energia (beta-oxidação). Um ácido graxo, geralmente uma cadeia linear hidrocarbonada com um grupo carboxila terminal, pode ser saturado ou insaturado. Dois ácidos graxos são essenciais (devem ser adquiridos da dieta): ácidos linoleico e linolênico. Muitos ácidos graxos são sintetizados no fígado, após refeição contendo excesso de carboidratos ou proteínas. Os carbonos usados para sintetizar ácidos graxos são provenientes da Acetil-CoA, sendo a energia fornecida pelo ATP e os equivalentes redutores pelo NADPH. Os ácidos graxos são sintetizados no citosol. O citrato carrega unidades acetila de dois carbonos a partir da matriz mitocondrial para o citosol. A etapa reguladora na síntese de ácidos graxos (Acetil-CoA-malonil-CoA) é catalisada pela Acetil-CoACarboxilase, que requer biotina. O citrato é um ativador alostérico, e Acil-CoA de ácidos graxos de cadeia longa atuam inibindo. A enzima pode ser ativada na presença de insulina e inativada por adrenalina ou glucagon. As etapas restantes da síntese de ácidos graxos são catalisadas pelo complexo da ácido graxo-sintase, que produz palmitoil-CoA a partir de acetilCoA e malonil-CoA, utilizando NADPH como fonte de equivalentes redutores. Quando ácidos graxos são requeridos pelo organismo para produção de energia, a lipase sensível a hormônio das células adiposas (ativada por adrenalina e inibida por insulina) inicia a degradação dos triacilgliceróis armazenados. Os ácidos graxos são levados pela albumina sérica para o fígado e tecidos periféricos, onde serão oxidados para produzir energia. O glicerol resultante da degradação dos triacilgliceróis é levado pelo sangue ao fígado, onde serve como importante precursor da gliconeogênese. A degradação dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria. A lançadeira de carnitina é necessária para o transporte de ácidos graxos do citosol para a mitocôndria. São necessárias as enzimascarnitina palmitoiltransferase I e 11. A CPT-1 é inibida por malonil-CoA. Isso impede que ácidos graxos sintetizados no citosol a partir de malonil-CoA sejam transportados para dentro de mitocôndria, onde seriam degradados. Estando o ácido graxo dentro de mitocôndria, ele será oxidado produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2. A primeira etapa da rota de B-oxidação é catalisada por uma das quatro enzimas da família das Acil-CoA-desidrogenases, cada enzima com especificidade para ácido graxo de cadeia curta, média, longa ou muito longa. 5. Descrever o processo de síntese e armazenamento dos lipídeos. A lipogênese é o processo de síntese endógena de ácidos graxos. A principal fonte a partir da qual o organismo sintetiza ácidos graxos são os carboidratos, quando estão na forma de acetil CoA. Adotando-se dietas ricas em carboidratos, o excesso de glicose é convertido em glicogênio no fígado, quando na presença da insulina. Como esse armazenamento é limitado, a glicose entra para a via das pentoses-fosfato ou para a via glicolítica, quando na presença do glucagon. O piruvato, produto dessa via glicolítica, é convertido em Acetil-CoA, por meio do complexo da piruvato desidrogenase (reação irreversível). Dessa forma, com uma ingestão elevada de carboidratos, o fígado passa a produzir grandes demandas de ATP via Ciclo de Krebs. Esse ATP, quando produzido em grandes quantidades, atua como modulador negativo do ciclo de Krebs, pois inibe a enzima isocitrato desidrogenase. Começa então a haver um acúmulo de isocitrato na mitocôndria e, consequentemente, acúmulo de citrato, uma vez que a reação citrato isocitrato é reversível. Esse citrato acumulado sai da mitocôndria e, no citoplasma, sofre ação da enzima citrato liase e, com gasto de energia, forma o oxaloacetato e Acetil-CoA, usando para isso uma CoA-SH. É a partir desse Acetil-CoA, no citoplasma, que o organismo sintetiza ácidos graxos e colesterol. Além da possibilidade de entrar no Ciclo de Krebs, o Acetil-CoA é o precursor na síntese de lipídios. E é justamente esta reação de conversão do piruvato a Acetil-CoA que determina a impossibilidade dos animais de fazer o inverso: a conversão de lipídios em carboidratos não é possível dada a irreversibilidade desta reação. Os animais não possuem qualquer forma de sintetizar carboidratos partindo de um número de carbonos inferior a 3. Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 6 OBS1: O oxaloacetato presente no citoplasma, após a conversão de citrato em OAA e em AcetilCoA, sofrerá uma redução, se convertendo em malato, que por meio da enzima málica, o converte em piruvato, gerando NADPH. A síntese de ácidos graxos requer uma grande quantidade de NADPH, cuja fonte é oriunda da Via das Pentoses-Fosfato e por meio dessa conversão do malato em piruvato. Para que haja síntese de ácidos graxos, é essencial um correto funcionamento da via das pentoses fosfato: uma molécula de ácido graxo com 16 carbonos, por exemplo, requer 14 moléculas de NADPH para sua formação. BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS Para que haja síntese de ácidos graxos, é necessário a presença de dois compostos fundamentais: o Acetil-CoA e Malonil- CoA. Este, é sintetizado a partir da própria Acetil-CoA. Etapas: 1. Carboxilação da Acetil-CoA para formar Malonil-CoA. A primeira reação que ocorre com o Acetil-CoA no citoplasma é a sua carboxilação, pela ação da enzima Acetil-CoA Carboxilase (dependente do co-fator biotina). Como a Acetil-CoA tem 2 carbonos, ela recebe um carbono de íons bicarbonatos para formar o Malonil-CoA. 2. A síntese de ácidos graxos no organismo ocorre no citoplasma, a partir de duas substâncias primordiais: Acetil-CoA e Malonil-CoA. Essa biossíntese é realizada a partir de um complexo enzimático chamado de Acido Graxo Sintetase. Esse complexo consiste em um conjunto de enzimas com múltiplas atividades, apresentando dois sítios principais e distintos, cada um com seu grupo sufidrila. No sítio 1, em que a sufidrila se liga ao aminoácido cisteína (Cys), liga-se um radical acila com qualquer quantidade de carbonos. No sítio 2, em que a sufidrila se liga a uma proteína carreadora de acila (PCA) e ao ácido pantodêmico, liga-se sempre um Malonil-CoA. Dos radicais acila, o mais simples é o acetil, que tem apenas 2 carbonos. 3. Inicialmente, a Acetil-CoA se liga no sítio ativo 1 e, no sítio ativo 2, liga-se o Malonil-CoA. 4. A primeira reação propriamente dita é uma reação de condensação, em que a Acetil-CoA se condensa com a Malonil-CoA por meio da ação da enzima cetoacil sintase. Nessa reação, há a liberação de um carbono, formando, assim, uma cetona de 4 carbonos no sítio 2. Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 7 5. O próximo passo é a redução da cetona do sítio 2 pela enzima cetoredutase, formando um álcool. Nessa reação, é utilizado a primeira molécula de NADPH (reduzido), liberando ao final um NADP+ (oxidado). 6. Esse álcool passa por uma desidratação por meio da enzima desidrase, ocorrendo a liberação de H20 e a formação de uma insaturação entre os carbonos 2 e 3. 7. Acontece agora, o último passo de um primeiro ciclo. O composto do sítio 2 passa por uma redução por meio da enzima enoil redutase, formando assim um composto acil com 4 carbonos, ou seja, um ácido graxo inicial de 4 carbonos. Nessa reação, tem-se a utilização da segunda molécula de NADPH. 8. Em seguida, a enzima tioesterase transfere esse grupo acil que estava no sítio 2 para o sítio 1. Deixando livre o sítio ativo 2, uma nova molécula de Malonil-Coa pode se ligar ao seu grupo sufidrila para iniciar um novo ciclo (condensação, redução, desidratação, redução) para que seja adicionado mais dois carbonos a esse grupo acil, até formar um novo grupo acil, agora com 6 carbonos. 9. Esse ciclo se repete, a partir da ação da enzima Tioesterase (que libera o sítio 2), até a formação de um ácido graxo par do qual o organismo necessita no momento. A cada ciclo, ocorre a adição de 2 carbonos ao ácido graxo, o gasto de 2 moléculas de NADPH e 2 moléculas de ATP: uma para formar o Acetil-Coa a partir do citrato e outra para formar Malonil-CoA a partir do Acetil-CoA. OBS2: Perceba que a biossíntese dos ácidos graxos a partir do Acetil-CoA forma apenas ácidos graxos com um número par de carbonos. OBS3: Na lipogênese, há duas grandes fontes de NADPH: a via das pentoses fosfato e a enzima málica (converte o malato em piruvato). Essas duas fontes garantem a produção citosólica do potencial redutor necessário aos processos de lipogênese. ELONGASES Além do complexo ácido graxo sintase, há um outro complexo enzimático presente no retículo endoplasmático na maioria dos tecidos, em especial no SNC (pois os lipídios de membrana desse sistema representam ácidos graxos de cadeia muito longa, na formação de esfingolipídios), chamado de Complexo Elongase. A partir de um ácido graxo pré-formado, esse complexo o alonga (depois de condensar, reduzir, desidratar e reduzir novamente uma molécula de malonil CoA) em 2 carbonos esse ácido graxo pré-existente. DESSATURARES As dessaturases são enzimas insaturadoras que têm a capacidade de acrescentar duplas ligações aos carbonos 9, 5, 5 e 4. Com isso, apenas o ácido oléico ()-9 18:1), dos ácidos graxos insaturados, pode ser sintetizado diretamente pelo corpo (sendo assim classificado de ácido graxo não-essencial). Os ácidos graxos linolênico (w-3) e linoléico (w-6), que não podem ser sintetizados, são chamados de ácidos graxos essenciais. SÍNTESE DO ÁCIDO GRAXO PALMİTICO (16C) O principal ácido graxo produzido pelo organismo é o ácido palmítico (16C). A síntese do ácido hexadecanóico (palmítico, 16:0) envolve sete ciclos enzimáticos. A síntese tem início a partir da malonil-CoA, mas a cadeia do ácido graxo crescente está ligado a uma proteína carreadora de acila (PCA). Em cada ciclo da reação a PCA é recarregada com um grupo malonil e acadeia acil cresce em dois carbonos. Após sete ciclos, o palmitoil-PCA é hidrolisado, formando o palmitato. Durante todos esses ciclos, ao se formar um ácido graxo com 16 carbonos, foi utilizado 14 moléculas de NADPH. A enzima tioesterase ativa e libera o palmitoil CoA e, no fígado, se esterifica com o glicerol, formando os triglicerídios endógenos. Estes se associam com a proteina Apo B100, formando o VLDL, que será exportada pelo fígado para ser armazenada no tecido adiposo. ALONGAMENTO E DESSATURACÃO DOS ACIDOS GRAXOS Embora o palmitato, um ácido graxo saturado de 16 carbonos, seja um produto final da síntese dos ácidos graxos, ele pode ser convertido em ácidos graxos de cadeia mais longa (alongamento) ou em ácidos graxos insaturados (dessaturação), por processos enzimáticos separados. As enzimas elongases e dessaturases estão presentes na mitocôndria e no retículo endoplasmático, respectivamente. Observe que a formação do linoleato (ácido linoleico ω-6) só ocorre em vegetais, bem como a formação do α-linolenato (ácido linolênico ω-3). Por isso que esses ácidos graxos são considerados essenciais e devem ser ingeridos pela via dieta. Já o oleato (ácido oléico ω-9) pode sim ser adquirido via biossíntese sendo assim classificado como um ácido graxo não essencial à dieta. REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS O principal hormônio que ativa todo esse processo anabólico é a insulina. Quando a glicemia está alta, a insulina é liberada, inibindo a glicogenólise e estimulando a glicogênese e a lipogênese. Isso ocorre pois, sob o efeito da insulina, os níveis de Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 8 fosforilação estão diminuídos. Assim, e enzima que transforma acetil em malonil está mais ativa (acetil carboxilase), pois está no seu estado desfosforilado. A presença de glucagon, AMP, epinefrina ou palmitil CoA inibe a síntese de ácidos graxos. A lipogênese tem duas formas de regulação: A curto prazo: ocorre pelos níveis de fosforilação/desfosforilação das enzimas Niveis de concentração das enzimas lipogênicas: a insulina induz no figado uma síntese aumentada das enzimas da lipogênese, como por exemplo, o complexo ácido graxo sintetase. Esse complexo tem uma vida útil muito longa OBS: O tecido adiposo é um dos tecidos que apresentam menores taxas de apoptose ou seja, o nível de morte celular programada é baixo. Isso tem efeito significativo nas dietas alimentares visando o emagrecimento, visto que deve haver um controle rigoroso no consumo de carboidratos em média 2 a 3 anos tempo necessário para haver destruição dos adipócitos ARMAZENAMENTO E DESTINO DOS TRIACILGLICEROIS Os triacilglicerois são armazenados na forma de gotas oleosas no tecido adiposo, constituindo as principais reservas de energia do corpo. No tecido adiposo: o triacilglicerol é armazenado no citosol das células adiposas, sendo prontamente mobilizado quando o corpo necessita de combustível. No figado: pouco triacilglicerol é armazenado no figado, sendo a maior parte exportada junto com o colesterol ésteres de colesterol e fosfolipídeos e proteína apo B-100, para formar partículas de VLDL (lipoproteínas de muita baixa densidade). As VLDL são secretadas na corrente sanguínea, conduzindo os lipideos recém- sintetizados aos tecidos periféricos. OBS: No caso de alcoolismo crônico ou em dietas cetogênicas e ricas em carboidratos, triglicerídios vão ser armazenados com maior intensidade no fígado, causando o esteatose hepática (fígado gorduroso, o que já constitui um certo grau de lesão hepática) OBS: A lipogênese é o processo de sintese de ácidos graxos no citoplasma. Nesse processo, destaca-se o tecido hepático e, durante a lactação, também o tecido mamário. A principal fonte desencadeadora desse processo é o excesso de carboidratos, na forma de acetil CoA. 6. Explicar as vias dos diversos destinos do excesso de ingestão de CH. (Via das Pentoses, Glicogênese). VIA DAS PENTOSES A via de pentose fosfato é uma via alternativa para o metabolismo da glicose que não resulta na formação de ATP. Suas principais funções são a formação de NADPH para a síntese de ácidos graxos e esteroides, assim como a síntese de ribose-5-fosfato para a formação de nucleotídeos e ácidos nucleicos. A via de pentoses forma 3 moléculas de CO2 e três açúcares de cinco carbonos, a partir de 3 moléculas de glicose-6-fosfato. Os açúcares serão rearranjados para regenerar duas moléculas de glicose- 6-fosfato. A via das pentoses fosfato é realizada por todas as células, e as que sofrem múltiplas divisões fazem mais. As enzimas da via de pentose fosfato são citossólicas, isto é, todas as reações da via ocorrem no citosol da célula. A sequência das reações pode ser dividida em duas fases: Fase Oxidativa e Fase não-oxidativa. Fase Oxidativa: é a fase em que a glicose-6-fosfato sofre desidrogenação e descarboxilação para dar origem a uma ribulose-5-fosfato, catalisada pela enzima glicose-6-fosfato desidrogenase, uma enzima dependente de NADP+, e um segundo passo é catalisado pela 6- fosfogliconato desidrogenase, que também é dependente de NADP+, para formar NADPH e a cetopentose ribulose-5-fosfato. Fase não-Oxidativa: nesta fase, a ribulose-5-fosfato é convertida novamente em glicose-6-fosfato por uma série de reações envolvendo principalmente duas enzimas: a Transcetolase e a Transaldolase. Serão formadas, a partir da ribulose-5- fosfato, vários intermediários da via glicolítica, como a frutose-6- fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato. Módulo 3 – 1ª etapa – Problema 2 | Maria Clara Alves Lima 9 7. Relacionar o desequilíbrio entre ingestão e gasto energético como fator responsável pelo ganho ou perda de massa. O excesso de carboidratos na dieta leva a estímulos constantes à insulina. Após uma refeição rica em carboidratos os níveis de glicose sanguínea se elevam e o corpo tenta reduzir estas concentrações produzindo insulina pelo pâncreas. A insulina acelera o transporte de glicose para os tecidos (cérebro, tecido adiposo, músculo, trato gastrointestinal, rins) reduzindo os níveis glicêmicos. Estudos demonstram que a alimentação rica em carboidratos e os estímulos elevados e constantes à insulina estão relacionados ao aumento da fome, redução da saciedade, aumento dos triglicerídeos, redução do HDL colesterol, esteatose hepática (gordura no fígado), doenças cardiovasculares, resistência à insulina, diabetes e adiposidade. As dietas com redução na proporção de carboidratos são benéficas para redução do peso e do percentual de gordura. Entretanto, determinar a quantidade de carboidrato que cada indivíduo deve ingerir dependerá dos objetivos e fase do tratamento, modalidade esportiva, tipo, volume, intensidade de treinamento, história clínica e estilo de vida do paciente. Algumas atitudes podem contribuir para menor estímulo insulínico, melhor controle do peso e promoção da saúde: - Aumentar o consumo de frutas, verduras e legumes - Reduzir o consumo de alimentos industrializados, processados e ultraprocessados - Dar preferência por alimentos integrais: maior teor de fibras, maior saciedade, menor estimula á insulina - Realizar refeições mistas e reduzir o índice glicêmico das refeições, associando por exemplo carboidratos e proteínas nos lanches intermediários. - Aumentar o consumo de gorduras monoinsaturadas: abacate, azeite, castanhas - Dar preferência a preparações assadas, grelhadas, cozidas e levemente refogadas. - Para os refogados ou preparações que precisem utilizar "gorduras" utilizar azeite ou óleo de coco - Praticar exercício regularmente e manter-se ativo (exemplo de alguns dos benefícios: melhora a composição corporal e possui efeito "hipoglicemiante"). - Na grande refeição, maior atenção quanto à montagem do prato e escolha dos alimentos: metade do prato com hortaliças A e B verduras e legumes, e a outra metade com proteína animal ou vegetal e cereais, grãos ou hortaliças C (batata,aipim, inhame)
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