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RESUMO - ANEMIAS 6ª FASE MÓD 3 TUTORIAL 5

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RESUMO ANEMIAS – MAIOR ATENCÃO EM FERROPRIVA, TALASSEMICAS E FALCIFORME E MEALOBLÁSTICA.
Anemia: redução dos níveis de hemoglobina (Hg) no sangue. A OMS caracteriza anemia em mulheres Hg< 12 g/dL e homens Hg<13 g/dL. Ocorrem por produção deficiente de hemácias ou o aumento da destruição dessas células.
Diminuição da produção (hipoproliferativa): deficiência de ferro, anemia de doença crônica, megaloblástica (deficiência de vit B12 ou ácido fólico), anemia aplásica, aplaisa eritroide pura, infiltração medular óssea (carcinoma, linfoma).
Aumento da destruição (hiperproliferativa): perda de sangue, hemólise intrínseca (destruição intravascular) (hereditária, eliptocitose, anemia falciforme, talassemia, Hb instável, deficiência de piruvatoquinase, deficiência de G6PD) e hemólise extrínseca (alteração de membrana) (crioaglutinações, PTT, síndrome hemolíticourêmica, prótese valvar mecânica, hiperesplensimo).
Metabolismo do ferro: é um elemento essencial para a função de todas as células do organismo. Principal função: transportar o O² (como porção heme da Hb). A única fonte de ferro para um indivíduo saudável é a dieta alimentar. O ferro é absorvido no jejuno, um processo facilitado pela acidez estomacal. O transporte por meio da membrana é realizado pelo transportador 1 de metal divalente (DMT1). A partir da célula intestinal, o ferro liga-se à transferrina, a proteína responsável pelo seu transporte no plasma e que é produzida no fígado, pois, quando livre, é altamente tóxico. Em estados de deficiência de ferro, o fígado aumenta a síntese de transferrina. Geralmente, ela encontra-se saturada (ligada ao ferro, em 20 a 33%). Em casos de anemias com deficiência relativa ou absoluta de ferro, a saturação da transferrina apresenta-se diminuída porque há menos ferro para realizar a ligação com essa proteína.Hg: indica a gravidade da anemia. É + fidedigna do que o Ht p/ anemia
VCM (volume corpuscular médio – tamanho da hemácias): é utilizado para classificar as anemias em microcíticas (VCM < 80 fL), normocíticas (VCM entre 80 e 100 fL) e macrocíticas (VCM > 100 fL).
HCM (Hg corp. média) e CHCM (concentração hemoglobínica corp. média): são índices eritrocitários geralmente paralelos ao VCM.
RDW (red distribution width): determina o coeficiente de variação do VCM, avaliação objetiva da heterogeneidade das hemácias em relação ao seu tamanho (anisocitose). Valores acima de 14,6% são considerados elevados.
Contagem de reticulócitos: evidencia a capacidade regenerativa da medula. Valores < 2% ou contagem absoluta de < 50.000/mm³ indicam incapacidade da medula para responder ao estímulo anêmico. Os valores também verificam de adequada função medular.
Microscopia: esfregaço do sangue periférico – é possível identificar diversas formas eritrocitárias e inclusões nessas células – fornecem indícios no diagnóstico da anemia.
Esse complexo transferrina-ferro circula até haver interação com receptores de transferrina, estando estes presentes em maior número nas células eritroides da medula óssea (MO). Nessas células, o complexo é fagocitado e processado, e o ferro torna-se disponível para a síntese do heme, a transferrina retorna para a circulação, e os receptores novamente se acoplam à membrana plasmática. Dentro das células eritroides e de outras células de depósito, o excesso de ferro que não é utilizado imediatamente para a síntese do heme é armazenado na forma de ferritina. Outra proteína de depósito é a hemossiderina, que, ao contrário da ferritina, libera o ferro lentamente. Os órgãos de depósito de ferro são o fígado, o baço e a MO. A produção eritrocitária é diretamente regulada pela eritropoietina (EPO). Esta é um hormônio produzido pelo rim em resposta à pressão parcial de O2 no sangue. As hemácias jovens lançadas na circulação contêm RNA e, por isso, são chamadas de reticulócitos. Após um dia, elas perdem o RNA e tornam-se hemácias.
O tempo de ½ vida das hemácias é 120 dias, após elas são consideradas senescentes pelo sistema reticuloendotelias do baço e sofrem fagocitose. O ferro é reciclado e volta a circular com a transferrina no plasma até ser utilizado novamente pelas células eritroides da MO. As únicas formas de perder ferro são por sangramento ou perda de células epiteliais da pele e do intestino.
Classificação das anemias conforme VCM (anemia microcítica).
Anemia ferropriva (AF): é a forma mais prevalente das anemias microcíticas. Somente se manifesta quando os estoques de ferro já foram esgotados, processo geralmente crônico. O teste de diminuição nos níveis séricos de ferritina é o mais sensível e específico para verificação de AF. Níveis < 15 ng/mL são altamente específicos para diagnóstico de AF. Diagnóstico diferencial de microcitose: Deficiência de ferro, Talassemias, Anemia sideroblástica, Anemia da doença crônica, Hemoglobinopatias (S, C, D, E) e Toxicidade pelo alumínio.
Info adicional: Uma unidade de 300 mL de CH promove o aumento de aproximadamente 1 g/dL na Hb.
OBS: A ferritina é uma proteína de fase aguda, dessa forma pode estar elevada nos casos de hepatopatia aguda e crônica, etilismo, neoplasias, infecções, doenças inflamatórias e hipertireoidismo – neste casos dividir o resultado por 3.
Outras alterações laboratoriais que podem ser apresentadas em casos de AF: concentração de ferro sérico (FS) diminuída (< 40 g/dL), saturação da transferrina diminuída, capacidade ferropéxica elevada. O teste padrão-ouro para evidenciar deficiência de ferro é a coloração de Perls (azul de Prússia) em material aspirado de MO, a qual possibilita verificar diminuição ou ausência nos estoques de ferro do organismo.
Etiologia: A deficiência de ferro desenvolve-se quando a exigência metabólica não é suprida pela absorção, devido a perda de ferro ou diminuição da absorção. A principal causa dessa condição é a perda sanguínea. Em mulheres pré-menopausa, a causa mais comum é a perda por meio do sangramento menstrual; Na pós-menopausa, o risco de doenças malignas do TGI como causa da anemia aumenta substancialmente.
Causas da deficiência de ferro: 
Aumento da demanda: Crescimento rápido na infância ou adolescência, Gestação e Terapia com eritropoetina.
Aumento da perda: Perda crônica de sangue (em homens até que se prove o contrário é sangramente GI), Menstruação, Perda aguda de sangue, Doação de sangue e Flebotomia como tratamento para a policitemia vera.
Redução da ingestão ou absorção: Dieta inadequada, Má absorção devido à doença (ex: Crohn), Má absorção em consequência de cirurgia (gastrectomia e algumas formas de cirurgia bariátrica) e Inflamação aguda ou crônica.
Sinais e sintomas: Sintomas como pica (ex: geofagia, hábito de comer gelo) e os sinais dependem da gravidade e cronicidade da anemia. Sinais habituais: fadiga, palidez e capacidade reduzida de exercício físico. A queilose (fissuras nos ângulos da boca) e a coiloniquia (unhas dos dedos das mãos em forma de colher) constituem sinais de deficiência avançada de ferro tecidual.
O diagnóstico de deficiência de ferro baseia-se nos resultados laboratoriais:
Tratamento: transfusão de CH (em caso de instabilidade CV, perda continua e excessiva de sangue), terapia com ferro VO ou parenteral. O tipo depende da causa e gravidade.
A reposição endovenosa de ferro é uma alternativa de tratamento da ferropenia quando houver: 
1) Intolerância ao tratamento com ferro por via oral; 2) Falha de tratamento com ferro por VO, geralmente por malabsorção: Gastrectomia; Gastroplastia redutora; DC; Gastrite atrófica; DII; Infecção por H. pylori; 3) Anemia ferropriva intensa (Hb < 8 g/dL) em pacientes hemodinamicamente estáveis; 4) Necessidade de reposição rápida, incluindo gestantes (2ª E 3ª trimestre de gestação, sangramento crônico), com intuito de diminuir necessidade de transfusão; 5) Pacientes com DRC para otimizar resposta à administração de agente estimulador da eritropoese; 5) Pacientes que não aceitam transfusão por questões religiosas.
Antes de utilizar a via EV para administração de ferro por falha de tratamento por VO, é importante verificar algunsaspectos da administração do ferro oral que podem ter sido responsáveis pela falha terapêutica prévia:
Quanto a reposição de ferro VO: É relatado que ferro e seus sais, incluindo sulfato ferroso, glicinato férrico e ferripolmatose (ou ferro polimaltosado), estão indicados para tratamento ou profilaxia de anemias por deficiência de ferro. Tanto ferripolimaltose quanto sulfato ferroso são altamente eficazes na reposição de ferro, contudo, ferripolimaltose é menos tóxico, apresenta menos efeitos adversos, é absorvido mais lentamente e tem custo mais elevado A substituição de um sal de ferro por outro sem os devidos ajustes pode resultar em subdosagem ou sobredosagem importantes. No sulfato ferroso, 20% é ferro elementar, no ferro polimaltosado a quantidade de ferro elementar é de 30% e no glicinato férrico é de 18%. A dose de ferro elementar para o tratamento de anemia por deficiência de ferro em crianças é de 3- 6mg/kg, em dose única a cada 24 horas ou dividida a cada 12 horas ou 8, sem ultrapassar o máximo de 200 mg/dia, e para adultos de 50–100mg (100-200 mg/dia; 2-3 mg/kg/dia) de ferro elementar a cada ou 12 horas.
ENDOVENOSO: Uma vez definida a necessidade de administração de ferro endovenoso, é necessário calcular o déficit estimado de ferro elementar de cada paciente. Esse cálculo pode ser realizado através da seguinte fórmula:
O valor alvo da hemoglobina é 12 g/dL para mulheres e 13 g/dL para homens.
A seguinte diluição pode ser utilizada:
A administração EV, não depende de absorção e oferece doses mais altas de ferro em menos tempo de tto, com aumento de Hb inicial mais rápido. É contra indicado em pacientes com infecção no primeiro
trimestre da gestação e em pacientes com história de reação alérgica ao ferro ou a outros medicamentos.
A infusão EV de ferro pode desencadear reações alérgicas e até anafilactóides. Entretanto, reações mais severas são extremamente raras. Mais comumente podem ser observadas urticária (rash cutâneo), palpitações, tonturas; geralmente quadros autolimitados e de curta duração; mais frequentemente iniciados durante as infusões. Alterações podem ainda acontecer nas primeiras 24 horas após a infusão e incluem febre, artralgias e mialgias, de leve intensidade e também autolimitadas. Se alguma reação surgir durante a infusão, sugere-se interrompê-la e aguardar o arrefecimento dos sintomas. Caso os sintomas persistam, poderá ser utilizada uma dose de corticoide (hidrocortisona 200 mg ou metilprednisolona 40 mg, por via endovenosa), após reintroduzir a infusão com velocidade reduzida. No caso de reações mais graves, a medicação deve ser interrompida. Se suspeita de anafilaxia, a medicação deverá ser permanentemente descontinuada.
Talassemias: são distúrbios hereditários que se caracterizam pela redução da síntese de cadeias de globina (alfa ou beta), causando, concomitantemente, a redução da síntese de Hb, sendo, por isso, considerada uma anemia hipoproliferativa.
Durante as diversas etapas do desenvolvimento, são produzidas Hg diferentes. Cada uma delas consiste em um tetrâmero (2 dímeros) de cadeias de globina. Um adulto normal apresenta predominantemente Hg do tipo A (98%), a qual é formada por duas cadeias alfa e duas cadeias beta (a2ß2). Cada gene da alfaglobina produz metade da quantidade de globina produzida por cada gene da betaglobina. Os dois genes da betaglobina produzem duas cadeias, cada uma com um heme próprio, para formar um dos dímeros. Já os quatro genes da alfaglobina produzem duas cadeias de globinas adicionais, cada uma com um heme próprio também, para formar o dímero restante. Os dois dímeros combinam-se, então, gerando a molécula da Hb. Outras cadeias incluem os tipos delta e gama, as quais constituem as HbA2 (a2d2), que representam 1 a 2% das Hb no adulto, e F (a2?2), que é a principal Hg na vida intrauterina, representando menos de 1% das hemoglobinas no adulto.
Alfatalassemias: são caracterizadas pela deleção de um ou mais dos quatro genes existentes no cromossomo 16, responsáveis pela produção da cadeia alfa. Como há essa cadeia de globina em todos os tipos de Hg, não ocorre alteração na proporção de distribuição entre os tipos de HbA, A2 e F. Indivíduos normais apresentam as quatro cópias dos genes para a cadeia alfa. Havendo três cópias, os indivíduos são denominados carreadores silenciosos, sendo uma condição assintomática e um pouco mais frequente em negros. Existindo duas cópias apenas, o paciente apresenta traço talassêmico (um tipo de talassemia menor). Esse indivíduo é saudável, e o único dado para que se deve atentar é uma anemia leve microcítica. Quando há apenas um gene, o paciente evidencia hemoglobinopatia H, um quadro com gravidade variável (talassemia menor/intermediária). Nesses pacientes, podem ocorrer hemólise, pois corpúsculos com excesso das cadeias beta são reconhecidos no baço, principalmente em situações de estresse, como nas infecções. Caso os quatro genes da cadeia alfa inexistam, desenvolve-se o quadro de hidropisia fetal com asfixia intrauterina e morte fetal.
Betatalassemias: são causadas por diversos tipos de mutações nos genes responsáveis pela produção dessa cadeia, localizados no cromossomo 11. O resultado dessas mutações é a diminuição da síntese de cadeias beta. Defeitos que ocasionam ausência dessa cadeia são denominados ß0, enquanto os que reduzem a síntese, ß+. Ao contrário das alfatalassemias, há um aumento da proporção de HbA2 e F comparada à da HbA, já que as cadeias delta e gama substituem a cadeia beta ausente. Indivíduos homozigóticos (ß+, ß+ ou ß0, ß0) apresentam betatalassemia maior, um quadro que se caracteriza clinicamente por baixa estatura, deformidades ósseas, fraturas patológicas, cálculos biliares, hepatoesplenomegalia e icterícia. Fisiopatologicamente, a MO encontra-se expandida com hiperplasia dos precursores eritroides; entretanto, essa eritropoiese é ineficaz. Há também hemólise no baço, que reconhece as hemácias com os corpúsculos de inclusão formados pelo precipitado de cadeias alfa em excesso. A realização de transfusões sanguíneas de repetição aumentam a sobrevida desses pacientes, mas a sobrecarga de ferro e a consequente hemocromatose causam insuficiência cardíaca e óbito aproximadamente entre 20 a 30 anos de idade. A desferoxamina é um agente quelante do ferro utilizado para o controle desses casos. Os pacientes com betatalassemia intermediária apresentam um fenótipo mais leve e podem não necessitar de transfusão para viver. Indivíduos heterozigóticos ( ß+, ß ou ß0, ß ) são considerados betatalassêmicos menor e não apresentam manifestações clínicas, exceto uma leve anemia microcítica.
Classificação das anemias conforme VCM (anemia normocítica).
Anemias normocíticas (Vcm 80 a 100 fl) - Diagnóstico diferencial: Anemia por doença crônica, Anemia da DRC, Hemólise, Perda sanguínea aguda, Anemia aplásica, Aplasia eritroide pura, Endocrinopatias e Infiltração da MO.
Anemia de doença crônica (ADC): é a segunda mais comum e manifesta-se um a dois meses após o início de doenças que ativam o sistema imunológico/inflamatório. É comum a associação da anemia de doença crônica à anemia ferropriva, e o diagnóstico diferencial entre elas pode ser problemático.
Etiologia: infecções crônicas (p. ex., tuberculose, endocardite, osteomielite, Aids, etc.), neoplasias, doenças reumáticas inflamatórias (p. ex., AR, LES, sarcoidose, vasculite, DII), doença hepática crônica, ICC, trauma grave, DM. 
Patogênese: há uma diminuição da produção de hemácias pela MO, ao mesmo tempo em que a meia-vida dessas células está reduzida. Os mecanismos que ocorrem são diversos: deficiência absoluta ou relativa de EPO e bloqueio da absorção e utilização de ferro (acúmulo no sistema RE). As citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-alfa e IF-gama) produzidas pelos macrófagos e os linfócitos ativados são os responsáveis por essas alterações no metabolismo do ferro. A hepcidina (proteína de fase aguda, produzida no fígado), bloqueia a absorção de ferro no intestino e impede a liberação do ferro pelos macrófagos parao consumo na eritropoiese, induzindo um estado de hipoferremia.
Alterações no hemograma em caso de anemia de doença crônica: Essa anemia geralmente não é grave (Hb 10-11 g/ dL), com VCM normal (normocítica) ou baixo (microcítica). Ela é considerada hipoproliferativa, pois os reticulócitos estão diminuídos ou normais, e o RDW apresenta-se normal ou um pouco diminuído.
Alterações laboratoriais: Os níveis de FS estão baixos, e os da ferritina podem estar normais ou elevados. A saturação de transferrina, em geral, está normal ou diminuída, e a capacidade ferropéxica é baixa. A dosagem de outras proteínas de fase aguda, como velocidade de sedimentação globular, fibrinogênio plasmático e proteína C-reativa, encontra-se elevada. No exame da medula, os macrófagos apresentam-se com uma quantidade normal ou elevada de ferro.
Tratamento: é direcionado à causa básica. Se a anemia tiver uma influência negativa em diversos desfechos associados às doenças, é importante o seu adequado manejo. As indicações para a utilização de EPO são anemia nas seguintes condições: doença renal em estágio final, malignidades não mieloides em quimioterapia e Aids. Alguns pacientes podem responder a altas doses de EPO exógena, especialmente os que apresentam níveis séricos de EPO < 500 um/mL, e à reposição de ferro. A administração de ferro para pacientes com ADC é contestada, mas deve ser utilizada quando houver deficiência e uma resposta insatisfatória a EPO exógena devido à deficiência funcional de ferro. A resposta é avaliada pelo aumento de, pelo menos, 1 g/dL nos níveis de hemoglobina nas primeiras duas a quatro semanas de tratamento. Para evitar os efeitos adversos da EPO, como HAS, devem-se manter os níveis de Hb < 12 g/ dL. O objetivo é manter a saturação de transferrina acima de 20% e a ferritina acima de 100 ng/dL.
Anemia da doença renal crônica (DRC): pode ser observada quando os valores da filtração glomerular apresentam-se inferiores a 70 mL/min e 50 mL/min em homens e mulheres, respectivamente, e agrava-se paralelamente à redução desse marcador de função renal. Ocorre mais frequentemente nos estágios avançados da DRC. A anemia parece ser um fator de risco independente para a progressão da DRC. Os possíveis mecanismos pelos quais a anemia pode piorar a função renal parecem estar relacionados à hipoxia e ao aumento do estresse oxidativo no tecido renal.
Alterações no hemograma em caso de anemia da DRC: A anemia geralmente é grave (Hb < 10 g/dL), com valores de VCM normais (normocítica). Ela é considerada hipoproliferativa, pois os reticulócitos estão diminuídos ou normais. O RDW é normal ou um pouco diminuído.
Alterações laboratoriais: A dosagem de FS é baixo, e a de ferritina pode estar normal ou elevada. A saturação de transferrina geralmente está diminuída, e a capacidade ferropéxica é baixa.
Patogênese: A principal causa de anemia em caso de DRC é a diminuição de produção de poietina pelos fibroblastos peritubulares do córtex renal. Outros fatores também podem contribuir para a ocorrência de anemia nessa população, tais como deficiência de ferro, perdas sanguíneas, deficiência de vitamina B12 e folato, hiperparatireoidismo e inflamação.
Sinais e sintomas: Se não tratada, a anemia da DRC está associada a diversas anormalidades fisiológicas, incluindo aumento no DC, hipertrofia ventricular, angina, ICC, diminuição da acuidade mental e cognitiva.
Tratamento: Estando a saturação de transferrina < 20% e/ou os níveis de ferritina sérica < 100 ng/mL, deve-se iniciar suplementação com ferro. Nas fases iniciais da DRC, há resposta satisfatória à reposição oral de ferro; entretanto, se ocorrer intolerância ou não houver resposta, este deve ser administrado por via IV (sacarato de hidróxido de ferro III), sendo essa a via de administração para indivíduos em diálise. A normalização dos estoques de ferro com persistência da anemia acarreta uso de EPO, o que em geral ocorre apenas a partir do estágio 4. Os níveis-alvo para os pacientes em tratamento conservador e em diálise são Ht de 33 a 35% e Hb de 11 a 12 g/dL. A saturação da transferrina deve ser mantida >20%, e os níveis de ferritina sérica iguais ou superiores a 100 ng/dL.
Anemia hemolítica - Alterações laboratoriais comuns na maioria dos casos de anemias hemolíticas: A gravidade da anemia é variável. Observa-se reticulocitose em todos os tipos. As anormalidades no sangue periférico que sugerem hemólise são esferócitos, células fragmentadas ou esquizócitos, acantócitos, dacriócitos, drepanócitos e corpo de Heinz.
Nos quadros hemolíticos, são lançadas no plasma hemoglobina (na hemólise intravascular), bilirrubina indireta (em geral níveis < 4 mg/dL) e desidrogenase lática (LDH). Haptoglobina é uma proteína que se liga à hemoglobina livre sérica com a função de depurá-la, embora seja também um marcador de fase aguda; essa proteína também evidencia anemia hemolítica quando os seus níveis estão reduzidos (< 25 mg/dL). A hemoglobina é filtrada nos glomérulos e reabsorvida nos túbulos renais, podendo ser encontrada no exame de urina quando a capacidade de reabsorção estiver saturada. Hemossiderina dentro das células tubulares que se desprendem na urina pode ser observada passada uma semana do episódio de hemólise.
Definição: A anemia hemolítica compreende um grupo de distúrbios em que a meia-vida da hemácia, geralmente de 120 dias, está reduzida, esporádica ou continuamente. Genericamente, as anemias hemolíticas são classificadas em hereditárias (mais comumente devidas a defeitos intrínsecos às hemácias) e adquiridas (envolve fatores externos às hemácias). A hemólise intravascular em geral ocorre em situações de dano grave às hemácias; em casos mais leves, essas células são destruídas no tecido reticuloendotelial do baço, fígado e medula óssea.
 Doenças anêmicas hemolíticas: Esferocistose hereditária, deficiência de G6PD, Anemia falciforme (mais importante), autoimune, microangiopática, hemoglobinúria paroxística noturna, doenças das crioaglutininas.
Patogênese: A MO responde à redução da meia-vida das hemácias aumentando a produção dessas células (hiperplasia eritroide) por meio do estímulo da EPO. Por isso, a reticulocitose (normal: 0,5-1,5%) é uma importante característica desse grupo de anemias, estando em geral acima de 4 a 5%.
Sinais e sintomas: Somente quando a destruição das hemácias é superior à produção eritroide é desenvolvida anemia ou, ainda, em situações em que a função medular está comprometida, como em caso de deficiência de ferro concomitante.
Diagnóstico: Em geral, a anemia hemolítica é normocítica, embora a reticulocitose possa causar um leve aumento do VCM, uma vez que o VCM dos reticulócitos é de cerca de 150 fL. Sintomas e sinais comuns à maioria dessas anemias são icterícia, esplenomegalia e litíase biliar. A ocorrência de linfadenopatia e esplenomegalia sugerem doença neoplásica. O tratamento para a anemia hemolítica depende da causa subjacente da doença.
ANEMIA FALCIFORME (AF): é uma doença hematológica hereditária causada por uma mutação, provocando uma mudança na hemoglobina normal (A) agora chamada de hemoglobina S. Tem origem desconhecida, mas desenvolveu-se principalmente na África, se difundindo para outros países. Esta patologia apresenta duas formas, a forma heterozigótica (traço falciforme), onde o indivíduo é somente portador da hemoglobina S, não apresentando sintomas, e a forma homozigótica (AF), onde o indivíduo apresenta uma sintomatologia variada, com várias formas clínicas, podendo levá-lo à morte. As células falcêmicas perdem a flexibilidade necessária para atravessar os pequenos capilares. Possuem membranas “viscosas” alteradas, que aderem anormalmente ao endotélio das pequenas vênulas. Tais anormalidades provocam episódios imprevisíveis de vasoclusão microvascular e destruição prematura dos eritrócitos (anemia hemolítica). Ocorre hemólise devido à destruição dos eritrócitos anormais pelo baço. As células aderentes rígidas causam obstrução dos pequenos capilares e das vênulas, provocando isquemia tecidual, dor aguda elesão gradual dos órgãos-alvo. Esse componente venoclusivo em geral caracteriza a evolução clínica. As manifestações proeminentes consistem em episódios de dor isquêmica (i.e., crises álgicas) e disfunção isquêmica ou franco infarto do baço, SNC, ossos, articulações, fígado, rins e pulmões.
Manifestações clínicas da anemia falciforme: A maioria dos pacientes com síndromes falcêmicas apresenta anemia hemolítica, com Ht de 15 a 30% e reticulocitose significativa. A granulocitose é comum. A contagem dos leucócitos pode flutuar de modo substancial e imprevisível durante e entre episódios álgicos, infecções e outras doenças intercorrentes.
A vasoclusão resulta em múltiplas manifestações. Os episódios intermitentes de vasoclusão em estruturas de tecido conectivo e musculoesqueléticas provocam isquemia que se manifesta como dor aguda e hipersensibilidade, febre, taquicardia e ansiedade. Esses episódios recorrentes, denominados crises álgicas, constituem a manifestação clínica mais comum. Sua frequência e gravidade variam enormemente. A dor pode surgir em quase qualquer parte do corpo e durar poucas horas até duas semanas. As crises repetidas que exigem internação (> 3 por ano) estão correlacionadas com redução da sobrevida na idade adulta, sugerindo que esses episódios estejam associados a acúmulo de lesão crônica dos órgãos-alvo. Os fatores desencadeantes consistem em infecção, febre, exercício excessivo, ansiedade, mudanças abruptas da temperatura, hipoxia ou corantes hipertônicos.
Os microinfartos repetidos podem destruir os tecidos que apresentam leitos microvasculares propensos à falcização. Podem ocorrer: perda da função esplênica; crise de sequestro esplênica por obstrução venosa aguda do baço; isquemia óssea e articular, podendo rsultar em necrose asséptica; priapismo – podendo levar a impotência; síndrome torácica aguda (STA) constitui uma manifestação distinta, caracterizada por dor torácica, taquipneia, febre, tosse e dessaturação da oxigenação arterial. Pode simular pneumonia, embolia pulmonar, infarto e embolia da medula óssea, isquemia miocárdica ou infarto pulmonar in situ. Acredita-se que a STA possa refletir falcização in situ nos pulmões, produzindo dor e disfunção pulmonar temporária. Com frequência, é difícil ou mesmo impossível distinguir a STA de outros distúrbios. 
Manifestações clínicas do traço falcêmico: com frequência é assintomático. A anemia e as crises álgicas são raras. Um sintoma incomum, porém altamente distinto, é a hematúria indolor, que ocorre frequentemente em adolescentes do sexo masculino, talvez em consequência de necrose papilar. 
Diagnóstico: Deve-se suspeitar da presença de síndrome falciforme com base na anemia hemolítica, na morfologia dos eritrócitos e nos episódios intermitentes de dor isquêmica. O diagnóstico é confirmado por eletroforese da hemoglobina, espectroscopia de massa e testes de falcização já discutidos. Em geral, o diagnóstico é estabelecido na infância, mas alguns pacientes, com frequência com estado heterozigoto composto, só desenvolvem sintomas após o início da puberdade, durante a gravidez ou no início da idade adulta. A determinação do genótipo dos familiares e parceiros potenciais é essencial para o aconselhamento genético. Os detalhes da história da infância estabelecem o prognóstico e a necessidade de terapias agressivas ou experimentais. Os fatores associados ao aumento da morbidade e à redução da sobrevida consistem em mais de três crises por ano que exigem a internação do paciente, neutrofilia crônica, história de sequestro esplênico ou síndrome da mão e pé, bem como segundo episódio de STA. 
TRATAMENTO: assistência contínua. Medidas preventivas incluem exames regulares com lâmpada de fenda para monitorar o desenvolvimento de retinopatia, profilaxia apropriada com antibióticos para os pacientes esplenectomizados durante procedimentos dentários ou outros procedimentos invasivos, e hidratação oral vigorosa durante os períodos de exercício extremo ou sua antecipação, exposição ao calor ou frio, estresse emocional ou infecção. As vacinas contra pneumococos e Haemophilus influenzae são menos eficazes nos indivíduos esplenectomizados. Por conseguinte, os pacientes com AF devem ser vacinados no início da vida.
O controle das crises álgicas agudas inclui hidratação vigorosa, avaliação completa das causas subjacentes (como infecção) e analgesia agressiva administrada com prescrição permanente e/ou bomba de analgesia controlada pelo paciente (ACP). A morfina (0,1-0,15 mg/kg a cada 3-4 h) deve ser usada para controlar a dor intensa. Muitas crises podem ser controladas no lar com hidratação e analgesia oral. O uso do PS deve ser reservado para os sintomas particularmente graves ou as circunstâncias em que há forte suspeita de outros processos, como, infecção. Deve-se administrar oxigênio nasal, quando apropriado, para proteger a saturação arterial. A maioria das crises desaparece em 1 a 7 dias. A transfusão sanguínea deve ser reservada para os casos extremos, pois não diminui a duração da crise.
A hidroxiureia é utilizada como base da terapia para os pacientes com sintomas graves. 10-30 mg/kg/dia aumenta a Hb fetal e também pode exercer efeitos benéficos sobre a hidratação dos eritrócitos, aderência à parede vascular e supressão das contagens dos granulócitos e reticulócitos; a dose deve ser titulada para manter uma contagem dos leucócitos entre 5.000 e 8.000 células/µL. Os leucócitos e os reticulócitos podem desempenhar um papel importante na patogênese da crise falciforme, podendo sua supressão ser um importante efeito benéfico da terapia com hidroxiureia.
O transplante de medula óssea pode proporcionar a cura definitiva, porém sabe-se que é eficaz e seguro apenas em crianças. Os aspectos do prognóstico que justificam um transplante de medula óssea incluem presença de crises repetidas no início da vida, contagem elevada dos neutrófilos ou desenvolvimento da síndrome da mão e pé. 
Classificação das anemias conforme VCM (anemia macrocítica).
Anemias macrocíticas (Vcm 100 > fl) - Diagnóstico diferencial: Anemia megaloblástica: deficiência de B12 e folato, Doença hepática, Alcoolismo, Síndromes mielodisplásicas, Drogas (p. ex., zidovudina, carbamazepina, ácido valproico, fenitoína, ciclofosfamida, azatioprina)
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: Constituem um subgrupo das anemias macrocíticas caracterizadas por anormalidades morfológicas típicas das células precursoras das linhagens eritroide, granulocítica e megacariocitária da medula óssea. As principais causas de anemia megaloblástica são as deficiências de vitamina B12 ou de ácido fólico (folato).
Deficiência de B12: A vitamina B12 está presente somente em bactérias e alimentos de origem animal, como carnes, vísceras, ovos e laticínios, sendo absorvida no íleo terminal. Dietas vegetarianas, portanto, não são suficientes para manter equilíbrio adequado.
Folatos: Os folatos são sintetizados por microrganismos e plantas, como folhas verdes, frutas e proteína animal. A absorção é feita principalmente no jejuno.
Etiologia e fisiopatologia: A vitamina B12, obtida por meio de alimentos de origem animal, precisa estar ligada ao fator intrínseco, um peptídeo secretado pelas células gástricas parietais, para que seja absorvida no íleo terminal. Amplo estoque dessa vitamina está disponível no fígado, por isso é necessário mais de três anos de consumo sem reposição para que a deficiência se desenvolva. O ácido fólico advém principalmente das frutas cítricas e dos vegetais folhosos verdes. Os estoques dessa substância são suficientes para dois a três meses sem seu consumo. Tanto a vitamina B12 quanto o ácido fólico são substâncias que podem ser obtidas por meio da dieta, por isso as principais causas dessa anemia são as etiologias com deficiência nutricional/absortiva.
Deficiência de vitamina B12: Deficiência nutricional: ocorre nos vegetarianos que não consomem produto de origem animal e populações com hábitos vegetarianos impostos pela pobreza.
· Má absorção da vitamina B12 dos alimentos: ocorre em pacientescom cirurgia gástrica, uso de medicamentos supressores da secreção gástrica (omeprazol).
· Ausência de secreção gástrica: deficiência da produção do fator intrínseco associada à produção deficiente de ácido clorídrico pode ser decorrente de gastrectomia, gastrite atrófica crônica secundária à destruição autoimune das células parietais da mucosa.
· Má absorção induzida por drogas: biguanidas, cloreto de potássio, colchicina, neomicina.
A anemia perniciosa é causada pela destruição autoimune e atrofia das células parietais da mucosa gástrica, com falta de produção de fator intrínseco e de HCl, levando à má absorção e à subsequente deficiência de colabamina.
Deficiência de folatos: Aumento das necessidades nutricionais: gravidez e lactação
· Doenças do intestino delgado: o espru tropical e doença celíaca podem ocorrer por deficiência de folatos decorrentes da má absorção causadas pelas anormalidades da mucosa intestinal
· Abuso de álcool
· Medicamentos: trimetoprina, pirimetamina, metotrexato, sulfassalazina, quimioterápicos, antirretrovirais.
Quadro clínico: Os sintomas geralmente são os de anemia crônica. Com a progressão da doença pode ocorrer sintomas cardiovasculares e palidez combinada com hiperbilirrubinemia. Os principais sintomas são: Falta de apetite, Perda de peso, Atrofia das papilas linguais (glossite), Aspecto envelhecido, Esplenomegalia (casos graves). Na deficiência de vitamina B12 podem ocorrer sintomas neurológicos como parestesias, fraqueza muscular, ataxia, distúrbios da marcha e reflexo de Babinsky positivo.
Laboratório: 
- Anemia macrocítica com reticulócitos baixos 
- Sangue periférico: hipersegmentação dos neutrófilos e macroovalocitose dos eritrócitos imagem ao lado)
- Concentração plasmática do ferro pode está moderadamente elevada quando não há deficiência associada
- Nível sérico de B12 reduzido
- Nível de folato sérico reduzido
Tratamento: Via de administração PARENTERAL é indicada em pacientes com dificuldades de absorção GI, como nas seguintes situações: anemia perniciosa, história de cirurgia bariátrica, gastrectomia prévia, doença de Crohn, doença celíaca. Em idosos, a gastrite atrófica e hipocloridria (por uso prolongado de omeprazol) reduz a acidez gástrica e também dificulta a absorção. A via parenteral, por sua rápida absorção e melhor adesão, também é preferida em pacientes com anemia sintomática, sintomas neurológicos ou neuropsiquiátricos, em crianças e em gestantes.
A VO é igualmente efetiva na correção da anemia e de sintomas neurológicos em pacientes com boa adesão, apesar de ter custo maior. Pode ser usada naqueles pacientes assintomáticos com deficiência leve a moderada.
Posologia - Adultos: – Assintomáticos: 1000 mcg de vitamina B12, IM, 1x/semana, até que a deficiência seja corrigida (em geral 6 a 8 semanas). Após, para casos com indicação de reposição por toda a vida, 1 vez ao mês (cianocobalamina) ou 1 vez a cada dois meses (hidroxicobalamina). A dose oral de 1000 mcg, 1 vez ao dia, é igualmente efetiva. 
– Sintomáticos: 1000 mcg de vitamina B12 em dias alternados, por 2 semanas, seguido de 1 vez ao mês (cianocobalamina) ou 1 vez a cada dois meses (hidroxicobalamina). 
Crianças: 50 a 100 mcg, IM, 1x/semana até que a deficiência seja corrigida. Após, para casos com indicação de reposição por toda a vida, 1 vez ao mês (cianocobalamina) ou 1 vez a cada dois meses (hidroxicobalamina). Doses orais em crianças não são bem estabelecidas.
Situações especiais: Anemia perniciosa (gastrite autoimune): 1000 mcg, 1 x/semana, por 4 semanas, seguido de 1000 mcg 1x mês. A terapia deve ser continuada indefinidamente.
Dietas deficientes em vitamina B12: Indivíduos (veganos, vegetarianos, bebês exclusivamente amamentados por mães deficientes em B12) tem absorção normal por via oral e podem ser tratados desta forma.
Sintomas neuropsiquiátricos: Avaliar a melhora clínica após 2 a 3 meses de tratamento. Se paciente referir melhora parcial, considerar estender a terapia mensalmente até 6 meses após melhora dos sintomas.
Acompanhamento: Se a alteração é permanente (anemia perniciosa, gastrectomia), o tratamento segue indefinidamente por toda a vida. Se a causa da alteração é revertida (deficiência na dieta), pode-se interromper o tratamento quando a deficiência for corrigida. Neste caso, é recomendado dosar a vitamina B12 em 3 a 12 meses após o término do tratamento. O monitoramento deve ser realizado por meio de resposta clínica e da solicitação de hemograma. A resposta hematológica é rápida, com aumento de reticulócitos em 1 semana e correção das alterações hematológicas em 6 a 8 semanas. A melhora dos sinais e sintomas neurológicos inicia-se em uma semana, mas pode demorar até 6 meses para resolução. Naqueles pacientes que não tiverem resposta clínica ou hematológica com 2 meses de tratamento, o nível de vitamina B12 pode ser medido em 1 mês após o término da terapia proposta.
ACONSELHAMENTO GENÉTICO NA AF: Transmissão: O indivíduo normal é aquele que recebe a Hb A tanto do pai como da mãe. O indivíduo que recebe a Hb A de um dos genitores e a Hb S do outro genitor é denominado indivíduo Hb AS, portador assintomático ou portador de traço falciforme. Esta é a alteração mais comum, na maioria das vezes não apresenta nenhum sintoma e tem uma vida normal, porém poderá transmitir esta herança para seus filhos. O indivíduo que recebe Hb S do pai e da mãe é denominado portador de AF (Hb SS). Este sim é um indivíduo doente, que apresenta uma série de complicações desde o nascimento e se não for tratado adequadamente, tem menor tempo de vida.
O aconselhamento genético (AG) tem a finalidade de nortear as pessoas sobre a tomada de decisões a respeito da procriação, ajudando-as a entender como a hereditariedade pode colaborar para a ocorrência ou risco de recorrência de doenças genéticas, como é o caso da AF. O AG apresenta um caráter assistencial, pois orienta indivíduos ou famílias sobre a tomada de decisões conscientes e equilibradas a respeito da procriação, sendo diferente da eugenia, pois visa primordialmente a defesa dos interesses dos pacientes e da família e não os da sociedade.
A realização do exame laboratorial do cônjuge (ou do futuro cônjuge) e dos filhos é uma dessas decisões. Se um casal é formado por dois heterozigotos, poderá decidir sobre ter filhos ou não, sendo que estarão conscientes do risco de 25% de nascer uma criança homozigota e saberão da importância da realização do exame laboratorial precoce.
Para AG é preciso estabelecer previamente se o paciente é um homozigoto ou um heterozigoto. O exame laboratorial de ambos os genitores sempre é conveniente. No caso da AF, a hemoglobina S deve ser sempre confirmada e diferenciada de outras hemoglobinas anômalas mais raras, que apresentam a mesma migração eletroforética em pH alcalino. Os pacientes homozigotos que receberam transfusão sanguínea recente não devem ser confundidos, ao exame eletroforético, com portadores heterozigotos do traço falciforme.

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