Digestão de proteínas e absorção dos aminoácidos

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Digestão de proteínas e absorção dos aminoácidos
- Tudo se inicia com as enzimas proteolíticas (proteases) quebram as proteínas da dieta em aminoácidos, isso ocorre no estômago e se completa no intestino;
- algumas dessa proteases são sintetizadas como formas inativas maiores, que são os zimogênios, que são maiores que as enzimas ativas;
- os zimogênios inativos são secretados pelas células nas quais são sintetizados e vão para o lúmen do TGI (Trato Gastrointestinal), onde são clivados a formas menores que possui ação proteolítica (proteases ativas);
* lembrando que as proteases surgem a partir do pepsinogênio que é secretado pelas células do estômago e, o ácido do estomago (HCL) altera a conformação do pepsinogênio, que cliva a si mesmo produzindo a protease ativa pepsina (reação autocatalítica)
- essas proteases ativas têm diferentes especificidades; e uma única não é capaz de digerir uma proteína toda, agindo em conjunto, elas digerem a proteína à aminoácidos e pequenos poliptídeos, que são clivados depois pelas peptidases;
* lembrando que antes de sofrer ação das proteases, as proteínas ingeridas sofre desnaturação pelo ácido clorídrico, porém, com o pH baixo do estômago, a pepsina não é desnaturalizada e age como uma endopeptidase, que cliva ligações peptídicas em várias parte dentro da cadeia protéica, e embora ela tenha uma ampla especificidade, ela ( pepsina) tende a crivar ligações peptídicas que o grupo carboxila é fornecido por aminoácidos aromáticos ou aminoácidos ácidos.
- no estômago, a pepsina inicia a digestão das proteínas por meio da hidrolise dessas a polipeptídeos menores. 
-Depois disso, esse conteúdo vai para o intestino delgado, no qual agem as enzimas do pâncreas exócrino, sendo elas as proteases: tripsina, quimiotripsina, elastase e carboxipeptidases, que clivam os polipeptídeos a oligopeptídeos e aminoácidos.
Explicando com mais detalhe
- ao ir para o intestino, o conteúdo gástrico encontra com as secreções do pâncreas exócrino, sendo uma delas o bicarbonato, que neutraliza o ácido estomacal e aumenta o pH, de forma que as proteases pancreáticas, que também estão presentes nas secreções do pâncreas, possam ficar ativas;
- quando secretadas, as proteases estão na forma de pró-enzima inativa (zimogênios), pois se fossem secretadas na forma ativa, elas poderiam digerir umas ás outras; e quando se tornam ativas, ficam por um curto espaço de tempo.
-isso ocorre pela clivagem do tripsinogênio à sua forma ativa, tripsina, que cliva os zimogênios, produzindo suas formas ativas.
- o zimogênio tripsinogênio é clivado e forma a tripsina pela enteropeptidase (antiga enteroquinase) secretada pelas células da borda em escova do intestino, e a tripsina catalisa as clivagens que converte o quimotripsinogênio em quimiotripsina (enzima ativa), a pró-elastase em elastase e as pró-carboxipeptidase em carboxipeptidases;
- a partir disso, observamos a importância da tripsina, com um papel central na digestão, pois ela cliva tanto proteínas da dieta, quanto ativa outras proteases digestivas produzidas pelo pâncreas.
* a tripsina, quimotripsina e elastase são serina-proteases que agem como endopeptidases. A tripsina é a mais específica dessas enzimas, clivando ligações nas quais o grupo carboxila (carbonila) é fornecido por lisina ou arginina.
* a quimotripsina é menos específica, mas ajuda resíduos que contenham aminoácidos ácidos ou hidrofóbicos.
* a elastase cliva não só elastina, mas também outras proteínas nas ligações em que o grupo carboxila é doado por resíduos de aminoácidos com cadeias laterais pequenas (alanina, glicina ou serina), e essas ações dessas endopeptidases, é que dão continuidade à digestão das proteínas iniciada pela pepsina no estômago.
- os peptídeos menores formados a partir da ação da tripsina, da quimotripsina e da elastase são atacados por exopeptidases, que são proteases que clivam os aminoácidos, um por um ao fim da cadeia;
- as pró-carboxipeptidase, zimogênios, são convertidos pela tripsina em carboxipeptidases ativas; essas exopeptidases removem o aminoácido da extremidade carboxiterminal da cadeia peptídica;
- a carboxipeptidase A libera aminoácidos hidrofóbicos, enquanto a carboxipeptidase B libera aminoácidos básicos, como arginina e lisina.
- as exopeptidases das células intestinais age dentro da borda em escova e na célula e, as aminopeptidases, da borda em escova, clivam um aminoácido por vez a partir do aminoterminal dos peptídios;
* as peptidases intracelulares age em pequenos peptídeos que são absorvidos pelas células;
* a ação das enzima proteolíticas em conjunto, das células do estômago, pâncreas e intestino é quem cliva as proteínas da dieta à aminoácidos.
- logo após esse processo, os aminoácidos produzidos pela digestão das proteínas são absorvidos pelas células epiteliais do intestino e cai na corrente sanguínea.
* existe grande dúvida sobre o sistema de transporte dos aminoácidos para células; alguns sistemas possui transportadores facilitados, enquanto outras possuem transportadores ligados ao sódio, que permitem o transporte ativo para o interior das células.
*defeitos no transporte acarreta doenças 
- a absorção dos aminoácidos se dá a partir do lúmen intestinal por meio de sistemas de transporte secundários dependente de Na+ por difusão facilitada
- ao ser absorvidos do lúmen por proteínas de transporte semi-específicas dependente de Na+ na membrana luminal da cél da borda em escova; de forma parecida com o transporte dos carboidrato; o co-transporte de Na+ e aminoácido do lado externo da membrana apical para a parte interna é dirigido a partir da baixa concentração intracelular de Na+;
-isso resulta do bombeamento de Na+ para fora da célula pelo Na+, K+ ATPase na membrana serosa;
- levando a criação de um gradiente de sódio no transporte primário; e um acoplamento do aminoácido ao influxo de sódio no transporte secundário 
- esses mecanismos ajudam na concentração de aminoácidos na células a partir do lúmen intestinal; depois os aminoácidos são transportados para fora das células em direção ao fluido intersticial, principalmente por transporte facilitado;
* possui 6 tipos de carreadores de aminoácidos sódio-dependente na membrana apical da borda em escova, isso é para ajudar no transporte de diferentes aminoácidos; um dos carreadores por exemplo, transporte preferencialmente aminoácidos neutros, outro transporta prolina e hidroxiprolina, um terceiro transporta aminoácidos ácidos, e um quarto transporta os básicos, como: lisina, arginina e o intermediário do ciclo ureia, ornitina) e cistina.
- mesmo com esses carreadores sódio-dependentes, alguns aminoácidos são transportados através da membrana luminal por carreadores de transporte facilitado;
* a maioria dos aminoácidos são transportados por mais de um sistema de transporte
- em situações de jejum, o epitélio intestinal e outros tipos celulares, captam os aminoácidos do sangue e usa como fonte de energia, caracterizando esse transporte através da membrana serosa, como bidirecional;
- os aminoácidos que caem no sangue são transportados através das membranas, principalmente por co-transportadores sódio-dependentes e, em menor quantidade, por transporte facilitado;
* nesse aspecto o transporte de aminoácidos difere do de glicose, que é sódio-dependente no epitélio renal e intestinal, mas transporte facilitado nos outros tipos celulares
- a dependência de sódio do transporte de aminoácidos no fígado, músculos e em outros tecidos permite que as células desses tecido concentrem aminoácidos no sangue 
TURNOVER PROTÉICO E REABASTECIMENTO DO POOL INTRACELULAR DE AMINOÁCIDOS
- nas células as proteínas são sintetizadas e degradadas de forma continua (turnover);
- com isso existe uma gama de variedade de proteases nas células para realizar essa atividade, como por exemplo, as proteases lisossomais (catepsinas) que degradam as proteínas que entram nos lisossomas; as proteínas citoplasmáticas destinadas ao turnover que são ligadas de forma covalente a ubiquitina, que interage com o proteassoma para degradara proteína em um processo dependente de ATP.
* os aminoácidos liberados das proteínas durante o turnover podem ser usados para a síntese de novas proteínas ou produção de energia.
-O pool de aminoácidos dentro das células se dá tanto pelos da dieta, quanto pela degradação das proteínas das células.
- todas as proteínas dentro da célula tem uma meia vida, que se não forem utilizadas dentro desse período, elas são degradas ;
- algumas proteínas tem esse tempo curto, cerca de 5 a 20 min, outras já ficam presentes por longos períodos, com mia vida de horas ou dias.
- com isso as proteínas estão sempre se “renovando”, usando uma variedade de sistemas enzimáticos;
-exemplo de proteínas que são submetidas a síntese e degradação amplas são a hemoglobina, proteínas musculares, enzimas digestivas e proteínas das células esfoliada do TGI;
- a hemoglobina é produzida nos reticulócitos e reconvertida em aminoácidos pelas cél fagocíticas que removem as cél vermelhas sanguíneas velhas (maduras) da circulação diariamente.
- a proteína muscular é degradada durante o jejum e os aminoácidos são usados na gliconeogênese, para produção de ATP; logo após a ingestão de proteína na dieta, a proteína muscular é ressintetizada
- na forma de enzima, essas proteínas são recicladas diariamente, onde são degradadas por enzimas digestivas
* uma coisa interessante, é que as células que revestem o TGI são renovadas todos os dias, e as que são eliminadas são ressintetizadas e suas proteínas e outros componentes são digeridos pelas enzimas do lúmen do intestino e os produtos são absorvidos
-cerca de 6% da proteína que entra no TGI ( sendo elas da dieta, enzimas e células esfoliadas) são excretados nas fezes todos os dias, enquanto o restante é reciclado
- as proteínas também são recicladas dentro das células e isso ajuda no requerimento por aminoácidos específicos e a completar o total de proteína na dieta.
- essa síntese acontece em demanda fisiológica, como no caso do jejum.
- as proteínas intracelulares são danificadas direto por oxidação e outras modificações e, os mecanismos para degradação intracelular de proteínas desnecessárias ou danificadas envolve os lisossomas ou sistema ubiquitina/ proteassoma.
- os lisossomas atua nos processos de autofagia, no qual componente intracelulares são envolvidos por membranas que se fundem a lisossomas, e de também de endocitose
- a autofagia é um processo complexo no qual o citoplasma é sequestrado para o interior de vesículas e entregue para os lisossomas
- nos lisossomas as proteases catepsinas degradam as proteínas ingeridas em aminoácidos livres.
-os aminoácidos reciclado podem deixar o lisossoma e reingressar no pool de aminoácidos intracelulares
- os processos de autofagia ainda são um mistério, mas a inanição da célula é um gatilho para induzir esse processo, e isso permite que proteínas velhas sejam reciclada e que os aminoácidos liberados sejam usados para a síntese de novas proteínas, permitindo assim, que a célula sobreviva em casos de inanição.
VIA UBIQUITINA-PROTEASSOMA
- a ubiquitina é uma proteína pequena que é muito conservada;
-a sequência dela no humano e nas bactérias só difere em 3 resíduos;
- a ubiquitina marca proteínas intracelulares para a degradação por ligação covalente a grupo amino de resíduo de lisina.
- esse processo ocorre por um sistema de 3 enzimas que adicionam a ubiquitina às proteínas-alvo para a degradação;
- geralmente a proteína-alvo é poliubiquitinilada, que são moléculas adicionais de ubiquitina que se ligam a moléculas de ubiquitina prévias, formando cadeias longas de ubiquitina na proteína-alvo.
- após a poliubiquitinilação completa, a proteína-alvo é liberada do complexo trienzimático.
- ai entra o complexo proteolítico (proteassoma) e degrada a proteína marcada, liberando ubiquitina intacta que pode marcar de novo outras proteínas para degradação;
- o proteassoma básico é basicamente um complexo protéico 20S cilíndrico com vários sítios proteolíticos internos;
-a hidrolise de ATP é usada tanto para desdobrar a proteína marcada, quanto para impeli-la para o interior do cilindro;
- o complexo 20S é regulado por complexos de proteínas cap, que se ligam a proteínas ubiquitiniladas (requer ATP esse processo) e as entregam para o complexo 20S;
- Depois que a proteína-alvo é degradada, a ubiquitina é liberada intacta e reciclada, e os aminoácidos restante se juntam ao Pool intracelular de aminoácidos livres.
*Diferentes complexos cap alteram a especificidade dos proteassomas; exemplo, o cap PA700 é requerido por proteínas ubiquitiniladas, enquanto o cap PA28 marca só os pequenos peptídeos.