MIELOMA MÚLTIPLO

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MIELOMA MÚLTIPLO
- Sarah Newbury: primeira descrição, Inglaterra, característica do final da doença, múltiplas fraturas, ascite, emagrecimento - osso cheio de tumores saindo da MO - mieloma múltiplo
- Proliferação maligna e clonal de plasmócitos da MO: responsáveis por produção de AC - proteína monoclonal
- Vários danos orgânicos e sintomas: dor óssea, insuficiência renal, suscetibilidade a infecções, anemia e hipercalcemia
- 1% de todos os TU malignos
- 10-15% de todos os TU malignos hematológicos
- Pacientes mais idosos: mediana de 66 anos - 80% > 60 anos, 2% < 40 anos
- 1,4 homens : 1 mulher
- 2-3 negros : 1 branco - também prognóstico pior na raça negra
- FISIOPATOLOGIA
- Alterações genéticas levam a precursor neoplásico: apenas proteína M
- Ganho de novas mutações: doença MM - lesões líticas, anemai, insuficiência renal
- Pode evoluir para mieloma extramedular e leucemia de células plasmáticas
#Proteína M
- Monoclonal: análogo de um AC - cadeias pesadas (2 - IgG, A, D, E ou M) + leves (2 - kappa e lambda)
- Muitas vezes não será de vcadeia inteira: apenas leve, etc.
- Pico monoclonal na eletroforese de proteínas
- Proteína monoclonal não é igual M: outras discrasias plasmocitárias (amiloidose, macroglobulinemia de waldenstrom), doenças linfoproliferativas (LLC, linfomas), raramente outras neoplasias e doenças
- Isolado: pode ser encontrado em fase pré-mieloma - gamopatia monoglonal de significado indeterminado ou mieloma smoldering (sem sintomas ainda)
- DIAGNÓSTICO
- Achado de pico monoclonal em EFP: investigar
- Indicações de EFP: lesões líticas, IR não justificada, anemia em paciente idoso, anemia com dor lombar (Alto valor preditivo positivo)
#Critérios
- Proteína monoclonal sérica ou urinária
- Plasmocitoma ou > 10% de plasmócitos na MO
- LOA (CRAB): hipercalcemia (Ca > 10,5), insuficiência Renal (Cr > 2), Anemia (Hb < 10), lesões osteolíticas/osteoporose com fraruras (Bone)
#Lesões ósseas
- Crânio: lesões líticas em sacabocado
- Fratura óssea patológica
- Lesões em vértebra: achatamento
- Células do mieloma interagem com microambiente da MO, com osteoclastos e osteblastos: através do RANKL, estímulo osteoclasto + inibição osteoblasto
#Anemia
- Suvbstituição da MO normal por plasmócitos: 20-30% já causa anemia
- Inibição eritropoese por fatores tumorais
#Insuficiência renal
- Lesão tubular por cadeia leve: mais comum
- Hipercalcemia
- Hiperurecemia
- Infecções recorrentes + uso de ATB
- Depósito glomerular amiloide: mais incomum, características diferentes
- RIM DO MIELOMA
- Atrofia dos túbulos proximais
- Obstrução túbulos distais e coletores
- Inflamação e fibrose intersticial
- Pode levar a padrão de acidose tubular tipo II
- Hipercalcemia: poliúria e diurese osmótica >> desidratação, vômitos e anorexia, IRA pré-renal
- QUADROS NEUROLÓGICOS
- Compressão medular por fraturas
- Compressão medular por plasmocitoma: emergência médica, indicação de radioterapia (muito sensíveis)
- Hipercalcemia: confusão, sonolência, coma e morte
- Neuropatia periférica: autoimunidade proteína M, depósito amiloide, algumas terapias para mieloma
- OUTRAS MANIFESTAÇÕES
- Suscetibilidade a infecção: primeiros 3 meses é a principal causa de óbito - imunoparesia (hipogamaglobulinemia)
- Hipercalcemia por lise óssea
- Coagulopatia: mais raro, plaquetopenia/disfunção plaquetária, ligação de fatores de coagulação com a proteína M (mais clássico = consumo de fator X)
- Hiperviscosidade é muito incomum: mais na HW (gM, muito maior que IgG e IgD mais comuns no MM)
- EXAMES DIAGNÓSTICOS
- Anemia + fenômeno de Rouleaux (empilhamento de hemáceas)
- Plasmócitos circulantes: raramente encontrados, relação com pior prognóstico, > 20% ou >2000 de plasmócitos = leucemia de células plasmáticas
- EFP: proteína monocloonal
- Imunofixação sérica para confirmação de monoclones
- Proteinúria e imunofixação urinária: proteinúria de Bence Jones (técnia antiga para demonstrar proteína monoclonal na urina)
- Dosagem de imunoglobulinas: tipo de MM
- Dosagem de cadeias leves: nem todos têm cadeia completa
- Mielograma: infiltração por plasmócitos, as vezzes displásicos, raras Mott cells (plasmócitos cheios de grânulos de Ig, muito sugestivas)
- EXAMES DE AVALIAÇÃO DE LOA
- Ca iônico
- Função renal
- Avaliação por imagem: RX do esqueleto inteiro, RMN de esqueleto, PET CT oncológico (também funcional)
- ESTADIAMENTO
#Durie-Salmon
- Massa de células doentes
I) Hb > 10, Ca normal ou < 12, estrutura óssea normal (escala 0) ou plasmocitoma ósseo solitário, baixa taxa de produção de porteína M com IgG < 5/IgA < 3, proteína de Bence Jones <4g/24h: < 0,6
II) Sem critérios para I ou III: 0,6 a 1,2
III) Hb < 8,5, Ca > 12, lesões ósseas avançadas (escala 3), alta taxa de produção de proteína M com IgG > 7/IgA > 5, proteína de Bence Jones > 12/24h: > 1,2- A ou B: conforme alteração renal, A Cr < 2, B Cr > 2
- Escala óssea: 0 esqueleto normal, 1 osteoporose, 2 lesões líticas, 3 destruição externa e fraturas
#ISS
I) Beta-2-microglobulina sérica < 3,5, albumina sérica > 3,5: sobrevida 62 meses
II) Sem critérios para I ou III: sobrevida 44 meses
III) Beta-2-microglobulina sérica > 5,5: sobrevida 29 meses
- VARIANTES IMPORTANTES
- GMSI/MGUS: pico monoclonal (geralmente < 3g), plasmócitos < 10% na MO, ausência de CRAB - podem transformar para MM ou outras doenças (1% para MM/ano), quando IgM geralmente transforma para outras doenças
- MM indolente/smoldering: pico monoclona, plasmocitose MO > 10%, ausência de CRAB
- Sem benefício de sobrevida para tratar
- Plasmocitoma solitário (apenas RTX, prognóstico muito bom, tendem a transformar em MM com a evolução) ou extramedular (mais comum nasofaringe e seio paranasal, também boa resposta a RTX, mais rara transformação para MM): sem infiltração da MO, muitas vezes sem pico monoclonal
- MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM
- Epistaxe, linfadenopatia, anemia e trombocitopenia, células linfoide e mastócitos na MO, hiperviscosidade, aumento do VHS
- Proliferação de células linfoplasmocitárias (LPL) + produção de proteína monoclonal IgM
- CD20 +
#Apresentação clínica
- Envolvimento: MO > baço > linfonodos
- Hiperviscosidade: IgM muito grande, dificulta fluxo - epistaxe, turvação visual, confusão mental, infiltração da MO (queda Hb, leucócitos, plaquetas)
- Fenômenos paraimunes: neuropatia é comum
- MO: envolvimento focal ou difuso, população mista de linfócitos, plasmócitos e linfócitos linfoplasmocíticos, aumento de mastócitos
- Acometimento de linfonoo: incomum no MM
- Crioglobulinas: AC que precipitamno frio, roxeamento dos dedos e anemia hemolítica ao frio
- Efeito Flare: terapia alvo CD20 (rituximabe), destruição rápida das células com grande liberação de IgM com piora clínica no início da terapia
- AMILOIDOSE
- Características físicas da proteína: deposição nos tecidos
- Macroglossia, IC, hepatomegalia, IRC e proteinúria, neuropatia, coagulopatia (deficiência fator X)
- Olho de guaxinim: equimose periocular
- DX: demonstração de depósito com vermelho congo - biópsia de gordura abdominal
- POEMS
- Polineuropatia Organomegalia Endocrinopatia Proteína M Skin
- Extremamente rara
- Forma de MM com quadro importante de inflamação
- Polineuropatia é o mais dominante, critério maior
- Aumento IL6 e VEGF
- TRATAMENTO
- Doença incurável
- Melhora progressiva da sobrevida
- Apenas tratamento se sintomas: CRAB, plasmocitoma (RTX), dano neural ou outro dano significativo a tecido/órgão pelo mieloma ou sua proteína
- Elegibilidade ao transplante autólogo: coleta células do paciente e reinfunde após QTX (reduzir toxicidade hematológica) - se elegível, evitar melfalano na indução
- Não elegível ao transplante: indução com melfalano
- Abandono QTX com talidomida (antiangiogênico)
- Terapia-alvo: inibição de proteassoma (estrutura responsável por controla celular e metabolizar proteínas produzidas dentro da célula - bortezonibe, perda do controle metabólico >> apoptose)
- Transplante autólogode MO: driblar efeito colateral da QTX (toxicidade hematológica é limitante), coleta de células tronco, QTX mais pesada,após 24h (QTX já metabolizada) reinfusão das células (redução aplasia de 30-40 dias para 10-15 dias, maiores doses de QTX), melhora prognóstico
- Terapias de suporte: bifosfonados (inibe osteclastos, reduz risco de fratura, eficaz para hipercalcemia, risco comum de osteonecrose de mandíbula - problemas dentários crônicos) - ácido zolendrônico 4 mg IV 4/4 sem, pamidronato 90 mg IV 4/4 sem, clodronaro 1,6 g IV 4/4 sem
- Anemia: eritropoetina 40.000 U/SC/sem - aumenta Hb, diminui necessidade transfusional, melhora qualidade de vida
- Muitas terapias-alvo novas: carfolizamibe (nibidor de proteassoma), daratumumabe/elotuzumabe (AC monoclonais), selinexor (inibidor de XPO1), CART cells (células rearranjadas, receptor de células T visando combater proteína presente nos plasmócitos)
#Siuações especiais
- Sinais e sintomas de hiperviscosidade: plasmaférese
- Hipercalcemia maligna (risco de vida): hidratação intensa + furosemida, bifosfonados, diálise (muito graves)