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LUCAS PRESOTTI BORGES CARCINOMA DA VESÍCULA BILIAR BARBACENA 2017 ALUNO: Lucas Presotti Borges EMAIL PARA CONTATO: lpb753@hotmail.com CARCINOMA DA VESÍCULA BILIAR 1. Dados epidemiológicos 2. Carcinogênese a) fatores de risco b) lesões pré-cancerosas c) alterações genéticas mais comuns 3. Morfologia a) Macroscopia b) Microscopia 4. Padrões metastáticos 5. Estadiamento (TNM) 6. Manifestações clínicas a) principais sinais e sintomas relacionados b) conseqüências / complicações 7. Diagnóstico a) principais métodos diagnósticos b) métodos de screening 8. Prognóstico 9. Tratamento 10. Referências bibliográficas 1. Dados epidemiológicos O carcinoma da vesícula biliar é a neoplasia maligna mais comum do trato biliar extra- hepático. É diagnosticado em cerca de 1 a 2% dos pacientes que realizam colecistectomia devido à colelitíase. Cerca de 6.000 novos casos de câncer da vesícula biliar são diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos. No Brasil, 0,3% dos casos de câncer acompanhados no Instituto Nacional do Câncer são de vesícula biliar. Há grandes variações na incidência de câncer da vesícula biliar em todo o mundo, com algumas regiões, como o Chile, Bolívia e norte da Índia, abrigando o maior número de casos. Mesmo dentro dos Estados Unidos, áreas com grande número de populações nativas americanas ou hispânicas, como o sudoeste, têm maior incidência de câncer da vesícula biliar do que o resto do país. O câncer de vesícula biliar é pelo menos duas vezes mais comum em mulheres do que em homens, frequentemente após a quinta década de vida; essa disparidade de gênero pode se várias vezes maior em regiões de maior incidência. A esmagadora maioria dos pacientes é diagnosticada em um estágio avançado e cirurgicamente irressecável, e a média de sobrevida em 5 anos para esses pacientes continua inferior a 10%. 2. Carcinogênese a) fatores de risco: Entre os fatores de riscos relacionados com a carcinogênese do carcinoma da vesícula estão: litíase vesicular que é encontrada em 75% a 98% dos casos com carcinoma da vesícula, existindo maior associação com cálculos grandes, e pacientes com cálculos acima de 3 cm apresentam risco 10 vezes maior de desenvolver o carcinoma. Mesmo com essa associação. Aproximadamente 1 a 3% dos portadores de colecistolitíase é que desenvolvem neoplasia maligna de vesícula. Ainda existem dúvidas sobre qual o tipo de cálculo influencia a carcinogênese, havendo uma associação maior com o de colesterol. Em geral, fatores associados à litíase como a idade, sexo feminino, obesidade, gestações múltiplas, uso de estrogênio, sedentarismo e dislipidemia podem estar associados. A calcificação da parede da vesícula - vesícula em porcelana - estaria associada ao câncer em cerca de 10 a 25% dos casos. É uma condição pré-maligna bem-definida. Outro fator relacionado é a infecção crônica da vesícula biliar pela Salmonella typhi, existindo relato de que pode aumentar o risco de carcinoma em 167 vezes. A junção anômala entre os duetos biliar e pancreático (que se faz fora da parede duodenal, a mais de 1,0 em acima da papila de Vater), permitindo o refluxo do suco pancreático para o trato biliar, associado a níveis aumentados de lisolecitina na bile, é um fator de risco para a malignização. A junção anômala ductal biliopancreática foi observada em 17% dos pacientes com carcinoma da vesícula biliar e em apenas 3% dos portadores de outras afecções biliares. A produção de substâncias mutagênicas na bile, o aumento da concentração de radicais livres e a inflamação crônica parecem ser os determinantes finais dos fatores de risco relacionados com o tumor de vesícula. Outros possíveis fatores incluem exposição a substâncias tóxicas (como alguns tipos de óleos, substâncias utilizadas na produção de sapatos e indústria têxtil), síndrome de Mirizzi, poli pose colônica e adenomiomatose segmentar da vesícula biliar. Os fatores de risco estão resumidos no quadro a seguir: Prováveis associações e fatores predisponentes relacionados ao carcinoma da vesícula • Colelitíase • Lesões polipoides da vesícula • Predisposição genética • Junção anômala entre os duetos biliar e pancreático • Produtos químicos: • indústria automobilística e de borracha • metildopa • contraceptivos orais • isoniazida • Cistos de colédoco • Vesícula em porcelana • Obesidade • Portadores crônicos de Salmonella typhi • Tabagismo • Doença inflamatória intestinal b) lesões pré-cancerosas: Não é incomum encontrar lesões pré-neoplásicas (displásicas) no epitélio adjacente ao câncer invasivo, ou em vesículas biliares com colelitíase de longa data. Elas são quase sempre displasias planas, com variados graus de atipia celular, incluindo o carcinoma in situ. A sequência displasia-carcinoma para câncer da vesícula biliar tem sido bem-definida na literatura. Têm sido demonstradas áreas de carcinoma in situ na maioria das espécies com carcinoma invasivo. O tempo de progressão de displasia para carcinoma é estimado entre 10 e 15 anos. Embora adenomas polipoides da vesícula biliar tenham sido relatados, esses são precursores incomuns aos adenocarcinomas invasivos e abrigam alterações genéticas distintas. A validação para a frequente ocorrência de uma sequência adenoma-carcinoma como vista no câncer de cólon permanece improvável no câncer da vesícula biliar. Cerca de 60% dos casos de câncer da vesícula biliar são originados no fundo da vesícula biliar, enquanto 30% ocorrem no corpo e 10% no colo. A grande maioria dos casos de câncer da vesícula biliar (85-90%) é adenocarcinoma de células escamosas e carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado (2-10%), neoplasia primária da vesícula biliar (2- 7%), carcinoma de pequenas células, carcinoma de células claras, carcinoma neuroendócrino, sarcoma, melanoma e linfoma compreendem os outros tipos histológicos (<5%). Tipos celulares de câncer da vesícula biliar (American Joint Commission on Cancer - AJCC) • Carcinoma in situ • Adenocarcinoma • Carcinoma papilífero • Adenocarcinoma tipo intestinal • Carcinoma mucinoso • Carcinoma de células claras • Carcinoma de células em anel de sinete • Carcinoma adenoescamoso c) alterações genéticas mais comuns: A metilação no gene promotor é um evento precoce crucial na carcinogênese da vesícula biliar. Mutações K-ras, a instabilidade dos microssatélites (subconjunto pequeno) são notadas em lesões displásicas e carcinomas da vesícula biliar. A sobre-expressão da proteína p16 é um evento precoce e relativamente comum na carcinogênese da vesícula biliar. A perda de heterozigosidade do gene p53 foi obeservada nos vários cromossomos em lesões pré-neoplásicas e no carcinoma da vesícula biliar. Foram vistos índices HTERT significativamente maiores em epitélios displásicos de baixa e alta intensidade e em adenocarcinomas da vesícula biliar. O gene CDKN2A tem sem mostrado com maior frequência de mutação. Pode haver, também, mutação da oncoproteína ERBB2 (Her-2), que é sobre-expresa em um a dois terços dos casos. Sequenciamentos recentes e profundos dos cânceres de vesícula biliar também revelaram mutações dos genes de remodelação de cromatina, como o PBRM1 e MLL3 em até um quarto dos casos. 3. Morfologia a) Macroscopia: Os carcinomas da vesícula biliar exibem dois padrões de crescimento: infiltrante e exofítico. O padrão infiltrante é mais comum e geralmente aparece como uma área mal definida de espessamento da parede e endurecimento difuso mural. A ulceração profunda pode causar penetração direta no fígado (disseminação hepática) ou formação de fístula para vísceras adjacentes para as quais a neoplasia tenha crescido. Esses tumores são cirrosos e possuem uma consistência muito firme. O padrão exofítico cresce para a luz como massa irregular,em forma de couve-flor, mas, ao mesmo tempo, invade a parede subjacente. Muitas vezes associada a cálculos biliares maiores que 3 cm. Imagem: Vesícula aberta contém um grande tumor exofítico que praticamente preenche a luz Imagem: retirada do site de anatomia patológica da Unicamp b) Microscopia: A maioria dos carcinomas da vesícula biliar corresponde a adenocarcinomas. Alguns carcinomas têm arquitetura papilar e são bem a moderadamente diferenciados; outros são infiltrativos e pouco diferenciados a indiferenciados. Aproximadamente 5% são carcinomas de células escamosas ou apresentam diferenciação adenoescamosa. Uma minoria pode exibir aspectos carcinoides ou uma variedade de características mesenquimais (carcinossarcoma). Os tumores papilares em geral apresentam melhor prognóstico que os outros tumores. No momento em que essas neoplasias são descobertas, a maioria já invadiu centrifugamente o fígado, e muitas já se estenderam para ducto cístico, ductos biliares adjacentes e linfonodos portais-hepáticos. O peritônio, o trato gastrointestinal e os pulmões são locais comuns de semeadura. • Glândulas bem formadas na arquitetura papilar, células cúbicas atípicas de alto grau • Pode se estender aos seios Rokitansky-Aschoff (mas isso não significa invasão profunda) • A porção superficial é muitas vezes melhor diferenciada do que uma parcela mais profunda • Pode ter focos de diferenciação intestinal Imagem: Glândulas malignas pode ser vistas infiltrando a parede da vesícula, densamente fibrótica. Imagem: Histopatologia do adenocarcinoma da vesícula biliar incidentalmente encontrado na colecistectomia 4. Padrões metastáticos O câncer da vesícula pode disseminar-se através das vias linfática, hematogênica, peritoneal, intraductal e neural, mas, principalmente, por continuidade e contiguidade. A íntima relação entre a vesícula e os segmentos IV e V do fígado favorece a invasão hepática. O duodeno, o cólon e a parede abdominal anterior também podem ser acometidos. Além disso, tumores do infundíbulo e do dueto cístico podem ocluir a artéria hepática, a veia porta e os duetos biliares. Metástases em linfonodos regionais são encontradas em cerca de 50 a 60% dos casos, normalmente obedecendo a três vias: colecistorretroperitoneal, colecistocelíaca e colecistomesentérica. 5. Estadiamento (TNM) Estadiamento do câncer da vesícula biliar – classificação tumor-nodos-metástase (TNM) – substitui a versão de Nevin (Classificação de Nevin). O grupamento de estádios tem contribuído para uma melhor abordagem dos pacientes. Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010 - 7. Edition. Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010 - 7. Edition. Os procedimentos para avaliação das Categorias T, N e M no câncer da vesícula são as seguintes: • Categorias T: Exame físico, diagnóstico por imagem, e/ou exploração cirúrgica. • Categorias N: Exame físico, diagnóstico por imagem, e/ou exploração cirúrgica. • Categorias M: Exame físico, diagnóstico por imagem, e/ou exploração cirúrgica. O ultrassom endoscópico é especialmente útil na avaliação do estágio "T" da classificação TNM. Prediz a profundidade do envolvimento tumoral com acurácia, sendo importante no diagnóstico diferencial de pólipos, com sensibilidade próxima de 90. Se o tumor for descoberto na peça cirúrgica no pós-operatório, a conduta dependerá do estadiamento "T". Nas lesões de estadiamento Tis e T 1 a, a colecistectomia simples é o tratamento preconizado. Nas lesões TI b ou mais avançadas, os pacientes devem ser reoperados precocemente, com a complementação para a colecistectomia radical e ressecção dos locais abdominais de introdução dos trocartes. Nesses estágios, o envolvimento dos linfonodos é de aproximadamente 15% nos tumores T1b, 30 a 40% nos T2, 60% nos T3 e 70% nos T4. Dependendo da invasão hepática, alguns serviços preconizam uma trissegmentectomia ou lobectomia. Para tumores localizados no infundíbulo da vesícula e no dueto cístico, o ducto biliar comum deve ser removido e uma hepaticojejunostomia realizada. Imagem: abordagem de tumor descoberto no pós-operatório 6. Manifestações clínicas a) Principais sinais e sintomas relacionados: O carcinoma da vesícula não apresenta sintomas específicos. Muitas vezes, as manifestações clínicas são próprias de uma colecistolitíase associada. Na maior parte dos casos, apresenta evolução silenciosa, manifestando-se somente em um estágio de doença metastática ou por invasão de estruturas vizinhas. O sintoma inicial mais comum é dor no hipocôndrio direito, estando presente em cerca de 80% dos pacientes. Colecistite aguda pode ser a primeira manifestação. Frequentemente, icterícia, perda de peso, anorexia e dor persistente anunciam um tumor avançado. Sintomas e sinais do carcinoma de vesícula: • Dor no hipocôndrio direito • Hiporexia • Emagrecimento • Náusea/vômito • Massa visível e palpável no hipocôndrio direito • Icterícia • Distensão abdominaI • Hematêmese • Melena b) Consequências / complicações: Podem ser detectadas icterícia, por invasão do colédoco, obstrução ou fístula duodenal, sangramento gastrintestinal, hemobilia, devido à invasão do intestino ou dos vasos adjacentes. Pode, ainda, haver perfuração para o peritônio com um possível tamponamento, plastrão e formação de uma fístula enterobiliar evoluindo com uma maior inflamação possibilitando a ocorrência da sepse. A obstrução do tubo digestivo é uma das possibilidades. Em casos de retirada da vesícula, a esteatorreia surge, pois não haverá bile para emulsificar a gordura. 7. Diagnóstico a) Principais métodos diagnósticos: O diagnóstico de carcinoma da vesícula é geralmente realizado quando a doença se encontra em estágio avançado. Os sintomas são inespecíficos, o que impede a detecção precoce. Em aproximadamente 20% dos pacientes com câncer de vesícula, o diagnóstico é feito incidentalmente no pré-operatório de uma colecistectomia de rotina, ou pelo patologista no pós-operatório. Quando, nessas condições, se surpreende um câncer inicial, são obtidos os melhores resultados do tratamento. Os achados laboratoriais são decorrentes da colestase, quando ela acontece devido à invasão de canais biliares vizinhos, e incluem hiperbilirrubinemia, aumento de fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase (GGT). Nos casos avançados, podem existir hipoalbuminemia e anemia. Os marcadores são úteis para diferenciar carcinoma de vesícula biliar de colelitíase, e que essa associação, como de CA 242 e CA 125, aumenta a sensibilidade e a especificidade 87,5 e 85,7%, respectivamente, com acurácia diagnóstica mais alta quando da associação de CA 19-9 e CA 125 (80,65%). O marcador CA 19,9, também conhecido como antígeno de Lewis, possui sensibilidade variável para a localização do tumor; apresenta, no câncer da vesícula biliar, quando usado individualmente, de 60 a 79% de sensibilidade, e pode aumentar também quando em associação ao CEA. É um antígeno carboidrato de superfície celular, liberado pela célula cancerosa na corrente sanguínea, cujo valor de referência é 37U/mL. O Ultrassom abdominal é frequentemente o primeiro teste de imagem realizado em pessoas com sintomas (como icterícia ou dor na parte superior direita do abdômen) que podem ser causadas por problemas de vesícula biliar. Pode evidenciar uma lesão polipoide, massa tumoral e, nos estágios precoces, espessamento da parede da vesícula. Nessas lesões iniciais, há dificuldades na diferenciação entre tumor e colecistite. Alguns estudos mostram sensibilidade e acurácia para o diagnóstico do câncer acima de 80% quando são achados espessamento da parede da vesícula maior que 3 mm com área localizada de espessura superior a 1 cm, irregular e assimétrica. A tomografia computadorizada tem como principal objetivoa avaliação da extensão do tumor, estabelecendo se há invasão de tecidos, órgãos e vasos adjacentes, metástases em linfonodos e a distância. A tomografia computadorizada helicoidal define com maior precisão os limites da lesão.Um tipo de TC conhecido como angiografia por TC pode ser usado para observar os vasos sanguíneos perto da vesícula biliar. Isso pode ajudar a determinar se a cirurgia é uma opção de tratamento.Os exames de tomografia computadorizada também podem ser usados para guiar uma agulha de biópsia em um tumor ou metástase suspeita. As varreduras TC são repetidas até a agulha estar dentro da massa. Uma amostra de biópsia é então removida e examinada sob um microscópio. A ressonância magnética apresenta resultados equivalentes, a não ser na avaliação dos ductos biliares, onde a colangiorressonância tem-se mostrado superior. A associação de colangiografia por ressonância magnética, angiorressonância e ressonância magnética do abdome, em um único exame, evidencia invasão vascular (sensibilidade de 100% e especificidade de 87%), invasão biliar (sensibilidade de 100% e especificidade de 89%), invasão hepática (sensibilidade de 67% e especificidade de 89%) e acometimento linfonodal (sensibilidade de 56% e especificidade de 89%). A colangiografia percutânea transepática, a colangiografia endoscópica retrógrada e a colangiopancreatografia por ressonância magnética evidenciam o nível e a extensão da invasão de duetos biliares, sendo de grande ajuda no planejamento cirúrgico. A técnica consiste em introduzir um cateter na vesícula endoscopicamente para obter bile para citologia. Subsequentemente espécimes citológicos foram coletados através de uma escova, e US intraductal foi realizado. A sensibilidade, a especificidade e a acurácia da citologia foram de 44,4, 100 e 78,3%, respectivamente. Esses exames também são usados para colocar um stent em um ducto para ajudar a mantê-lo aberto. Outro exame para avaliação de ressecabilidade é a angiografia seletiva, que pode mostrar lesão em vasos e neovascularização. O PET-TC, no pré-operatório, deve ser reservado para lesões duvidosas após outros métodos propedêuticos e apresenta sensibilidade, especificidade e acurácia próximas de 78, 87 e 81%, respectivamente. Porém, possui baixa acurácia na detecção de metástases linfonodais locorregionais ou de carcinomatose peritoneal. A laparoscopia só contribui em casos avançados, sobretudo para surpreender metástases. A biópsia com agulha fina guiada por ultrassom ou tomografia computadorizada é reservada para casos considerados avançados para confirmar o diagnóstico e não deve ser realizada em fígados colestáticos. Na imagem a seguir, um esquema que resume a abordagem do carcinoma após análise: Imagem: esquema da abordagem do carcinoma b) Métodos de screening: São testes laboratoriais que ajudam a identificar pessoas com risco aumentado de uma condição ou doença antes de ter sintomas ou mesmo perceber que podem estar em risco para que as medidas preventivas possam ser tomadas. Eles são uma parte importante dos cuidados de saúde preventivos. O câncer de vesícula biliar é difícil de ser diagnosticado precocemente. Devido a sua localização mais profunda no corpo, a doença avançada da vesícula biliar não pode ser vista ou descoberta durante um exame físico de rotina. Também não existem exames de sangue ou outros testes que possam detectar de forma confiável os cânceres da vesícula biliar com tempo suficiente para serem úteis como exames de rastreamento (método de screening). Dessa forma, a maioria dos tumores de vesícula biliar são diagnosticados apenas quando a doença está avançada e provocando sintomas. Ainda assim, alguns cânceres de vesícula biliar são diagnosticados antes de se disseminarem para outros órgãos. Muitos destes cânceres em estágio inicial são diagnosticados inesperadamente quando a vesícula biliar de uma pessoa é removida devido a cálculos biliares. Quando a vesícula biliar é examinada no laboratório após a remoção, pequenos cânceres ou pré-cânceres que não causam sintomas são às vezes diagnosticados. 8. Prognóstico Vários são os fatores relacionados com o prognóstico do carcinoma da vesícula. São considerados os tipos histológicos das lesões, a profundidade da invasão tumoral (T), o estágio patológico, metástases linfonodais (N) ou a distância (M), invasão linfática, invasão vascular, infiltração perineural, margens cirúrgicas, e até mesmo a presença de icterícia, além dos níveis séricos do CEA, do CA 19-9 e da LDH. O mais importante fator determinante do prognóstico é o estágio da doença ao diagnóstico. Após as variadas abordagens terapêuticas, os índices de sobrevida em 5 anos do carcinoma da vesícula têm sido de cerca de 60% para os pacientes em estágio O; 39% para os pacientes em estágio I; 15% para os de estágio II; 5% para os de estágio III e apenas 1% para os pacientes de estágio IV. Esses índices sofreram pequenas melhoras depois da instituição da terapêutica radical (ressecção), principalmente relatadas nos estudos japoneses que mostraram sobrevida de 5 anos de 77% para estágio I, de 60% para estágio li, 29% para estágio ill, 12% para estágio IV A e 3% para estágio IVB. Detecção de colelitíase e consequente colecistectomia representam o principal passo para a prevenção do carcinoma da vesícula na maioria das populações de alto risco. 9. Tratamento A escolha do tipo de tratamento a ser empregado é influenciada por vários fatores, entre eles, idade do paciente, estado nutricional, condição clínica (funções hepática, cardiopulmonar, renal) e extensão da doença. Há quatro tipos de tratamentos: cirúrgico, radioterápico, quimioterápico e paliativo. Tratamento cirúrgico: A única opção potencialmente curativa para o carcinoma da vesícula é a ressecção operatória. Entretanto, a maioria dos pacientes já está com doença em fase avançada no momento do diagnóstico e somente em 10 a 30% dos casos o tratamento cirúrgico será curativo ou desejável. Em relação ao manejo do tumor de vesícula, didaticamente os pacientes podem ser divididos em dois grupos: • pacientes em que o carcinoma foi descoberto durante ou após a colecistectomia laparoscópica ou aberta (achado incidental); • pacientes em que se suspeitou do carcinoma após investigação propedêutica. As operações disponíveis incluem colecistectomia simples, colecistectomia radical ou estendida (ressecção em bloco da vesícula e dos segmentos hepáticos IVb e V, linfadenectomia do ligamento hepatoduodenal, da cabeça do pâncreas e do tronco celíaco), colecistectomia radical com linfadenectomia extensa (linfonodos para-aórticos), colecistectomia radical com hepatectomia lobar, colecistectomia radical com ressecção da via biliar principal e duodenopancreatectomia. No caso do carcinoma incidental, descoberto durante a realização de uma laparoscopia ou colecistectomia aberta, o cirurgião pode suspeitar de carcinoma da vesícula, principalmente quando o ato operatório é de difícil realização. Cuidados como evitar a perfuração da vesícula e a sua extração em recipiente plástico podem ajudar na prevenção da disseminação da neoplasia. Outro fator preocupante é o pneumoperitônio, considerado como meio de difusão de células neoplásicas e modificador dos fatores imunológicos locais. Todas as vesículas removidas devem ser abertas e examinadas cuidadosamente. Lesões suspeitas serão enviadas imediatamente para análise histopatológica de corte-congelação. Se for confirmada a presença de câncer, a operação laparoscópica deve ser convertida para uma laparotomia e complementada com a ressecção dos segmentos IVb e V do fígado, da parede abdominal nos locais de introdução dos trocartes e linfadenectomia. Se o tumor for descoberto na peça cirúrgica no pós-operatório, a conduta dependerá do estadiamento "T". Nas lesões de estadiamento Tis e T 1 a, a colecistectomia simples é o tratamento preconizado. Nas lesões TI b oumais avançadas, os pacientes devem ser reoperados precocemente, com a complementação para a colecistectomia radical e ressecção dos locais abdominais de introdução dos trocartes (Figura 84.5). Nesses estágios, o envolvimento dos linfonodos é de aproximadamente 15% nos tumores T1b, 30 a 40% nos T2, 60% nos T3 e 70% nos T4. Dependendo da invasão hepática, alguns serviços preconizam uma trissegmentectomia ou lobectomia. Para tumores localizados no infundíbulo da vesícula e no ducto cístico, o ducto biliar comum deve ser removido e uma hepaticojejunostomia realizada. Quando o tumor é suspeitado no pré-operatório, os pacientes já apresentam uma doença avançada. Os casos em que a doença está confinada à vesícula devem ser tratados com colecistectomia radical. Nas lesões T3 e T4, existiam dúvidas quanto à melhor abordagem, porque esses pacientes apresentam um prognóstico ruim. Os resultados de estudos de equipes japonesas mostram uma melhora na sobrevida se a lesão for totalmente ressecada. Pode ser necessária a realização de hepatectomia mais ampla, a ressecção do hepatocolédoco, do bloco duodenopancreático e do cólon direito. A linfadenectomia alargada é essencial para que bons resultados sejam obtidos, porém a ressecção dos linfonodos para-aórticos (acometidos em 19 a 25% dos pacientes com doença localmente avançada) nada acrescentou na sobrevida de pacientes que realizaram a colecistectomia radical. Operações radicais para o câncer de vesícula têm apresentado índices de mortalidade inferiores a 4% quando realizadas em serviços experientes. Recente acompanhamento de 4.770 japoneses com câncer de vesícula avançado não mostrou vantagens na associação da quimioterapia adjuvante à ressecção cirúrgica agressiva. Tratamento radioterápico: Os altos índices de recorrência local do carcinoma da vesícula fazem com que a radioterapia seja uma opção terapêutica, porém os resultados são controversos, sendo, na maioria das vezes, decepcionantes. Pode ser aplicada no peroperatório ou no pós- operatório, normalmente sendo necessárias doses superiores a 40 Gy. Melhora da sobrevida de pacientes com tumores avançados foi relatada com o uso adjuvante da radioterapia associada à ressecção radical da lesão, quando comparada com o emprego isolado do procedimento cirúrgico. Apesar de apresentar baixa morbidade, existem riscos de estenose biliar, fistulas e lesão hepática. Nos casos de icterícia devido à obstrução tumoral da via biliar principal, uma opção paliativa é o uso da braquiterapia intraluminal com irídio 192. Tratamento quimioterápico: Na maioria das vezes, a quimioterapia tem emprego limitado no tratamento do câncer da vesícula, oferecendo resultados insatisfatórios. O medicamento mais utilizado e estudado é o 5-fluoruracila (5-FU) em monoterapia ou em combinações (adriamicina, mitomicina C, leucovorin, cisplatina). Outro esquema que foi testado é a terapia regional, com infusão na artéria hepática de mitomicina C, com ou sem 5-fluoruracila. Esse regime terapêutico é insuficiente na doença metastática, onde o tumor encontra-se disseminado. Recentemente, drogas como a gencitabina, a capecitabina e a oxaliplatina estão sendo testadas, principalmente em lesões avançadas. A gencitabina é um quimioterápico análogo ao nucleosídio da deoxicitidina, inibindo a síntese do DNA pela gencitabina trifosfato. Apresenta um amplo espectro de atividade e pequena toxicidade (moderada mielodepressão e quase nenhuma toxicidade não hematológica). É utilizada em vários esquemas, sendo frequentemente preconizada uma dose de 800 a 1.000 mg/m2 semanalmente por 3 semanas consecutivas, em ciclos de 4 semanas. Recentes estudos apresentam respostas parciais variando de 50 a 90%, porém pesquisas maiores ainda são necessárias para avaliar a real resposta ao medicamento. Existem perspectivas modernas em relação aos inibidores de EGFR- receptores do fator de crescimento epidérmico. O EGFR é um receptor transmembrana da proteína tirosinoquinase, responsável por intenso estímulo a células epiteliais, sendo encontrado em 90 a 100% dos carcinomas de vesícula biliar. Os inibidores da tirosinoquinase atuam nos receptores inibindo o crescimento tumoral. Estão sendo estudados IRESSA, OSI-774 e cetuximabe, os dois primeiros orais e o último venoso. Por serem específicos, apresentam pequena toxicidade, causando mais frequentemente eritema cutâneo e diarreia leve. Tratamento paliativo: Nos casos em que o tumor não pode ser abordado com intenção curativa, os métodos de paliação são empregados para melhorar a colestase e evitar a obstrução do esvaziamento gastroentérico. A paliação cirúrgica normalmente realizada é uma derivação bilioentérica em Y de Roux com anastomose no dueto hepático comum, dueto hepático esquerdo ou segmento III. São recomendados o dueto hepático esquerdo, na base do ligamento redondo do fígado, ou uma colangiojejunostomia no segmento Ill, que frequentemente garantem uma anastomose ampla e com certa distância de segurança do local primário tumoral. Sintomas de obstrução do trânsito gastroentérico estão presentes em mais de 30% dos pacientes com carcinoma avançado da vesícula. Nestes casos, a opção é realizar uma gastrojejunostomia para aliviar os sintomas. Nos tumores muito avançados em que a sobrevida é curta ou naqueles pacientes em que a condição clínica é um fator limitante para a derivação cirúrgica, a escolha são as próteses colocadas por via transcutânea ou endoscópica. 10. Referências bibliográficas 1. KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C.: Robbins. Patologia Básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. 928 p. 2. DANI, Renato; PASSOS, Maria do Carmo Friche. Gastroenterologia essencial. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. 1006 p. 3. 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