Hepatite: Etiologia e Morfologia

Prévia do material em texto

Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Hepatite tem vários significados, denomina várias coisas. Em primeiro lugar, “hepatite” é o nome de 
um dos vírus hepatotrópicos (hepatites A, B, C, D, E) que possui afinidade específica para o fígado. 
Em segundo lugar, “hepatite” corresponde aos padrões histológicos de lesão hepática, tanto aguda 
como crônica, que são observados nos fígados infectados por vírus hepatotrópicos, bem como em 
hepatite autoimune ou induzida por medicamentos/toxinas. 
Por último, hepatite é caracterizada por qualquer forma de lesão hepatocelular devida à infecção por 
outros vírus, geralmente sistêmicos, tais como EBV, CMV, herpesvírus, dengue, adenovírus, febre 
amarela etc. 
Dentre os vírus que infectam o fígado, os vírus da hepatite A B e C causam infecções mais 
prevalentes no nosso meio. Além desses, há o vírus D (delta), que causa doenças mais na região 
norte do brasil, mas depende da presença do vírus B para infectar. 
A hepatite E é relatada esporadicamente no brasil e a transmissão é oral fecal, como na A. A hepatite 
C é responsável por mais de 90% dos óbitos, hepatite B por 21,8%, hepatite A 1,7%. 
Vamos focar mais nas hepatites virais e autoimunes. 
1. FORMAS DA HEPATITE 
A hepatite pode se apresentar como aguda ou crônica, a depender da etiologia. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
HEPATITE AGUDA 
A hepatite aguda é uma lesão hepatocelular recente (dias a semanas) associada ao afluxo de 
células inflamatórias. 
As etiologias são múltiplas, podem ser virais (mencionados acima), bacterianas (TB, malária, 
leptospirose, blastomicose, amebíase), fúngicas, ou por agentes tóxicos. Dentre os vírus, os que 
mais causam hepatite aguda são o vírus da hepatite A e E. 
De forma geral, as hepatites agudas tem uma morfologia semelhante. Na macroscopia da forma 
clássica, o fígado fica edemaciado e congesto, a cápsula de Glisson fica tensa e com pequenas 
depressões. A coloração fica amarelada ou esverdeada. 
Em casos graves (menos comuns), como hepatite fulminante, pode haver um colapso importante 
do arcabouço reticulínico causando retração hepática (murcha). O fígado fica com 500g, encolhendo 
de tanta necrose. Nesses casos a cápsula de Glisson fica enrugada e irregular. 
Microscopia: tanto a hepatite aguda como a crônica evocam um infiltrado linfoplasmocítico 
(mononuclear). A inflamação portal na hepatite aguda é mínima ou inexistente. Grande parte da 
lesão do parênquima fica dispersa por todo o lóbulo hepático como “necrose focal” ou hepatite 
lobular. 
Na hepatite aguda grave, a necrose confluente de hepatócitos é observada ao redor das veias 
centrais. Nessas áreas pode haver restos celulares, fibras de reticulina rompidas, 
congestão/hemorragia e inflamação variável. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Os hepatócitos apresentam degeneração balonizante e necrose (lítica, apoptose). Em casos 
graves há necrose em ponte (porta-porta, porta-centro, centro-centro). Presença de corpos 
apoptóticos fagocitados por células de Kupffer. 
Há regeneração dos hepatócitos, alterações reativas de células de Kupffer, inflamação nos ácinos e 
nos espaços porta. 
As células inflamatórias causam uma bagunça no parênquima. Há destrabeculação, ou seja, os 
hepatócitos ficam soltos. Isso estimula as células de Ito a produzir colágeno. 
Por meio da coloração de Masson conseguimos ver as fibras colágenas em azul. Há prolapso do 
parênquima e poucos hepatócitos viáveis. Forma-se um colágeno bem frouxo. Há também estímulo 
às células totipotentes para formar ductos. 
Em quadros de necrose grave, em poucos dias já vemos proliferação ductular. 
Em casos pontuais, a lesão não é grave o suficiente para causar a morte (ou exigir transplante), e o 
fígado sobrevive, embora com cicatrizes abundantes. 
Embora essas características sejam comuns às hepatites virais agudas, há diferenças sutis entre 
cada vírus. Por exemplo, o infiltrado mononuclear na hepatite A pode ser especialmente rico em 
plasmócitos. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
→ HEPATITE AGUDA VIRAL 
É incomum a observação da hepatite aguda por vírus na prática diária de Anatomia Patológica. 
Habitualmente, a doença é diagnosticada por dados clínicos e laboratoriais, e regride 
espontaneamente ou evolui para cronicidade. O paciente não é submetido a biópsia hepática. Este, 
porém, foi um caso excepcionalmente grave, que levou à insuficiência hepática, exigindo transplante. 
O fígado foi enviado para exame anatomopatológico, do qual procede a lâmina abaixo. 
Dados clínicos e sorológicos demonstraram como agente etiológico o vírus B da hepatite (HBV), 
mas a morfologia é inespecífica e outros agentes (como o HCV) poderiam causar aspecto 
semelhante. 
Houve necrose extensa dos hepatócitos, resultando em perda do padrão lobular do fígado. 
Observam-se agrupamentos de hepatócitos (pseudolóbulos) separados por tecido conjuntivo com 
infiltrado inflamatório crônico inespecífico e ductos biliares proliferados. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
O tecido conjuntivo deriva em grande parte de colapso do arcabouço reticulínico dos lóbulos 
hepáticos após necrose (ou apoptose) dos hepatócitos. Há também marcada colestase intra e 
extrahepatocítica. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Muitos hepatócitos na hepatite aguda mostram citoplasma abundante e claro por entrada de 
água, com dispersão das organelas. Os grânulos pardacentos no citoplasma são de pigmento biliar 
(bilirrubina). A entrada de água se deve a distúrbios metabólicos da célula, especialmente da bomba 
de sódio da membrana plasmática, por efeito direto do vírus ou de ataque de células imunes. 
Presumivelmente são células gravemente lesadas e destinadas a morrer. 
Uma das consequências da hepatite aguda é o acúmulo de bilirrubina dentro e fora dos hepatócitos 
(colestase intra-e extrahepatocítica), bem como sua passagem para a circulação sanguínea, 
dando icterícia. 
A célula não é capaz de excretar a bilirrubina que conjuga, acumulando-a no citoplasma. A retenção 
nos canalículos e ductos biliares é explicada em parte por tumefação dos hepatócitos (ver acima) e 
edema intersticial. 
A necrose de hepatócitos desestrutura os canalículos biliares, que não têm parede própria, 
sendo constituídos por segmentos especializados da membrana externa dos próprios hepatócitos. A 
perda de hepatócitos leva ao extravasamento da bile para o interstício e daí para o sangue. No 
sangue, predomina a bilirrubina conjugada. 
Hepatócitos normais raramente se dividem, mas 
conservam esta capacidade por toda vida. Após 
uma agressão, como numa hepatite viral, 
observa-se intensa atividade regenerativa, com 
mitoses e células bi- ou trinucleadas. Os núcleos 
são volumosos, com nucléolos evidentes, 
indicando elevada síntese proteica. Há também 
marcada proliferação dos ductos biliares, pois 
as células em regeneração podem se diferenciar 
tanto em hepatócitos quanto em células ductais. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
A impregnação pela prata para fibras 
reticulínicas é uma técnica muito usada para 
avaliar a arquitetura do fígado. Em aumento 
fraco, os pseudolóbulos de hepatócitos 
remanescentes destacam-se em tom marrom 
escuro contra o fundo claro do tecido conjuntivo, 
dando ideia da proporção de parênquima 
hepático perdido. 
Normalmente, as fibras reticulínicas 
acompanham os hepatócitos e delimitam os 
sinusóides. Onde houve necrose recente os 
restos de hepatócitos são ainda visíveis entre as 
fibras. Depois, são eliminados e as fibras 
aproximam-se (colapso do arcabouço 
reticulínico). 
No caso aqui apresentado, a desorganização da arquitetura foi intensa demais para permitir 
regeneração ordenada dos hepatócitos e reconstituição do parênquima à integridade. A evolução, 
no caso de sobrevida sem transplante, seria para cirrose, dita pós-necrótica.Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
HEPATITE CRÔNICA 
Caso o paciente não consiga debelar o agente, a lesão terá quadro subagudo ou crônico. Há hepatite 
crônica quando o paciente tem doença hepática não resolvida por espaço ininterrupto de 6 meses a 
1 ano. 
Dentre os vírus, os que mais causam hepatite crônica são vírus da hepatite B, C e D. Outra causa 
importante de hepatite crônica é a hepatite autoimune. 
3 etiologias prováveis: vírus B, C ou autoimune. 
Outras causas podem ocorrer, mas são bem menos frequentes: drogas, doenças metabólicas, 
deficiência de alfa1 antitripsina, doença de Wilson. 
Em geral, são assintomáticas ou oligossintomáticas. Em alguns pacientes, os únicos sinais de 
doença crônica são as elevações persistentes de transaminases séricas. Em indivíduos sintomáticos, 
o sintoma mais comum é a fadiga; sintomas menos comuns são o mal-estar, a perda de apetite e 
surtos ocasionais de icterícia leve. 
Num primeiro momento tenho hepatite aguda, com total desorganização do parênquima, mas depois 
a lesão começa a se organizar. Morfologicamente, é uma lesão necroinflamatória crônica, 
primariamente hepatocítica, sendo o linfócito seu principal elemento inflamatório. 
 
A característica histológica definidora da hepatite viral crônica é a infiltração mononuclear portal, 
um alargamento portal por infiltrado inflamatório contendo linfócitos. Pode ser de leve a grave e 
variável, de um trato portal para o próximo. Há também, muitas vezes, além da hepatite lobular, a 
hepatite de interface (necrose em “saca bocados”). 
A hepatite de interface é a lesão patognomônica da hepatite crônica. É a agressão das células 
inflamatórias da interface portal aos hepatócitos periportais. À medida que o processo evolui, a 
agressão sai dessa região limitada e atinge todo o parênquima. 
Tal lesão aos hepatócitos distantes é variável, tem presença de infiltrado inflamatório 
parenquimatoso nesse caso. À medida que o processo avança eles atingem a zona intermédia e 
podem até chegas na zona centrolobular. Avança ao longo do parênquima hepático. 
Os linfócitos vem da veia porta e artéria hepática, por isso se concentram ali e atacam os hepatócitos 
ao redor desse espaço. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Os hepatócitos periportais tem desintegração gradual e fragmentação do citoplasma e núcleo por 
apoptose mediada pelas células imunes. Formam-se corpos apoptóticos que são fagocitados pelos 
Kupffer. 
Assim, pode haver necrose focal também (lobular, agregado de linfócitos no parênquima hepático 
com células de Kupffer fagocitando antigo corpo apoptótico). 
 
 
 
No centro dos espaços porta temos as células 
dendríticas que apresentam os antígenos 
(autoantígenos ou antígenos virais). Junto a elas temos 
linfócitos T helper CD4 que estimulam os linfócitos T 
citotóxicos (CD8) que ficam no front dos espaços porta 
(periferia). Há uma quimiotaxia e aumento da produção 
dos linfócitos T CD8. Eles saem do front e começam a 
atingir os hepatócitos. 
Comparando com a hepatite aguda, a crônica é muito 
mais organizada. Temos algumas células apoptóticas e 
algum grau de inflamação, mas os hepatócitos voltam a 
se organizar em trabéculas. Os linfócitos CD8 saem dos 
espaços porta e atacam os hepatócitos da interface portal periportal. 
A característica da lesão hepática crônica progressiva é a cicatriz. No início, apenas tratos portais 
exibem fibrose, mas em alguns pacientes, com o tempo, septos fibrosos (bandas de cicatrizes 
densas) se estendem entre os tratos portais. Em paralelo ao aumento da formação de cicatrizes há 
também o aumento da reação ductular, refletindo a ativação das células-tronco. Nos casos mais 
graves, cicatrizes continuadas e a formação de nódulos levam ao desenvolvimento de cirrose. 
O aspecto da fibrose é estrelada, porque partem septos do espaço porta fibrosado. Esses septos 
podem atingir o espaço porta vizinho ou veia centrolobular e formar os shunts. Os EP se unem a 
área de necrose da zona 3 e formam pontes porta-centro com formação de shunt porto-cava. Outro 
nome disso é necrose confluente. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
Quando se formam septos porto-cava vemos esboços de nodulações. Aí há desvio do sangue, 
deveria ir do EP até VHT, agora desvia pelos septos e não passa pelos sinusoides normais. Nesse 
momento começo a ter sintomas clínicos com hipertensão portal. 
No estágio final temos cirrose propriamente dita, 
onde as estruturas estão todas unidas pelos septos. 
Distorção do parênquima de modo que os 
hepatócitos ficam circundados por fibrose e sem 
oxigenação. 
O que predomina no fígado com hepatite crônica 
corado em Masson é o aspecto vinhoso, vermelho. 
Quase não vejo azul (colágeno). O colágeno se 
deposita ao redor do espaço porta e com aspecto 
estrelado, verdadeiros septos. 
Os hepatócitos também tem alterações (atividade 
parenquimatosa). Continuamos tendo alterações 
degenerativas e/ou necróticas de hepatócitos, 
permeação sinusoidal por células inflamatórias 
(CD8), infiltrado inflamatório variável nos locais de necrose (drop out necrosis), com eventuais 
agregados linfo-histocitários. 
Uma variedade um pouco maior de características histológicas distingue uma infecção viral de outra 
na hepatite crônica. Temos marcadores teciduais específicos, ou seja, padrões histológicos que 
já me direcionam para uma provável etiologia da hepatite. 
Na hepatite crônica B, os hepatócitos em “vidro fosco”, células com retículo endoplasmático 
preenchidos por HBsAg, são uma característica do diagnóstico. 
O antígeno Hbs é um antígeno de superfície e pode se acumular no citoplasma dos hepatócitos e 
formar aspecto hialino por ter muitas proteínas do antígeno. Pode empurrar o núcleo para a periferia. 
Muito comum ter um halo claro ao redor dessa hialina. O nome “vidro fosco” é pelo aspecto denso, 
leitoso, embaçado. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
Podemos também utilizar a imunoistoquímica para pesquisar os antígenos do HBV. Podemos usar 
anticorpos de Hbs (AgHbs). Se tiver será corado no citoplasma dos hepatócitos, fica castanho. 
A imunoistoquimica para o antígeno core (Hbc). Está no núcleo do hepatócito, mostra que houve 
integração do genoma viral ao genoma celular. Também há um pouco no citoplasma. Quando 
positivo, diz que o vírus ainda consegue se replicar nos hepatócitos. 
 
Atualmente, como há dosagem sérica de antígenos 
e anticorpos não utilizamos muito a 
imunoistoquimica. 
A hepatite crônica C normalmente mostra 
agregados linfoides ou folículos linfoides 
totalmente formados. Também é comum esteatose 
anárquica e agressão aos ductos biliares. 
 
 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ HEPATITE CRONICA VIRAL EM EVOLUÇÃO PARA CIRROSE 
Este corte de fígado mostra cirrose, caracterizada por perda da arquitetura lobular normal e 
aparecimento de pseudolóbulos, separados por septos de tecido fibroso com infiltrado 
inflamatório crônico inespecífico (linfócitos, monócitos, plasmócitos), e proliferação de ductos 
biliares. 
A causa da cirrose aqui é uma hepatite viral crônica. A reação inflamatória agride os hepatócitos 
levando à necrose destes e estabelecendo novos septos fibrosos que vão subdividindo os 
pseudolóbulos já existentes. 
O termo pseudolóbulo é usado para diferenciar dos lóbulos hepáticos normais, que têm arquitetura 
radiada, o sangue fluindo da periferia para o centro. Nos pseudolóbulos a arquitetura é distorcida 
pela necrose e regeneração dos hepatócitos e a organização funcional do lóbulo hepático é perdida. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Chama-se placa limitante à interface entre o 
pseudolóbulo e o tecido fibroso circunjacente. Na 
hepatite crônica é característica a agressão à 
placa limitante por infiltrado inflamatório 
proveniente dos septos. Célulasinflamatórias 
penetram entre os hepatócitos da periferia, alguns 
dos quais sofrem necrose. O aspecto é também 
conhecido como necrose em saca bocado 
(piecemeal necrosis). 
Abaixo, outros exemplos de agressão à placa 
limitante. Participam células inflamatórias 
crônicas, principalmente linfócitos, mas há 
também neutrófilos. Alguns hepatócitos mostram 
núcleo denso e citoplasma eosinófilo, sugestivos 
de necrose. 
Abaixo, foco inflamatório isolado no interior do pseudolóbulo, afastado da placa limitante. Há 
neutrófilos entre as células inflamatórias. Os hepatócitos na região sofrem necrose, à qual se segue 
formação de novos septos fibrosos. Esses focos intralobulares são chamados de atividade 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
intraparenquimatosa. A necrose parenquimatosa difere da atividade periportal ou periseptal, que é a 
agressão à placa limitante. 
 
Os virus B e C da hepatite, além de causar hepatite aguda, podem persistir indefinidamente nos 
hepatócitos causando hepatite crônica. A lesão hepatocelular é produzida em parte por linfócitos T 
citotóxicos, que reconhecem proteínas virais na membrana externa dos hepatócitos infectados. 
A inflamação é multifocal e produz septos fibrosos ligando um espaço portal a outro (septos porta-
porta) ou um espaço portal a uma veia centrolobular (septos porta-centro). O processo vai 
desorganizando a arquitetura lobular do fígado e, após meses a anos, resulta em cirrose, dita pós-
necrótica. 
Macroscopicamente, a cirrose pós-necrótica se caracteriza por um padrão macronodular ou 
irregular. Microscopicamente, é difícil definir o agente em muitos casos (como no exemplo acima). 
O virus B pode produzir o aspecto 'em vidro fosco'. No virus C é descrita maior associação com 
agregados linfóides no espaço portal e com esteatose dos hepatócitos. 
 
HEPATITE CRÔNICA AUTOIMUNE 
É o tipo de hepatite mais grave, totalmente destrutiva. A quantidade de células inflamatórias e 
necrose é brutal. A atividade de interface é intensa, a ponto de não conseguir distinguir a placa 
limitante periportal. 
Há muitos hepatócitos regenerando em trabéculas duplas e triplas, com muita deformidade do 
parênquima. Vemos rosetas de hepatócitos, que são aglomerações de hepatócitos com trabéculas 
circundando. 
Tem predomínio de plasmócitos no infiltrado inflamatório, pois é autoimune (anticorpos anti 
antígenos próprios). 
 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
HEPATITE NEONATAL 
É uma hepatite bem particular e ocorre por transmissão materna, durante a gestação. O quadro 
clinico típico é uma síndrome colestática do recém-nascido (icterícia, colúria, acolia fecal). Diante 
de um caso desse podemos pensar em um quadro obstrutivo (ex atrésia de vias biliares), mas 
também pode ser hepatite neonatal. 
Os agentes etiológicos mais frequente é o Citomegalovírus (CMV), mas outros também ocorrem, 
como sífilis, VHB, rubéola, varicela, herpes simples, toxoplasmose etc. 
Morfologia: desarranjo das trabéculas, hepatócitos gigantes multinucleados, infiltrado contendo 
eosinófilos, colestase, persistência da hematopoiese. 
Os hepatócitos começam a ficar multinucleados porque nos neonatos a capacidade de regeneração 
do parênquima é ainda maior. Aspecto sincicial. Por vezes temos figuras de mitose. 
O infiltrado inflamatório distorce o parênquima. 
É comum encontrar remanescente de 
eritropoiese extra medular, acumulo de 
eritroblastos, megacarioblastos, como se o 
parênquima estivesse voltando a função inicial 
de eritropoese. 
É comum o achado de eosinófilos. 
→ HEPATITE NEONATAL (Ou de Células 
Gigantes) 
Observa-se certo desarranjo da arquitetura 
lobular, moderado infiltrado inflamatório portal 
e transformação gigantocelular dos 
hepatócitos. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
O infiltrado é predominantemente linfomonocitário, mas contém também neutrófilos e eosinófilos. 
Os eosinófilos são considerados um marcador da hepatite neonatal. Os focos inflamatórios 
intralobulares assemelham-se ao infiltrado inflamatório nos espaços portais. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
As células de Kupffer margeiam os sinusóides. O citoplasma contém pigmento biliar fagocitado, 
que lhes dá cor pardacenta. 
 
Os hepatócitos gigantes são multinucleados e contêm grânulos de pigmento biliar no citoplasma 
(colestase intrahepatocítica). É uma feição do virus G da hepatite induzir transformação 
gigantocelular nos hepatócitos. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
2. CLASSIFICAÇÃO DAS HEPATITES CRÔNICAS 
Usamos vários modelos de classificação para as hepatites, os principais são mostrados abaixo. O 
importante é avaliar sempre a atividade necroinflamatória e o grau de fibrose. 
 
 
Esse sistema avalia em FA (fibrose e atividade). 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Piecemeal necrosis: necrose de interface (classifica a intensidade dessa lesão). 
Lobular necrosis: necrose lobular, se o parênquima também está sendo agredido e qual grau. 
 
3. HEPATITES VIRAIS 
HEPATITE A 
É causada por um vírus de RNA da família Hepatovírus (HAV). Não são envelopados, possuem uma 
importante proteína, a VPG, responsável pela iniciação da transcrição viral. Possui um único sorotipo 
em todo o mundo, facilitando a vacina. 
A transmissão é oral-fecal, ou seja, ocorre principalmente através de água contaminada com fezes 
de infectados. A hepatite A ocorre em todo o mundo e é endêmica em países com falta de higiene e 
saneamento básico. 
Tem diversas manifestações clínicas, mas de forma geral é uma doença normalmente benigna e 
autolimitada. Tende a ser leve ou assintomática. É rara após a infância. 
Formas clínicas: 
 - Infecção assintomática; 
 - Infecção sintomática com sintomas inespecíficos, como fadiga, perda de apetite, icterícia, 
urina escura e fezes esbranquiçadas; 
 - Hepatite colestática com elevação prolongada da fosfatase alcalina e bilirrubina e prurido 
(5%); 
 - Hepatite recidivante; 
 - Hepatite fulminante; 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Os sintomas podem persistir de 2 semanas a 2 meses, mas é uma doença aguda. A hepatite A 
não cronifica! Tem baixo risco de hepatite fulminante. Mais de 99% caminham para a cura. 
Ultimamente tivemos aumento incomum de casos de hepatite A em HSH (homens que fazem sexo 
com homens) em países de baixa endemicidade. A OMS orienta vacinação para grupos de risco, 
como HSH. Nesse grupo ocorre transmissão sexual, particularmente contato oral-anal. 
Há vacina para essa hepatite e é dada em duas doses. A imunidade tanto pela vacina quanto pela 
doença é duradoura. 
• Resposta imune da Hepatite A 
O vírus se replica nos hepatócitos. O antígeno do vírus é detectado também nas células epiteliais 
das criptas intestinais e na lâmina própria do intestino delgado. 
O HAV é pouco citopático, ou seja, causa poucas alterações nos hepatócitos. Estimulam a produção 
de linfócitos T CD4 que produzem IFN-gama. 
A morte dos hepatócitos ocorre por apoptose e inflamação associada com resposta imune inata. 
São produzidos anticorpos protetores produzidos em resposta a infecção e são importantes para o 
diagnóstico desse tipo de hepatite. 
São dois tipos de anticorpos detectados no soro do paciente: 
Anti-VHA-IgM 
Anti-VHA total (IgM + IgG) 
O teste molecular (pesquisa do RNA viral) pode ser feito tanto no sangue quanto nas fezes e detectar 
vírus durante a fase aguda da infecção. Entretanto, esses métodos são utilizados apenas em 
pesquisas e não no diagnóstico. 
 
A IgM caracteriza a fase aguda/recente da doença. Os anticorpos IgG permanecem de forma 
duradoura (memória). A ALT é a enzima hepática (antiga TGP), tem uma curva semelhante a igM. 
Os sintomas surgem quando os anticorpos surgem. 
Prevenção: higiene, saneamento, vacinação (pré-exposição), imunoglobulina (pré e pós-exposição). 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI- MedUnicamp 
A vacina para hepatite A está disponível no SUS para crianças de 15 meses a 5 anos. No CRIE 
(centro de referência para imunobiológicos especiais) para pessoas de qualquer idade com: 
hepatopatias crônicas de qualquer etiologia incluindo os tipos B e C; coagulopatias; pessoas vivendo 
com HIV; doenças imunossupressoras; doenças de depósito; fibrose cística; trissomias; candidatos 
a transplantes de órgãos; doadores de órgãos cadastrados em programas de transplantes; 
hemoglobinopatias. 
Recentemente foi incluído o grupo HSH no CRIE. 
A vacina é de vírus vivo inativado e hidróxido de alumínio (adjuvante). É altamente imunogênica, 
induz imunidade em praticamente 100% depois da primeira dose. Altamente eficaz. 
O tratamento com imunoglobulina (anticorpo especifico pronto) é feito na pré-exposição para 
pessoas que vão viajar para regiões de média e alta endemicidade. Na pós-exposição (dentro de 14 
dias) usamos após contato íntimo com doente, instituições, exposição a fonte contaminada (comida, 
água). 
HEPATITE B 
É causada por um vírus de DNA da família Hepadnaviridae (HBV). Pode aparecer na forma completa 
ou partículas subvirais (só envelopes virais). No core do vírus tem proteínas HBcAg. No envelope 
viral tem proteínas de superfície, a HBsAg. 
O modo de transmissão do HBV também varia com as áreas geográficas. Em regiões do mundo com 
alta prevalência, a transmissão durante o parto representa 90% dos casos. Em áreas com 
prevalência intermediária, a transmissão horizontal, especialmente no início da infância, é o modo 
de transmissão dominante. 
Esse tipo de disseminação ocorre por pequenas lacerações da pele ou das membranas mucosas 
entre crianças com contato corporal próximo. Em áreas de baixa prevalência, a relação sexual sem 
proteção e o abuso de drogas intravenosas (compartilhamento de agulhas e seringas) constituem os 
principais modos de disseminação. 
Pode haver transmissão via sexual (DST) e pela amamentação. 
O vírus da hepatite B (HBV) pode produzir (1) hepatite aguda seguida por recuperação e eliminação 
do vírus, (2) hepatite crônica não progressiva, (3) doença crônica progressiva terminando em cirrose, 
(4) insuficiência hepática aguda com necrose hepática maciça e (5) um estado de portador 
assintomático “saudável”. A doença hepática crônica induzida por HBV é também um fator precursor 
importante para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, mesmo na ausência de cirrose. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Causa infecção aguda que dura de 4 a 8 semanas, recuperação e imunidade em 90% dos casos. 
10% dos casos evoluem para infecção crônica. Destes, 1/3 evoluem para hepatite crônica ativa, 
cirrose hepática e/ou carcinoma hepatocelular. 
Os sintomas são inespecíficos, como anorexia, febre, icterícia e dor no quadrante superior direito. 
• Resposta imune da Hepatite B 
Resposta Inata: Existe a resposta inata que parece ter menor importância. Produção de interferons 
tipo I (alfa e beta). Indução de apoptose pelo vírus por células NK e NKT (morte celular e produção 
de citocinas – IFN gama). 
Os vírus da hepatite B e C se disseminam pelo fígado sem causar morte dos hepatócitos (não tem 
efeito citopático). O dano hepático é mediado pela resposta imune. 
Resposta Adaptativa: é a mais importante no controle da doença. Células T CD8 e anticorpos 
neutralizantes e não neutralizantes (ativação do complemento). 
 
O vírus entra nos hepatócitos, sofre replicação no núcleo celular. Essa hepatócito expressa na 
superfície dele moléculas do vírus, que são antígenos virais. Além disso, à medida que os vírus são 
produzidos são lançados na circulação e captados por DC. Elas pegam os antígenos e ativam 
linfócitos T CD8 (por MHC classe I) e T CD4 (por MHC II). Eles ativados liberam citocinas 
inflamatórias (TNF alfa e IFN gama) e tem ação citotóxica. Se ligam aos antígenos de superfície dos 
hepatócitos e jogam grânulos citotóxicos (perforinas e granzimas) que causam apoptose do 
hepatócito. 
Então o principal mecanismo de destruição celular do fígado são as células citotóxicas. 
Diagnóstico laboratorial 
1.Exames bioquímicos 
ALT e AST muito aumentadas (10X) 
ALT>AST 
Bilirrubina total geralmente ultrapassa 10mg/dL 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
2.Sorologia: é mais complexa, com 5 marcadores (2 antígenos e 3 anticorpos). 
HBsAg, HBeAg, Anti-HBc, Anti-Hbe, Anti-HBs. 
3. Carga viral (VHB-DNA), principalmente nos quadros crônicos 
4. Painel fibrose no soro (FIB-4, Fibroteste): detecção de moléculas no soro que mostram 
fibrose hepática. 
5. Elastografia/biópsia hepática. 
SOROLOGIA DA HEPATITE B 
Vamos detectar antígenos e anticorpos. 
Antígeno HBsAg: antígeno de superfície 
do vírus. 
Anticorpo Anti-HBs 
Antígeno HBeAg: secretado pelo 
hepatócito na forma solúvel, demonstra 
fase de replicação viral. Anticorpo Anti-
HBe. 
Antígeno HBcAg: só detectado dentro do 
hepatócito por imunoistoquimica. 
Contudo, detectamos seu anticorpo na 
circulação: anti-HBc total e IgM. 
 
A carga viral é realizada nos quadros mais crônicos, geralmente fazemos a sorologia, pois é mais 
barato e a curva do HBs é muito semelhante a curva do DNA viral. 
O primeiro antígeno que detecto no soro é o HBsAg. Ele é o que demora mais também. A detecção 
de Anti-hbs significa que houve imunidade e/ou controle da infecção. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Tem uma fase ali (2ª fileira pontilhada) que não detecto nenhum dos dois marcadores mais 
importantes: o anti-HBs e HBsAg. Chamamos de janela imunológica. Durante esse período de 
janela, o diagnóstico sorológico pode ser realizado através da detecção do anticorpo IgM anti-HBc. 
Em indivíduos que tiveram a infecção, mas não conseguiram debelar o vírus e a hepatite se tornou 
crônica a sorologia é diferente (só 10%). 
 
O que caracteriza o paciente com hepatite B crônica é a persistência do HBsAg por mais de 6 
meses. O paciente não conseguiu diminuir esse antígeno, não debelou o vírus. O HBeAg tb 
permanece positivo. O único anticorpo é o anti-HBc total e IgM, mas não é muito efetivo. 
 
Nesse caso temos a formação do anticorpo Anti-HBe. Esse paciente tem um prognóstico melhor que 
o anterior. 
DIAGNÓSTICO MOLECULAR HBV 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Como a curva do DNA do vírus da hepatite B é muito semelhante do HBsAg, a sorologia me dá a 
informação sobre a replicação viral. Contudo, o diagnóstico molecular é mais precoce. É importante 
nos casos de acompanhamento do tratamento. 
Confirma a viremia em pacientes com doença crônica. 
• Hepatite B Crônica 
É caracterizada pela persistência do vírus (HBsAg) por mais de 6 meses. É uma doença dinâmica 
com curso imprevisível. É associada a idade na qual ocorreu a infecção: 
- Em RNs, 90% desenvolvem a hepatite B crônica após a transmissão vertical. 
- Crianças 1-5anos: 30% irão desenvolver a hepatite B crônica. 
- Adultos: 1-5 % desenvolvem hepatite B crônica. 
Fatores comportamentais e genéticos, características demográficas ou concomitância de algumas 
substancias tóxicas aumentam o risco de cirrose e neoplasia primária do fígado com hepatite B 
crônica. 
Fatores associados a má evolução: 
- Consumo de álcool 
- Tabagismo 
- Sexo masculino 
- Extremos de idade 
- História familiar de CHC 
- Contato com carcinógenos, como aflatoxinas 
- Replicação viral persistente 
- Presença de cirrose 
- Genótipo C do VHB 
- Mutação na região promotora do pré-core 
- Coinfecção com HIV e VHC 
O curso natural da infecção crônica da hepatite B pode ser dividido em fases. Elas dependem de 
quando eles se infectaram. 
 
A idade no momento da infecção é o melhor preditor de cronicidade. Quanto menor a idade no 
momento da infecção por HBV, maior é a probabilidade de cronicidade. 
Essas fases representam diferentes interações entre os vírus e a resposta imune do hospedeiro. 
Branda de Oliveira de Lima, TurmaLVI - MedUnicamp 
 
Essa primeira fase imunotolerante é como se fosse a fase de uma pessoa que se infectou muito 
jovem. Não há evidencia de agressão hepática. É mais comum em pessoas que adquiriram na fase 
peri natal. Existe resposta imunológica, mas menos inflamação e, consequentemente, menos lesão. 
A fase imunorreativa HBe+ não tem tolerância do sistema imune, então a agressão aos hepatócitos 
é grande. O nome atual é hepatite crônica HBe+. Pode formar anticorpo anti HBe. Nessa fase 
geralmente indica-se tratamento. Geralmente em adultos. 
A fase do portador inativo não tem doença hepática. O sistema imune dominou o vírus, reprimindo 
a replicação viral. Contudo, não ocorre eliminação total do vírus porque o DNA viral se integra no 
núcleo dos hepatócitos. Não há indicação de tratamento pois tem um bom prognóstico. Pode durar 
muito tempo, indefinidamente como um portador inativo. 
Depois dessa fase podemos ter uma reativação da doença, sendo chamada de Hepatite crônica 
HBe- (fase de reativação). Requer determinações variadas da carga viral, pois pode aumentar de 
repente. A ALT é elevada, mostra que tem atividade hepática. A lesão hepática pode ser moderada 
ou grave. Essa reativação da hepatite B crônica pode ocorrer por imunossupressão do hospedeiro 
ou por mutações virais que permitem um escape imune. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Prevenção: a prevenção é pela vacina da hepatite B, que é a proteína recombinante do envelope 
viral. São dadas 4 doses em crianças (ao nascer, 2, 4 e 6 meses). Em adultos damos 3 doses com 
intervalos de 0, 30 e 180 dias. 
Como só damos a proteína HBs, só tem anticorpo anti-HBs. O desejável é >100 mUI/ml. 
Imunoglobulina humana anti-vírus: recém nascidos de mães HBsAg+, após contato sexual com 
portadores, em contato com material contaminado. 
→ HEPATITE CRONICA POR VÍRUS B 
Neste caso de hepatite crônica a etiologia pelo vírus B pode ser diagnosticada pelos hepatócitos em 
vidro fosco (ver abaixo). Como na lâmina anterior, há evolução para cirrose: pseudolóbulos 
separados por septos fibrosos com infiltrado inflamatório crônico inespecífico. Septos finos avançam 
a partir dos maiores e penetram nos pseudolóbulos. 
Abaixo, exemplos de agressão à placa limitante por células inflamatórias provenientes dos septos. 
Há também focos inflamatórios no interior dos pseudolóbulos. O infiltrado é linfomonocitário, com 
alguns neutrófilos. Hepatócitos necróticos isolados podem ser vistos entre células inflamatórias. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Os chamados hepatócitos 'em vidro fosco' 
são característicos, embora não 
patognomônicos*, da hepatite crônica pelo 
vírus B. Vários hepatócitos mostram no 
citoplasma uma área homogênea rósea, 
geralmente com halo claro na periferia, 
que é constituída por acúmulo do antígeno 
de superfície do vírus (HbSAg). O restante 
do citoplasma tem aspecto granuloso, 
constituído pelas organelas, como 
mitocôndrias e retículo endoplasmático. 
O vírus tem a capacidade de estimular a 
síntese de abundantes quantidades desta 
proteína, parte da qual é secretada no 
plasma, e parte fica retida na célula. Exceto 
pela inclusão citoplasmática, o aspecto 
morfológico das células parasitadas é 
normal. 
*(Obs. algumas reações a droga podem originar alterações semelhantes ao aspecto em vidro fosco 
da hepatite B.) 
HEPATITE C 
É uma doença bastante importante no brasil, a prevalência mundial é de 1,3 a 2,1%. Por muito tempo 
foi chamada de hepatite não A não B associada à transfusão. 
O vírus causador da hepatite C é da família Flaviviridae (HCV), um RNA vírus. É muito instável, 
originando múltiplos genótipos e subtipos. Na verdade, dentro de um determinado indivíduo, o HCV 
existe como variantes genéticas estreitamente relacionadas, conhecidas como quasispécies. 
O VHC escapa da resposta imune e estabelece infecção persistente e crônica em mais de 50% 
dos doentes. A infecção é detectada ocasionalmente, é bem silenciosa. Muitas vezes o indivíduo 
descobre que tem a doença em testes pré operatórios, testes para doação de sangue. Fica silencioso 
por anos e quando se descobre já tem comprometimento hepático grande. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Infecção persistente e hepatite crônica são as marcas registradas da infecção por HCV, apesar 
da natureza geralmente assintomática da doença aguda. Em contraste com o HBV, a doença 
crônica ocorre na maioria dos indivíduos infectados por HCV (de 80% a 90%), e a cirrose 
eventualmente ocorre em 20% dos indivíduos com infecção crônica por HCV. 
Um aspecto clínico bastante característico da infecção crônica por HCV são as elevações episódicas 
das aminotransferases séricas. Seus níveis aumentam e diminuem, mas raramente se tornam 
normais. 
Uma característica única para a infecção da hepatite C é a associação com a síndrome metabólica, 
em especial com o genótipo 3 de HCV. Aparentemente, o HCV pode dar origem à resistência à 
insulina e à doença hepática gordurosa não alcoólica. 
A doença pode ser assintomática ou até fibrose hepática, cirrose e/ou carcinoma hepatocelular. 
A hepatite C é a principal indicação de transplante hepático no brasil. Felizmente, tratamentos mais 
recentes com associações de inibidores específicos do VHC (DAAs – Antivirais de ação direta) 
estão curando muitos. 
Não existe vacina pois o vírus tem alta taxa de mutação. títulos elevados de IgG antiHCV, que 
ocorrem após uma infecção ativa, não conferem imunidade efetiva. 
O controle da doença é realizado pela prevenção, programadas de screening e acesso global ao 
tratamento. 
Fatores associados à infecção pelo VHC: 
- Uso de drogas injetáveis 
- Transfusão ou transplante de órgãos 
- Exposição ocupacional a sangue contaminado (principalmente agulhas) 
- Iatrogênico (injeções não seguras) 
- Nascimento de mãe infectada/ sexo com parceiro contaminado (menos comum, associado a 
promiscuidade e HIV+) – não é considerada DST 
- 40% transmissão desconhecida. 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
O CD8 é a célula principal no infiltrado inflamatório no fígado. Igual na hepatite B. Temos pequena 
parte dos hepatócitos infectados pelos vírus, em grupinhos (clusters). 
• Resposta imune da Hepatite C 
Muito semelhante à resposta imune da hepatite B! 
A replicação do VHB e VHC nos hepatócitos não tem efeito citopático, ou seja, o que causa a lesão 
nos hepatócitos é a resposta imune. 
A resposta imune inata não contribui significativamente para a patogênese ou o clearence viral na 
hepatite B e C. 
A resposta imune adaptativa, especialmente mediada por linfócitos T CD8 citotóxicos (CTLs), tem 
importante papel tanto na doença hepática como no clearence viral. 
 
As células CTL (CD8) causam apoptose dos hepatócitos por meio de granzimas, perforinas e FAS-
L; e produzem citocinas que irão destruir os vírus, como IFN gama. AS células infectadas produzem 
quimiocinas que atraem PMN que ativam outras células inflamatórias que também matam os 
hepatócitos infectados. 
Além disso, as plaquetas facilitam o acumulo de CTLs no fígado. 
A persistência viral reflete falha na indução ou manutenção das funções efetoras das CTLs e/ou a 
capacidade de evasão viral. 
A inflamação crônica contribui para o desenvolvimento de complicações (fibrose, cirrose, CHC) ou 
infecção persistente por VHB ou VHC. 
Infecções por VHB ou VHC são associadas a uma variedade de manifestações extra-hepaticas, que 
são principalmente de origem imunológica. 
Diagnóstico Laboratorial da Hepatite C 
Posso detectar anticorpos (Anti-VHC), mas não me responde se o indivíduo está com hepatite C ou 
se já teve algum momento na vida. Essa sorologia não discrimina infecção passada e recente. Por 
isso, o padrão ouro é a detecção da carga viral VHC-RNA). Além disso, é importante determinar o 
genótipo e subtipo do vírus, pois a resposta ao tratamento tem a ver com o genótipoviral. 
Além disso, importante avaliar resistência associada a substituições de aas no RNA viral. 
Também é feita dosagem periódica da ALT e, se for necessário para o estadiamento, realizar a 
biópsia hepática. Contudo, esta vem sendo substituída por elastografia hepática ultrassonica, que 
identifica o estágio inicial de fibrose. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
A detecção de anticorpos é feita pela técnica ELISA. Esse teste é usado como screening e não como 
diagnóstico. Pode estar positivo de 8 a 10 semanas depois da infecção. Se der positivo passa para 
outro teste, como o molecular. Pode significar infecção em curso, infecção passada ou falso positivo. 
O teste molecular (RNA) é um PCR em tempo real. Esse é o 
padrão ouro para diagnóstico. Avalia atividade da doença, 
prognóstico e resposta ao tratamento. 
O tratamento novo para hepatite C usa conjunto de drogas 
antivirais dirigidos contra 3 proteínas que estão envolvidas nas 
etapas cruciais do ciclo do VHC. São os antivirais de ação 
direta (DAAs). 
A combinação de 2 ou 3 DAAs podem curar mais de 90% dos pacientes tratados. A resposta 
virológica sustentada se dá 12 semanas após o término do tratamento. 
Enquanto não tem vacina, a pandemia VHC é controlada por estratégias de prevenção, programas 
de screening e acesso ao tratamento.