ED 5 - Ontogenia T e B

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Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO.
Departamento de Microbiologia e Parasitologia – DMP.
Disciplina de Imunologia – 2018.1
Profª: Dra. Rosa Haido
Monitor: Thaynan Lopes, Hugo Oyamada.
Aluno: Pedro Rasch
ED 5: Ontogenia dos Linfócitos T e B
1) Sobre o desenvolvimento dos linfócitos T e B:
a) Descreva sucintamente e com suas palavras os eventos seqüenciais da maturação dos linfócitos.
Linfócito B: Na medula óssea, a célula-tronco ao se comprometer com a formação de linfócito B, sofrerá alterações para entrar no estágio pró-B. Essa célula ainda não possui nenhum tipo de BCR, mas é nesse estágio que ocorre o rearranjo dos genes da cadeia pesada para formar o éxon que será traduzido. Cadeias leves substitutas e proteínas de transdução de sinais se complexarão com essa cadeia pesada para formar o receptor pré-BCR, que manterá a célula do estágio pré-B viva, estimulará sua proliferação e sinalizará para a continuação de seu desenvolvimento. Na fase de B imatura, começa o rearranjo dos genes das cadeias leves, e se a cadeia formada for funcional e o receptor formado não reconhecer antígenos próprios, o BCR está pronto e a célula expressa IgM. Então, as B imaturas não altamente autorreativas deixam a medula óssea e vão completar sua maturação no baço, onde se comprometerão com subtipos de células B.
Linfócito T: Ocorre de forma similar ao linfócito B, porém os eventos ocorrem no timo, no TCR a primeira cadeia formada é a beta e os linfócitos passam por processos de seleção mais rigoroso onde APCs apresentam continuamente antígenos próprios para eles, e caso algum deles se ligue com alta afinidade, sofre apoptose.
b) Cite as principais diferenças entre o processo de ontogenia dos linfócitos T e B.
Existe a diferença no local onde ocorre, sendo que o B se desenvolve na medula óssea e o T no timo. No linfócito B, primeiro ocorre o rearranjo da cadeia pesada para depois ocorrer o rearranjo dos genes da cadeia leve, já no linfócito T primeiro ocorre o rearranjo dos genes da cadeia beta para depois ocorrer os dos genes da cadeia alfa.
c) Quais são as regiões anatômicas em que o processo de desenvolvimento dos linfócitos T e B ocorre?
 B: medula óssea e baço. T: timo.
d) Qual a importância dos eventos de seleção positiva e negativa para a manutenção da homeostase do sistema imune? 
Esses processos garantem que o receptor formado pelos rearranjos serão funcionais e não autorreativos.
2) Qual é o processo responsável pela geração da diversidade dos genes dos receptores de antígenos nas células B ou T? Descreva brevemente o mecanismo do processo em quatro (4) eventos seqüenciais.
A recombinação somática dos genes que darão origem às cadeias dos receptores. Primeiro ocorre a aproximação de dois segmentos selecionados para a recombinação, o que forma uma alça cromossômica que é mantida para nessa posição para facilitar a clivagem. Depois ocorre a quebra enzimática da dupla fita em lugares específicos. Essa quebra é realizada pelas RAGs, e um grampo é formado entre os segmentos, pois as fitas de DNA deles se ligam, impossibilitando a conexão entre os segmentos. Depois, esses grampos são enzimaticamente abertos pela enzima Artemis e caso essa quebra seja assimétrica, nucleotídeos são adicionados complementando o molde disponível. Depois disso, pode ocorrer a adição aleatória de nucleotídeos na porção que junta esses segmentos pela enzima TdT. Depois de ligados, os segmentos poderão ser transcritos e traduzidos.
3) Explique o processo de seleção de células B imaturas que reconhecem antígenos próprios com alta afinidade.
Essas células podem passar por edição do receptor ou morte celular. Nesse estágio, a célula B é capaz de rearranjar mais algumas vezes os genes que darão origem as cadeias leves. Se um receptor não autorreativo não for alcançado, essa célula sofrerá apoptose. Essa é a seleção negativa.
4) Quais são os subgrupos de células B maduras? Há diferenças entre o desenvolvimento desses grupos? Se a resposta for sim, quais seriam?
Células B-1, B-2 folicular e B-2 da zona marginal. A célula B-1 deriva de CTHs de fígado fetal e as B-2 derivam de CTHs da medula óssea.
 
5) Em relação ao processo de maturação da linhagem celular T:
a) Qual é o principal local de maturação dessas células linfóides?
Timo
b) A síndrome de DiGeorge é ocasionada pela ausência congênita do timo. Explique como isso afetaria o processo de desenvolvimento dessa linhagem celular. 
O timo é o local central de amadurecimento das células T, portanto um indivíduo com essa síndrome não possuirá células T maturas e úteis.
c) Descreva brevemente o processo de maturação das células T ao chegarem por meio da circulação sanguínea ao timo. Lembre-se dos eventos de seleção.
 
Ao chegar no timo, a célula em estado pró-T (ou duplo negativo) começa a rearranjar os genes da cadeia beta. O segundo rearranjo acontece na transição do estágio de pró-T para pré-T, e se o rearranjo gerar uma cadeia produtiva, ela será expressa na superfície da célula para se associar com uma cadeia pré-Talfa, que manterá a célula viva e induzirá proliferação e rearranjo da cadeia alfa. Depois de um rearranjo produtivo da cadeia alfa ser feito, a célula também expressa CD4 e CD8, entrando no estágio duplo positivo. Nesse estágio a célula passa por processos de seleção positiva e negativa. Sofrem seleção positiva aqueles que reconhecem o complexo MHC-antígeno próprio com baixa afinidade, e seleção negativa aqueles que não reconhecem esse complexo ou reconhecem com alta afinidade. Dependendo de qual MHC o TCR se ligar, a célula expressará somente CD4 ou CD8, entrando no estágio de positiva simples (T imatura).
d) O gene AIRE é importante para o processo de Tolerância Central. Explique o seu papel e onde esse gene é expresso.
Esse gene codifica uma proteína de mesmo nome que leva a produção de proteínas específicas de tecido no timo. Isso é importante pois antígenos dessas proteínas poderão ser apresentados aos linfócitos T em desenvolvimento, fazendo seleção negativa daqueles que reconhecem muito forte esses antígenos e provavelmente causariam doenças autoimunes nesses tecidos.
e) Qual é a importância da ausência de vasos linfáticos aferentes no timo?
Isso é importante pois evita a entrada de patógenos no timo, o que é bom pois ali é um local de desenvolvimento de células importantíssimas na defesa do organismo, portanto deve ser protegido. Além disso, uma célula T em desenvolvimento que reconhecer antígenos desse patógeno com alta afinidade faria o rearranjo dos genes do seu receptor, tornando o nosso sistema imune “cego” a esse patógeno.