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Histórico: 1908 - Síntese do Prontosil 1932 - Gerhard Domagk 1933 - Primeiro uso clínico A sulfa sozinha tem efeito bacteriostático, impede o crescimento bacteriano mas quando associada a seu potencializador ela passa a ter efeito bactericida (efeito sinérgico). As sulfas e seus potencializadores são quimioterápicos, porque foram sintetizados em laboratório. Introdução: Sulfas: efeito bacteriostático Sulfas e trimetoprim: que é um potencializador - efeito bactericida Dapsona: é um análogo de sulfa, que tem função no tratamento de algumas doenças como no M. leprae junto com outros fármacos. Classificação: Sulfas rápidas - Sulfadiazina (8 horas) Sulfas intermediárias - Sulfametoxazol (Bactrim) (12 horas) Sulfas ultralongas - Sulfadoxina (acima de 24 horas) Quando quebrada essa ligação com nitrogênio formava-se um análogo de uma substância biológica que já existia chamado Paba (ácido para aminobenzólico), que tinha efeito de diminuir o crescimento bacteriano. Potencializadores (Diaminopirimidinas): quando associadas aumenta o espectro de ação entrando um pouco na classe de fungos e parasitas unicelulares. Trimetoprima (trimetoprim) Pirimetamina Mecanismo de ação das Sulfas: Inibição da Síntese de ácidos nucléicos ANTIBIOTICOTERAPIA SULFONAMIDAS E POTENCIALIZADORES A bactéria capta o PABA que através de um completo de enzimas sintetase transforma o PABA em ácido fólico --> que é o Dihidrofolato (forma reduzida de ácido fólico) --> substrato para as redutases que vão transforma-lo em ácido folínico --> passa por uma série de rotas metabólicas até formar as pirimidinas e purinas + açúcar --> formam os primeiros nucleotídeos que vão formar os ácidos nucléicos que dão origem ao DNA e RNA. Os hospedeiros também utilizam a rota do ácido fólico, mas no nosso organismo não tem a sintetase, então não conseguimos formar o próprio ácido fólico, precisamos ingerir. A sulfa age na primeira etapa da reação por meio de uma inibição competitiva com o PABA (e quem ganha é quem está em maior concentração). Para formação do ácido nucleico bacteriano as bactérias (e alguns fungos e parasitas) utilizam da rota do ácido fólico. As diaminopirimidinas vão agir causando inibição sobre as redutases, então quando associadas elas inibem as duas vias, parando todo o processo, e a bactéria morre. O hospedeiro também tem redutase então os potencializadores também vão agir sobre as células do hospedeiro parando a produção de ácido nucleico principalmente nas células hematológicas com alta taxa de reprodução, então um dos efeitos colaterais do uso desse medicamento são as anemias. O Trimetoprim tem um Km enzimático muito baixo para a redutase bacteriana então para conseguir inibir a redutase precisa de uma dose muito baixa, então nas associações não são usadas concentrações altas de trimetoprim. E nas redutases do hospedeiro não tem grande afinidade pelo trimetoprim, precisaria de uma dose mais alta para causar a inibição nas células do hospedeiro. Como a sulfa é um inibidor competitivo, vai competir com o PABA, então se tem uma alta concentração de PABA a sulfa pode não conseguir agir. Isso acontece quando o paciente para o tratamento antes do tempo prescrito, e como é um bacteriostático a bactéria não morreu, ela só parou de crescer. Mecanismos de resistência: Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, H. influenza, H. ducreyi, C. trachomatis, Nocardia, Actinomyces Alteração da enzima Aumento da produção de PABA Via metabólica alternativa Aumento do metabolismo essencial ou antagonismo da droga Dapsona: tem um mecanismo de ação semelhante ao da sulfa, vai competir com o PABA. Mycobacterium leprae: pode apresentar vários efeitos na pele, com destruição de neurônios sensitivos, áreas maiores, pode ter tuberosidade com necrose. Alguns estudos tem mostrado o benefício no uso no LES. Associações: Sulfametoxazol + Trimetoprina = Cotrimoxazol (VO e IV) Sulfadiazina + Trimetoprina = Cotrimazina Sulfadiazina + Pirimetamina = drogas isoladas Farmacocinética das sulfas: Boa absorção por via oral Ampla distribuição por líquidos e tecidos orgânicos Concentração liquórica (sulfadiazina, melhor) Concentração no humor vítreo (sulfadiazina, melhor) Concentração prostática (sulfadiazina, sulfametoxazol) Eliminação por via renal ( e em parte, metabolização biliar) Alta afinidade pela proteína plasmática. A bilirrubina compete pela proteína plasmática, então se tiver algum problema hepático com aumento de bilirrubina, ela vai competir com a sulfa e vai ter muita proteína livre no sangue e vai se depositar nos tecidos gerando icterícia. Então lembrar disso quando for prescrever sulfa. Apresentações: Cotrimoxazol: Comprimidos simples: sulfa - 400mg + trimetoprim - 80mg Comprimidos dose dupla (F ou D): sulfa - 800 mg +trimetoprim - 160mg Injetável (IV): sulfa - 400 mg + trimetoprim – 80 mg Sulfadiazina Comprimidos 500 mg Sulfadoxina: Comprimidos 500 mg Sulfadiazina de prata: em pomada, muito utilizada em queimaduras para impedir o crescimento bacteriano no local. Espectro de ação: Ação antimicrobiana: Bactérias: Baixa potência para Staphylococcus Cocos gram positivos (CA - MRSA) e gram negativos Brucela Enterobactérias Vibrião da cólera Hemófilos Actinomices Nocardia Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Yersinia pestis Fungos causadores de doença sistêmica: Paracoccidioides brasiliensis Pneumocystis jiroveci (HIV) Protozoários: Toxoplasma gondii Isospora belli Plasmodium Indicações clínicas: Tracoma e conjuntivite de inclusão (Chlamydia tracomatis) - Sulfadiazina e Sulfadoxina Cancroide ou Cancro mole (Haemophilus ducreyi) Sulfadiazina e Sulfametoxina; Colite ulcerativa e Doença de Crohn - Salazina Peste bubônica - Sulfadiazina. Brucelose (cotrimoxazol) = escolha em Gestantes Actinomicetoma por Nocardia brasiliensis Toxoplasmose aguda, neurotoxoplasmose (HIV) Infecções do trato urinário - Sulfametoxazol + Trimetoprim. Pneumocistose Tratamento Profilaxia Efeitos adversos: Intolerância digestiva Anemia Ictericia Nuclear (Kernicterus) Leucopenia Trombocitopenia Hepatite Nefropatia obstrutiva Neurites Hipersensibilidade
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