Como agem os fármacos - Princípios gerais

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Farmacologia Geral 
Como agem os fármacos: princípios gerais 
 
Ligação das moléculas dos fármacos às células 
A farmacologia surgiu como ciência quando a ênfase passou 
da descrição da ação dos fármacos para a explicação de 
como eles funcionam. 
•Paul Ehrlich: ideia de que a ação dos fármacos deve ser 
explicada em termos de interações químicas convencionais 
entre fármacos e tecidos. 
 Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que 
as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência 
química sobre um ou mais constituintes das células para 
produzir uma resposta farmacológica. 
» As moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas 
das moléculas dos constituintes celulares que os dois interajam 
quimicamente de tal modo que a função desses últimos seja 
alterada. « 
 Para que os efeitos farmacológicos ocorram, em 
geral, é preciso que haja uma distribuição não uniforme das 
moléculas do fármaco dentro do organismo ou tecido, ou seja, 
as moléculas de um fármaco precisam “ligar-se” a constituintes 
específicos de células ou tecidos para produzir um efeito. 
» Corpora non agunt nisi fixata → “Um fármaco não agirá, a 
menos que esteja ligado.” - Paul Ehrlich « 
 Esses sítios de ligação tão importantes são referidos 
com frequência como “alvos farmacológicos”. A maioria dos 
alvos farmacológicos é representada por moléculas protéicas. 
 
Alvos protéicos para ligação de fármacos 
Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que 
normalmente atuam como alvos farmacológicos primários: 
• receptores 
• enzimas 
• moléculas carregadoras/transportadoras 
• canais iônicos 
 Há muitos fármacos que, além de se ligarem a seus 
alvos primários, são conhecidos por se ligarem a proteínas do 
plasma e a uma variedade de proteínas celulares, sem produzir 
nenhum efeito fisiológico evidente. 
 
Receptores farmacológicos 
• O que queremos dizer com o termo “receptor”? 
› Moléculas-alvo por meio das quais mediadores fisiológicos 
solúveis (hormônios, neurotransmissores, mediadores 
inflamatórios, etc) produzem seus efeitos. 
› Termo usado para indicar qualquer molécula-alvo com a qual 
uma molécula de um fármaco tem que se combinar para 
desencadear seu efeito específico. 
› Na biologia molecular, o termo é utilizado para descrever 
várias moléculas encontradas na superfície das células e que 
 
estão envolvidas na resposta imunológica a proteínas 
estranhas e na interação de células entre si e com a matriz 
extracelular. 
› Várias proteínas carregadoras são referidas com frequência 
como “receptores”. 
• Receptores nos sistemas fisiológicos 
› Constituem um componente-chave do sistema de 
comunicação química que todos os organismos multicelulares 
utilizam para coordenar as atividades de suas células e órgãos. 
› Receptores que são constitucionalmente ativos, são aqueles 
que exercem uma influência controladora mesmo quando não 
há nenhum mediador químico presente. 
› Agonistas vs. Antagonistas, esta distinção somente existe 
para os receptores com algum tipo de papel fisiológico 
regulador. 
 
Especificidade dos fármacos 
Para quem um fármaco seja útil como instrumento 
terapêutico ou científico, ele precisa agir de modo seletivo 
sobre células e tecidos específicos. 
» O fármaco precisa exibir um alto grau de especificidade pelo 
sítio de ligação. « 
 As proteínas que funcionam como alvos de fármacos 
geralmente mostras um alto grau de especificidade pelo 
ligante, elas reconhecem apenas os ligantes de um tipo 
específico e ignoram as moléculas muito semelhantes. 
 A especificidade complementar dos ligantes e sítios 
de ligação que dá origem às propriedades das proteínas de 
reconhecer de modo preciso as moléculas é fundamental para 
explicar muitos dos fenômenos da farmacologia. 
 É preciso enfatizar que nenhum fármaco age com 
especificidade total: 
› Quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose 
necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, 
diferentes do sítio primário, ganhem importância. 
› Esse fato está frequentemente associado ao aparecimento 
de efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco 
está livre. 
 
Classificação dos receptores 
A classificação dos receptores com base nas respostas 
farmacológicas continua a ser uma perspectiva valiosa e 
amplamente utiliza. 
 A medição direta da ligação do ligante ao receptor 
permitiu a determinação de muitos subtipos novos de 
receptores. 
 A clonagem molecular forneceu uma base 
completamente nova para a classificação em um nível muito 
mais rico de detalhes. 
 A análise bioquímica das vias bioquímicas associadas 
à ativação dos receptores fornece ainda uma outra base para 
a classificação. 
 
Interações fármaco-receptor 
A ocupação de um receptor por uma molécula de um 
fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. 
 
Figura 01. Distinção entre ligação de fármacos e ativação de 
receptores. 
● Ativação do receptor: quando o receptor é afetado de um 
tal modo pela molécula ligada a ele que acaba desencadeando 
uma resposta tecidual. 
» A ligação e a ativação representam duas etapas distintas da 
geração de uma resposta mediada por receptor que é iniciada 
por um agonista. « 
● Antagonista do receptor: fármaco que se liga a um receptor 
sem causar sua ativação e, como consequência disso, impede 
que um agonista se ligue a esse mesmo receptor. 
Apresentam, no caso mais simples, eficácia zero. 
● Afinidade: tendência de um fármaco se ligar aos receptores. 
» Fármacos com alta potência geralmente apresentam alta 
afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam 
uma porcentagem significativa de receptores, mesmo em 
baixas concentrações. « 
● Agonistas plenos: possuem alta eficácia. Fármacos que são 
capazes de produzir uma resposta tecidual máxima, ou seja, 
a maior resposta que o tecido é capaz de dar. 
• Ligação dos fármacos aos receptores: 
› CURVA CONCENTRAÇÃO × EFEITO 
 
Figura 02 Tais curvas permitem estimar a resposta máxima 
que o fármaco é capaz de produzir (𝐸𝑚á𝑥) e a concentração 
ou dose necessária para produzir 50% da respostas máxima 
(𝐶𝐸50 𝑜𝑢 𝐷𝐸50). 
‣ tais curvas não fornecem estimativas corretas da afinidade 
dos fármacos pelos receptores. Isso se dá porque a relação 
entre a ocupação dos receptores e a resposta geralmente é 
do tipo não-linear. 
‣ não podem ser utilizadas para medir a afinidade de fármacos 
agonistas a seus receptores, pois a resposta fisiológica 
produzida não é, via de regra, diretamente proporcional à 
ocupação dos receptores. 
‣ o efeito final evidentemente não será a medida direta da 
ocupação dos receptores. 
‣ é preciso lembrar que os agonistas estão sujeitos a uma 
rápida degradação enzimática ou à captação por células, 
conforme se difundem da superfície em direção ao seu sítio 
de ação. 
› DOSE × RESPOSTA 
 
Figura 03. Tal curva mostra que a resposta máxima pode ser 
obtida à medida que a dose aumenta. 
‣ a relação entre a dose de um fármaco e a resposta clínica 
observada pode ser muito complexa. 
‣ em sistemas in vitro a relação entre a concentração de uma 
droga e seu efeito é frequentemente simples e pode ser 
descrita com precisão matemática. 
‣ as respostas a pequenas doses de um fármaco costumam 
aumentar em proporção direta à dose. 
‣ à medida que aumenta a dose, observa-se uma diminuição 
no incremento da resposta, por fim, podem-se alcançar doses 
em que não há como obter nenhum aumento adicional na 
resposta. 
 
Agonistas parciais e Conceito de eficácia 
A capacidade da molécula de um fármaco de ativar um 
receptor é, na verdade, uma característica que se manifesta 
de modo gradual, e não como um processo de tudo ou nada. 
 A resposta máxima (maior resposta que pode ser 
produzida por aquele fármaco em alta concentração) difere 
de um fármaco para outro. 
» As potências relativas de dois agonistas podem ser distintas 
em diferentes tecidos, ainda que o receptor seja o mesmo. « 
● Eficácia: tendência de um fármaco, uma vez ligado, ativar o 
receptor. É a “força” do complexoagonistas-receptor em 
desencadear uma resposta tecidual. 
» A eficácia descreve a tendência do complexo-fármaco-
receptor a adotar o estado ativo, em vez do estado de 
repouso. « 
● Agonistas parciais: fármacos que apresentam níveis de 
eficácia intermediários. A resposta, para qualquer 
porcentagem de ocupação, é muito menor para o agonista 
parcial, que é incapaz de produzir uma resposta máxima, 
mesmo quando a ocupação dos receptores é de 100%. 
» A diferença entre os agonistas plenos e os parciais reside 
na relação existente entre a ocupação dos receptores e a 
resposta. « 
• Ativação constitutiva de receptores e Agonistas inversos: 
Embora estejamos acostumados a pensar que os receptores 
são ativados apenas quando uma molécula de um agonista se 
liga a eles, há exemplos nos quais pode ocorrer um nível 
apreciável de ativação mesmo na ausência de ligantes. 
› Ativação constitutiva → Ocorrem mutações nos receptores 
(tanto espontâneas, em algumas condições patológicas, 
quando induzidas experimentalmente), que resultam em 
substancial ativação na ausência de qualquer ligante. 
 A atividade em repouso pode ser baixa demais para 
ter qualquer efeito sob condições normais, mas pode se tornar 
evidente quando há receptores expressos em demasia. 
› Agonista inverso → Fármacos capazes de reduzir o nível 
de ativação constitutiva. Podem ser considerados fármacos 
com eficácia negativa. 
» A maioria dos receptores parece ter uma forte preferência 
pelo estado inativo, e, por isso, não há diferença prática entre 
um antagonista competitivo e um agonista inverso. « 
• Modelo dos dois estados do receptor: 
Tanto os agonistas quanto os antagonistas ligam-se a 
receptores, mas apenas os agonistas os ativam. 
 A formulação mais simples considera que o receptor 
ocupado é capaz de passar de um estado de “repouso” para 
um estado ativado, sendo este último facilitado pela ligação de 
uma molécula de um agonista, mas não de uma molécula de 
um antagonista. 
• Receptores de reserva: 
Muitos agonistas plenos eram capazes de desencadear 
respostas máximas ocupando um número muito pequeno de 
receptores, frequentemente menos que 1%. O mecanismo 
que associa a resposta à ocupação dos receptores tem um 
substancial capacidade de reserva. Pode-se dizer que, os 
sistemas possuem receptores de reserva. 
 A existência de receptores de reserva não implica 
qualquer subdivisão funcional do conteúdo de receptores, mas 
simplesmente que esse conteúdo é maior que o número 
necessário para desencadear uma resposta completa. 
 Isso significa que um dado número de complexos 
agonista-receptor, que corresponde a um determinado nível 
de resposta biológica, pode ser alcançado com uma 
concentração de “hormônios ou neurotransmissores” inferir 
àquela necessária, caso houvesse menos receptores à 
disposição. 
 
Antagonismo farmacológico 
O antagonismo ocorre quando o efeito de um fármaco é 
diminuído ou completamente abolido na presença de um 
outro fármaco. 
● Antagonismo químico: refere-se à situação pouco comum 
na qual duas substâncias se combinam em solução, como 
consequência, o efeito do fármaco ativo é perdido. 
Ex.; agentes quelantes se ligam aos metais pesados e, dessa 
forma, reduzem sua toxicidade. 
Ex.; anticorpos neutralizantes contra mediadores protéicos, 
como as citocinas e os fatores de crescimento. 
● Antagonismo farmacocinético: descrevem a situação na 
qual o “antagonista” reduz de modo efetivo a concentração 
do fármaco ativo em seu sítio de ação, o que pode ocorrer 
de várias maneiras: 
1) a velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo 
pode ser aumentada; 
2) a velocidade de absorção do fármaco ativo pelo trato 
gastrintestinal pode ser reduzida; e 
3) a velocidade de eliminação renal pode ser aumentada. 
● Antagonismo por bloqueio dos receptores: 
› Antagonismo competitivo: um fármaco se liga de modo 
seletivo a um tipo específico de receptor sem ativá-lo, mas 
impedindo que um agonista se ligue a ele. É o mecanismo 
mais direto por meio do qual um fármaco é capaz de reduzir 
o efeito do outro. 
‣ a similaridade entre a estrutura química da molécula do 
agonista e do antagonista. 
‣ para uma determinada concentração do agonista, a 
ocupação dos receptores por esse agonista será reduzida na 
presença do antagonista. 
‣ pelo fato de os dois estarem em competição, a elevação da 
concentração do agonista pode restaurar a ocupação dos 
receptores por esse agonista. 
‣ diz-se que o antagonismo é “superável”. 
‣ o antagonismo competitivo irreversível, ou não-equilíbrio, 
ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente, ou 
mesmo não se dissocia, dos receptores. Como consequência, 
não ocorre uma alteração na ocupação dos receptores pelo 
antagonista quando o agonista é adicionado. 
‣ o antagonismo competitivo irreversível ocorre com 
fármacos dotados de grupos reativos que formam ligações 
covalentes com o receptor. 
› Antagonismo não-competitivo: o antagonista bloqueia, em 
algum ponto, a cadeira de eventos que leva à produção de 
uma resposta pelo agonista. 
● Antagonismo fisiológico: interação entre dois fármacos cujas 
ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. 
 
Dessensibilização e Taquifilaxia 
● Dessensibilização e taquifilaxia: sinônimos utilizados para 
descrever que o efeito de um fármaco diminui gradualmente 
quando ele é administrado de maneira contínua ou repetida. 
Se desenvolve em poucos minutos. 
● Tolerância: diminuição gradual da responsividade a um 
fármaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver. 
● Refratariedade: perda da eficácia terapêutica. 
● Resistência a um fármaco: descreve a perda de eficácia dos 
fármacos antimicrobianos ou antitumorais. Muitos mecanismos 
diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como: 
1) alteração nos receptores; 
2) perda de receptores; 
3) depleção de mediadores; 
4) aumento da degradação metabólica do fármaco; 
5) adaptação fisiológica; e 
6) extrusão ativa do fármaco das células.