Farmacologia e vias de administração de fármacos em neonatos
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Farmacologia e vias de administração de fármacos em neonatos


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Conceitos básicos
· Biodisponibilidade: é a quantidade da droga que atinge seu local de ação.
· Biotransformação: é o processo pelo qual o fármaco é transformado em outra substância, normalmente por ação enzimática no fígado. 
Essa biotransformação as vezes é necessária para a droga ser ativada e então realizar o seu efeito ou para ser conjugada para ser mais facilmente excretada. A maior parte das drogas sofrem biotransformação no fígado.
· Metabólito: é o produto da biotransformação do fármaco. É mais hidrossolúvel e, portanto, facilmente excretado. Tem potencial farmacológico reduzido ou potencial tóxico. 
A droga chega no fígado, sofre a biotransformação e aquilo que é resultado dela é o metabólito e, pode ser um metabólito de potencial farmacológico reduzido (que não vai realizar a sua ação como a droga se ela não tiver sido metabolizada) ou pode ter um potencial tóxico.
· Ionização: é quando o fármaco recebe carga iônica, dependendo do meio em que se encontra, ficando acumulado naquele meio.
A ionização dificulta a absorção. A droga recebe uma carga de hidrogênio (exemplo).
As drogas ácidas se ionizam em meio básico, portanto, são melhor absorvidas em meios ácidos. Já as drogas básicas se ionizam em meios ácidos e são melhor absorvidas em meios básicos. 
O problema da ionização é que a partir disso, essa droga se torna inativada.
 
B
BH+
Meio ácido
 
 
 Base fraca
 
AH
A-
Meio básico
 Ácido
 
A base fraca é jogada no meio ácido e vai sofrer ionização recendo um íon. Já a droga ácida, quando jogada no meio básico vai acontecer o contrário, ela vai perder um íon.
A base fraca e o ácido são apolares/lipossolúveis que é melhor dissolvida e tem boa absorção, enquanto as drogas ionizadas são mais polares/hidrofílicas e isso faz com que prejudique a absorção e favoreça a excreção da droga.
As drogas lipofílicas são melhor absorvidas porque elas atravessam a barreira fosfolipidica das células, atravessam a parede celular mais facilmente.
Ligação a proteínas plasmáticas: 
A principal proteína plasmática é a albumina e ela está em alta concentração no sangue, além de ser a principal carreadora das medicações, principalmente das medicações lipossolúveis, porque a droga lipossolúvel não consegue chegar no seu destino pelo sangue sozinha, ela precisa que alguém carregue ela até o seu destino e, esse alguém é a albumina. 
As drogas que estão ligadas a albumina são fisiologicamente inertes e as drogas que estão livres (sem ligação com a albumina) estão disponíveis para realizar sua ação no órgão ou tecido alvo.
Fármaco
Albumina
Fases I e II da biotransformação: acontece principalmente no fígado e o objetivo é facilitar a excreção das drogas.
Fase I: tem ação do citocromo P450 (conjunto de várias enzimas que estão juntas ao retículo endoplasmático). São várias enzimas que fazem parte do citocromo P450 que vão realizar suas ações de metabolização das drogas. Essas enzimas ainda geram metabolitos ativos e inativos. A fase I é extremamente imatura nos neonatos, porque o neonato não tem bom funcionamento do citocromo P450 e as consequências disso é que qualquer medicação que for dada para o neonato vai demorar mais para ser metabolizado e inativado.
Fase II: Tem ação de conjugação e o principal tipo de conjugação é a glicuronidação. Ela pega um ácido glicurônico e liga na droga.
Essa fase torna o metabolito mais polar/hidrossolúvel e inativado. Quando a droga é hidrossolúvel, é mais facilmente excretada pelos rins. Essa fase é mais lenta nos neonatos, ou seja, a excreção é lenta, pois basicamente essa fase tem a função de tornar a droga hidrossolúvel e inativada!
As fases I e II não são sequenciadas, o a droga pode passar apenas por uma fase (I ou II) ou passar em ambas.
O caminho da droga 
Ligar a proteínas plasmáticas
Tecido de armazenamento
Metabolização
Fase I e/ou II
Distribuição
Fase I
Ligar ao receptor do tecido alvo
Fase II
Excreção 
A droga vai ser distribuída no organismo, dessa distribuição ela pode seguir 4 caminhos diferentes. Ela pode se ligar a proteínas plasmáticas e depois se dissocia e é distribuída novamente e pode seguir algum dos outros caminhos. 
O segundo caminho depois da distribuição é ir para a metabolização fase I e/ou fase II, caso ela tenha seguido para a fase II ela vai seguir para a excreção e, caso tenha seguido para a fase I e tenha feito o metabólito ativo, ela segue para se ligar ao receptor do tecido alvo. 
Outra opção é, a droga foi para o caminho da metabolização, mas não passou por nenhuma das fases e foi parar em algum tecido de armazenamento. As drogas lipossolúveis tendem a ser armazenadas no tecido adiposo e ir sendo liberada aos poucos.
Outro caminho a ser seguido depois da distribuição é que a droga pode ir direto para o tecido de armazenamento. Saindo do tecido de armazenamento, ela pode ser metabolizada, se ligar ao receptor do tecido alvo ou excretada.
Se a droga se ligar ao receptor, ela só tem apenas um destino despois, que é ser excretada.
Farmacocinética
Ocorre primeiro a absorção (via oral, intramuscular, sublingual...) depois a distribuição e seguem para a metabolização e por fim, excreção. No caso da administração intravenosa ela não sofre absorção, por exatamente estar na corrente sanguínea, então ela segue a partir da distribuição.
Farmacologia no período neonatal
Imaturidade dos sistemas orgânicos = desafio terapêutico
Principais sistemas envolvidos:
· Hepático por conta da metabolização e biotransformação.
· Renal para a excreção.
· Gastrointestinal ph estomacal, ação enzimática e absorção.
Particularidades a serem consideradas:
Os níveis de albumina no sangue dos neonatos são menores e a consequência disso é ter a maior fração livre do fármaco, ou seja, toda droga que for dada para o neonato vai estar mais livre do que ligada a albumina, vai ter mais fração biodisponível. 
Eles ainda têm grande quantidade de água corpórea, então as drogas hidrossolúveis ficam em menor concentração plasmática. 
Ex: dei uma droga hidrossolúvel, ou seja, ela diluiu melhor na água.
Os neonatos têm 80% do seu corpo preenchido por água, por conta disso, a droga vai ficar mais diluída e por isso diminui a concentração plasmática.
As drogas lipossolúveis têm maior concentração plasmática porque os neonatos não têm gordura subcutânea, tecido de deposito contendo essa droga, além de não ter albumina ligando na lipossolúvel. A albumina tem grade afinidade por drogas lipossolúveis.
Sempre lembrar que além disso tudo, os neonatos têm imaturidade do trato gastrointestinal, sistema hepático, sistema renal e maior permeabilidade da barreira hematoencefálica (drogas neurotoxicas que afetam o sistema nervoso irão passar muito facilmente para o sistema nervoso central dos neonatos, limitando o uso de alguns medicamentos neles).
Particularidades do TGI
Os neonatos têm baixa velocidade de esvaziamento gástrico e isso acaba diminuindo a absorção intestinal, tendo menor chance de doses tóxicas (ingestão de drogas via oral). 
Ex: o estomago cheio vai liberar o conteúdo aos poucos para o intestino, a absorção vai ser mais lenta.
O leite pode diminuir a velocidade do esvaziamento gástrico retardando a absorção, por conta disso, deve evitar dar medicamento junto com o leite, sempre dar o medicamento antes da mamada.
· O pH gástrico dos neonatos é mais neutro até os 7 dias de vida, em torno de 5,8 e isso interfere na absorção de drogas que necessitam de meio ácido. Já as drogas de bases fracas como aminoglicosídeos, beta-lactâmicos ficam mais biodisponíveis, não sofrem ionização.
Particularidades hepáticas
Os neonatos têm menor funcionamento do citocromo P450 e isso faz com que tenha menor/retardação na metabolização de fármacos dependentes do citocromo (quase todas as drogas dependem do citocromo), além de terem menor capacidade de metabolização de fase II, ou seja, terá menor conjugação de metabolitos