Farmacologia dos Antidepressivos
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Farmacologia dos Antidepressivos


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Antidepressivos 
 Fármacos usados para o tratamento de depressão, de transtornos de 
ansiedade (como o TOC e o PTSD), alguns transtornos alimentares, transtorno 
bipolar, tratamento de dor crônica e neuropática e como prevenção ou recuperação de 
casos de acidente vascular cerebral (capacidade de regular a neurogênese). 
Depressão: 
 A depressão é classificada como um transtorno de humor, assim como o 
transtorno bipolar. 
 Os principais sintomas são: humor deprimido, anedonia (perda de interesse em 
atividades anteriormente prazerosas), negatividade, sentimento de culpa e desvalia, 
redução na atenção, alteração na memória e na concentração, fadiga, perda de 
energia, perda de libido, alteração no peso/apetite e sono e pensamentos relacionados 
à morte (medo da morte, sensação de morte iminente ou ideação suicida). 
 A depressão tem incidência duas vezes maior em mulheres que em homens, 
sendo que existem fatores genéticos (endógenos) e ambientais (reativa) envolvidos. 
 Ela pode ser secundária, quando é despertada por fatores como: condições 
médicas (dor crônica, pacientes terminais), drogas (relacionada principalmente a 
abstinência de drogas estimulantes). 
 O tratamento farmacológico para depressão deve ser feito por pelo menos 2 
anos, pois, se interrompido antes disso, as chances de reincidência são muito altas. 
 A depressão pode ser causada por alterações anatômicas, morfológicas e 
funcionais. Como: atrofia hipocampal, perda cortical, aumento do volume ventricular, 
hipoativação encefálica e hiperatividade da amígdala \uf0e0 não se sabe ao certo se são 
causas ou consequências, mas existe o componente de predisposição nessas 
alterações e o estabelecimento da doença agrava essas condições. 
 Existem também alterações neuroendócrinas muito importantes, que é o 
aumento de todos os mediadores envolvidos com o eixo HPA (hipotálamo-hipófise-
adrenal) do estresse. Portanto, há o aumento do hormônio liberador de corticotrofina 
(CRH) e do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e, consequentemente, aumento do 
cortisol. 
 O estresse crônico, relacionado à depressão, recruta essas vias hormonais do 
glicocorticoide. O cortisol atravessa a barreira hematoencefálica e está envolvido em 
muitas reações comportamentais. Cronicamente, a alta concentração desse hormônio 
pode causar neurotoxicidade, e ele tem uma ação muito grande no hipocampo, o que 
pode estar relacionado à sua atrofia. Existem regiões no córtex que também sofrem 
perda neuronal por excesso de cortisol, como o córtex pré-frontal. 
 Um agravante é que, além do hipocampo e do córtex pré-frontal estarem muito 
relacionados com as reações emocionais, elas estão diretamente relacionadas com o 
controle da liberação do cortisol, pois fazem parte do eixo de feedback negativo de sua 
liberação. 
 No eixo HPA, o hipotálamo produz CRH, que estimula a hipófise a produzir 
ACTH, produzindo, por fim, o cortisol, que é liberado no sangue e chega até o cérebro 
também. Em condições normais, o cortisol faz feedback negativo no próprio 
hipotálamo, reduzindo sua liberação. Também age no hipocampo e no córtex pré-
frontal, que também participam do feedback negativo. Em contraste, a amígdala, frente 
a estímulos estressantes, estimula o hipotálamo a produzir cortisol. 
 
 Em um paciente depressivo, o cortisol é liberado a todo tempo, e seu efeito 
neurotóxico passa a induzir uma atrofia do hipocampo e do córtex pré-frontal. Essas 
estruturas tornam-se hipoativas, reduzindo a ação do feedback negativo do eixo HPA. 
Há, também uma hiperatividade da amígdala, aumentando um componente do 
feedback positivo. Portanto, nesses pacientes, perde-se o \u201cfreio\u201d sobre a liberação do 
cortisol, mantendo níveis aumentados desse hormônio de forma constante \uf0e0 
hiporesponsividade ao feedback negativo do eixo HPA. 
 
 
Teoria monoaminérgica da depressão: 
 Foi observado que drogas que causam redução no conteúdo encefálico de 
serotonina e noradrenalina costumam causar depressão, o que indica que a 
depressão acontece frente a uma redução na concentração de monoaminas 
(serotonina, noradrenalina e dopamina) nas sinapses. 
Teoria do desbalanço de receptores de monoaminas: 
 Essa teoria confirma a redução na concentração de monoaminas a nível de 
sinapses, mas implica que a redução de serotonina a longo prazo causaria uma 
suprarregulação de receptores monoaminérgicos. Isto é, uma sensibilização desses 
receptores, causada por uma tentativa de contrabalancear a menor concentração da 
serotonina com uma maior disponibilidade desses receptores pré e pós-sinápticos. 
 Porém, o receptor 5HT1a pré-sináptico é inibitório e tem uma afinidade maior à 
serotonina. Aumentando sua presença, a pouca quantidade presente de serotonina vai 
se ligar preferencialmente a ele, reduzindo mais ainda sua liberação na fenda. 
 De acordo com essa teoria, apesar de a pouca quantidade de serotonina estar 
relacionada à depressão, não é a sua causa final. É apenas um dos componentes que, 
em longo prazo, causa uma suprarregulação, ou hipersensibilização (alteração 
plástica), e essa alteração no estado de ativação da via serotoninérgica como um todo 
é o que parece ser a causa da depressão. 
 
 A serotonina é a principal monoamina envolvida nesse processo, mas a 
dopamina e a noradrenalina parecem ter efeitos e processos semelhantes. 
 Essa teoria explica tanto a piora aguda que um paciente apresenta quando 
começa a tomar antidepressivo quanto a latência no efeito terapêutico de mais ou 
menos um mês. 
 O mecanismo principal dos antidepressivos é aumentar o fornecimento de 
monoaminas. Porém, o paciente depressivo apresenta o sistema de receptores para 
serotonina hipersensibilizado. Com isso, há uma hiperativação monoaminérgica, e o 
excesso dessas monoaminas em curto prazo seria o responsável pelos sintomas 
paradoxais, que seriam o aumento da ansiedade e piora da depressão. 
 Se o tratamento for mantido por pelo menos um mês, essa hiperativação em 
longo prazo causa uma dessensibilização desses receptores, reduzindo a presença 
deles na fenda sináptica. Essa neuroadaptação parece ser a responsável pelo efeito 
antidepressivo. Portanto, esse efeito não é causado simplesmente pelo aumento da 
serotonina, mas pelas alterações adaptativas que o aumento de serotonina induz. 
Base neurotrófica: 
 Foi observado, na depressão, uma redução do Fator Neurotrófico Derivado do 
Cérebro (BNDF), redução em processos de plasticidade e na neurogênese normal. A 
provável causa para isso seria o estresse, que levaria o aumento do cortisol e do 
glutamato, que causam todos esses fatores e ainda podem causar atrofia tanto por 
morte celular quanto por redução em neurogênese. 
 As monoaminas parecem favorecer os efeitos neurotróficos, o que causa a 
ideia de que a redução de monoaminas pode ser uma das causas da depressão. O 
que já se sabe, é que os antidepressivos normalizam a neurogênese deficiente. 
 O período de início da ação do antidepressivo (aproximadamente um mês) 
coincide com o período que a neurogênese se inicia. 
 Se um rato for tratado com antidepressivo e exposto a raio X ou drogas que 
inibem a neurogênese durante um mês, não vai haver o efeito do antidepressivo. 
Portanto o efeito do antidepressivo está associado à neurogênese, 
 Isso sustenta o uso de antidepressivos em casos de AVC, pois aumenta os 
mecanismos neurotróficos e, com isso, podem reduzir as sequelas e o grau de lesão 
do AVC. 
Terapia farmacológica da depressão: 
 Grande parcela dos pacientes depressivos não responde aos medicamentos 
atuais, são chamados de pacientes refratários (30-40%). Além disso, quanto mais 
longa e mais severa é a duração dos episódios depressivos, menor é a eficácia dos 
medicamentos. Também, o tratamento para a depressão deve, obrigatoriamente, ser 
crônico, de pelo menos 2 anos. Todos esses fatores dificultam o tratamento da 
depressão. 
 Em geral, todos os antidepressivos têm uma