Farmacologia dos Antidepressivos

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Antidepressivos 
 Fármacos usados para o tratamento de depressão, de transtornos de 
ansiedade (como o TOC e o PTSD), alguns transtornos alimentares, transtorno 
bipolar, tratamento de dor crônica e neuropática e como prevenção ou recuperação de 
casos de acidente vascular cerebral (capacidade de regular a neurogênese). 
Depressão: 
 A depressão é classificada como um transtorno de humor, assim como o 
transtorno bipolar. 
 Os principais sintomas são: humor deprimido, anedonia (perda de interesse em 
atividades anteriormente prazerosas), negatividade, sentimento de culpa e desvalia, 
redução na atenção, alteração na memória e na concentração, fadiga, perda de 
energia, perda de libido, alteração no peso/apetite e sono e pensamentos relacionados 
à morte (medo da morte, sensação de morte iminente ou ideação suicida). 
 A depressão tem incidência duas vezes maior em mulheres que em homens, 
sendo que existem fatores genéticos (endógenos) e ambientais (reativa) envolvidos. 
 Ela pode ser secundária, quando é despertada por fatores como: condições 
médicas (dor crônica, pacientes terminais), drogas (relacionada principalmente a 
abstinência de drogas estimulantes). 
 O tratamento farmacológico para depressão deve ser feito por pelo menos 2 
anos, pois, se interrompido antes disso, as chances de reincidência são muito altas. 
 A depressão pode ser causada por alterações anatômicas, morfológicas e 
funcionais. Como: atrofia hipocampal, perda cortical, aumento do volume ventricular, 
hipoativação encefálica e hiperatividade da amígdala  não se sabe ao certo se são 
causas ou consequências, mas existe o componente de predisposição nessas 
alterações e o estabelecimento da doença agrava essas condições. 
 Existem também alterações neuroendócrinas muito importantes, que é o 
aumento de todos os mediadores envolvidos com o eixo HPA (hipotálamo-hipófise-
adrenal) do estresse. Portanto, há o aumento do hormônio liberador de corticotrofina 
(CRH) e do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e, consequentemente, aumento do 
cortisol. 
 O estresse crônico, relacionado à depressão, recruta essas vias hormonais do 
glicocorticoide. O cortisol atravessa a barreira hematoencefálica e está envolvido em 
muitas reações comportamentais. Cronicamente, a alta concentração desse hormônio 
pode causar neurotoxicidade, e ele tem uma ação muito grande no hipocampo, o que 
pode estar relacionado à sua atrofia. Existem regiões no córtex que também sofrem 
perda neuronal por excesso de cortisol, como o córtex pré-frontal. 
 Um agravante é que, além do hipocampo e do córtex pré-frontal estarem muito 
relacionados com as reações emocionais, elas estão diretamente relacionadas com o 
controle da liberação do cortisol, pois fazem parte do eixo de feedback negativo de sua 
liberação. 
 No eixo HPA, o hipotálamo produz CRH, que estimula a hipófise a produzir 
ACTH, produzindo, por fim, o cortisol, que é liberado no sangue e chega até o cérebro 
também. Em condições normais, o cortisol faz feedback negativo no próprio 
hipotálamo, reduzindo sua liberação. Também age no hipocampo e no córtex pré-
frontal, que também participam do feedback negativo. Em contraste, a amígdala, frente 
a estímulos estressantes, estimula o hipotálamo a produzir cortisol. 
 
 Em um paciente depressivo, o cortisol é liberado a todo tempo, e seu efeito 
neurotóxico passa a induzir uma atrofia do hipocampo e do córtex pré-frontal. Essas 
estruturas tornam-se hipoativas, reduzindo a ação do feedback negativo do eixo HPA. 
Há, também uma hiperatividade da amígdala, aumentando um componente do 
feedback positivo. Portanto, nesses pacientes, perde-se o “freio” sobre a liberação do 
cortisol, mantendo níveis aumentados desse hormônio de forma constante  
hiporesponsividade ao feedback negativo do eixo HPA. 
 
 
Teoria monoaminérgica da depressão: 
 Foi observado que drogas que causam redução no conteúdo encefálico de 
serotonina e noradrenalina costumam causar depressão, o que indica que a 
depressão acontece frente a uma redução na concentração de monoaminas 
(serotonina, noradrenalina e dopamina) nas sinapses. 
Teoria do desbalanço de receptores de monoaminas: 
 Essa teoria confirma a redução na concentração de monoaminas a nível de 
sinapses, mas implica que a redução de serotonina a longo prazo causaria uma 
suprarregulação de receptores monoaminérgicos. Isto é, uma sensibilização desses 
receptores, causada por uma tentativa de contrabalancear a menor concentração da 
serotonina com uma maior disponibilidade desses receptores pré e pós-sinápticos. 
 Porém, o receptor 5HT1a pré-sináptico é inibitório e tem uma afinidade maior à 
serotonina. Aumentando sua presença, a pouca quantidade presente de serotonina vai 
se ligar preferencialmente a ele, reduzindo mais ainda sua liberação na fenda. 
 De acordo com essa teoria, apesar de a pouca quantidade de serotonina estar 
relacionada à depressão, não é a sua causa final. É apenas um dos componentes que, 
em longo prazo, causa uma suprarregulação, ou hipersensibilização (alteração 
plástica), e essa alteração no estado de ativação da via serotoninérgica como um todo 
é o que parece ser a causa da depressão. 
 
 A serotonina é a principal monoamina envolvida nesse processo, mas a 
dopamina e a noradrenalina parecem ter efeitos e processos semelhantes. 
 Essa teoria explica tanto a piora aguda que um paciente apresenta quando 
começa a tomar antidepressivo quanto a latência no efeito terapêutico de mais ou 
menos um mês. 
 O mecanismo principal dos antidepressivos é aumentar o fornecimento de 
monoaminas. Porém, o paciente depressivo apresenta o sistema de receptores para 
serotonina hipersensibilizado. Com isso, há uma hiperativação monoaminérgica, e o 
excesso dessas monoaminas em curto prazo seria o responsável pelos sintomas 
paradoxais, que seriam o aumento da ansiedade e piora da depressão. 
 Se o tratamento for mantido por pelo menos um mês, essa hiperativação em 
longo prazo causa uma dessensibilização desses receptores, reduzindo a presença 
deles na fenda sináptica. Essa neuroadaptação parece ser a responsável pelo efeito 
antidepressivo. Portanto, esse efeito não é causado simplesmente pelo aumento da 
serotonina, mas pelas alterações adaptativas que o aumento de serotonina induz. 
Base neurotrófica: 
 Foi observado, na depressão, uma redução do Fator Neurotrófico Derivado do 
Cérebro (BNDF), redução em processos de plasticidade e na neurogênese normal. A 
provável causa para isso seria o estresse, que levaria o aumento do cortisol e do 
glutamato, que causam todos esses fatores e ainda podem causar atrofia tanto por 
morte celular quanto por redução em neurogênese. 
 As monoaminas parecem favorecer os efeitos neurotróficos, o que causa a 
ideia de que a redução de monoaminas pode ser uma das causas da depressão. O 
que já se sabe, é que os antidepressivos normalizam a neurogênese deficiente. 
 O período de início da ação do antidepressivo (aproximadamente um mês) 
coincide com o período que a neurogênese se inicia. 
 Se um rato for tratado com antidepressivo e exposto a raio X ou drogas que 
inibem a neurogênese durante um mês, não vai haver o efeito do antidepressivo. 
Portanto o efeito do antidepressivo está associado à neurogênese, 
 Isso sustenta o uso de antidepressivos em casos de AVC, pois aumenta os 
mecanismos neurotróficos e, com isso, podem reduzir as sequelas e o grau de lesão 
do AVC. 
Terapia farmacológica da depressão: 
 Grande parcela dos pacientes depressivos não responde aos medicamentos 
atuais, são chamados de pacientes refratários (30-40%). Além disso, quanto mais 
longa e mais severa é a duração dos episódios depressivos, menor é a eficácia dos 
medicamentos. Também, o tratamento para a depressão deve, obrigatoriamente, ser 
crônico, de pelo menos 2 anos. Todos esses fatores dificultam o tratamento da 
depressão. 
 Em geral, todos os antidepressivos têm umaeficácia similar, mas o perfil de 
segurança é muito variável. Apresentam algumas limitações em maior ou menor 
proporção, como: agravamento inicial dos sintomas; latência do efeito terapêutico de 
até um mês; aumento no risco de suicídio; em aproximadamente 50% dos pacientes; 
há uma melhora geral no quadro depressivo, mas não em todos os sintomas e há a 
síndrome de retirada com tratamento longo, devido à neuroadaptação, resultando em 
náusea, tontura, formigamento de extremidades, entre outros. 
Racional farmacológico: 
 Os antidepressivos aumentam a concentração de monoaminas de maneira 
crônica de forma a induzir uma reestabilização homeostática das vias de transmissão 
monoaminérgica (mecanismo a curto prazo) 
 Os antidepressivos mais antigos, também chamados de primeira geração, são 
os inibidores da monoamina oxidase (iMAO) e os tricíclicos (ADT) e os mais 
modernos, segunda geração, que são os inibidores seletivos da receptação da 
serotonina e os antidepressivos atípicos, que possuem ação “diversa”. 
Inibidores de monoamina oxidase: 
 Basicamente, a ação desses fármacos consiste em reduzir os mecanismos de 
degradação das monoaminas, aumentando a concentração dessas substâncias de 
maneira aguda (aumento da monoamina a curto prazo, porém efeito do antidepressivo 
continua sendo a longo prazo). 
 O principal alvo é a monoamina oxidase (MAO), uma enzima que se concentra 
preferencialmente na pré-sinapse e que degrada as monoaminas que são recaptadas 
depois de serem liberadas nas sinapses. Ao inibir esse mecanismo, aumenta-se a 
concentração dessas monoaminas na sinapse, que pode ser a noradrenalina, 
serotonina ou dopamina. 
 Os inibidores da MAO têm interação com os alimentos fermentados, como 
queijos, vinho, cerveja e até chocolate. Isso acontece, pois esses alimentos 
fermentados costumam ter tiramina, uma amina que, quando ingerida, parte é 
degradada no intestino pela MAO intestinal e parte é absorvida. Essa parcela da 
tiramina absorvida chega até o sistema nervoso e age de maneira igual à anfetamina, 
ou seja, elas utilizam o transportador de receptação de noradrenalina, entram no 
neurônio, conseguem entrar na vesícula a qual armazena noradrenalina e expulsam 
essa noradrenalina, aumentando sua concentração dentro do neurônio, o que faz com 
que ela seja liberada para a sinapse pelo próprio receptador. Ou seja, a tiramina 
aumenta indiretamente a liberação de noradrenalina. 
 Ao usar um inibidor da MAO, ao ingerir alimentos fermentados, a concentração 
da tiramina no organismo vai ser maior que o normal, aumentando, então a 
concentração de noradrenalina, que já estava sendo aumentada devido ao mecanismo 
normal do fármaco. Isso causa a reação do queijo, resultando hipertensão, risco de 
aumento da pressão craniana, cefaleia e até AVC  reação hipertensiva causada pelo 
aumento na liberação de noradrenalina que pode resultar em morte por AVC. 
 Hoja sabe-se que existem duas isoformas da MAO, a MAO-A e a MAO-B. 
Ambas as MAO degradam a tiramina. Os inibidores da MAO antigos não eram 
seletivos, ou seja, inibiam ambas as isoformas e, ainda, de forma irreversível (NÃO 
SÃO MAIS UTILIZADOS). 
 A MAO-A é a principal responsável pela degradação da serotonina enquanto a 
MAO-B está mais relacionada à degradação da dopamina, e ambas degradam a 
tiramina. Os inibidores da MAO utilizados atualmente reversíveis e seletivos para 
MAO-A, portanto não causam reação do queijo. Os principais exemplos são a 
moclobemida (reversível) e a clorgilina (irreversível, portanto menos segura e menos 
usada). 
 A seleginina é um inibidor da MAO irreversível e específico para MAO-B, 
utilizado para aumentar a disponibilidade de dopamina, facilitando o tratamento de 
doenças como o Parkinson. 
 Os principais efeitos indesejados da iMAO são: tremores, insônia e convulsões 
(dependem da dose); efeitos colinérgicos, ou seja, causam um antagonismo em 
receptores de acetilcolina, podendo causar boca seca e impotência; aumento do 
apetite e do peso; potencializa simpatomiméticos indiretos; associados a outros 
fármacos, como ADT, podem causar crise hipertensiva e hipertermia; inibição 
enzimática de enzimas hepáticas; pode causar hipotensão. 
 A principal vantagem dos iMAO em relação aos demais antidepressivos é que 
eles podem ser mais eficazes em pacientes refratários. 
Antidepressivos Tricíclicos: 
 São assim chamados por possuírem três anéis em suas estruturas químicas. 
Basicamente, eles causam a inibição não seletiva na receptação de serotonina e 
noradrenalina, aumentando a concentração sináptica desses transmissores, sendo 
que essa inibição não seletiva pode ser preferencial para uma das monoaminas. Por 
exemplo, a desipramina e a nortriptilina têm preferência para noradrenalina, já a 
clomipramina é preferêncial para a inibição da serotonina. 
 Duas importantes vantagens são que eles são eficazes para o tratamento de 
dor neuropática e de pacientes refratários. 
 No geral, os ADT são baratos e funcionam na maior parte da população, por 
isso, nortriptilina, clomipramina e amitriptilina (s/ preferência) são ofertados pelo SUS. 
 
 As desvantagens dos ADT são: efeitos antihistamínicos, como sedação e 
aumento de fome; efeitos anticolinérgicos, como boca seca e impotência; hipotensão; 
aumento na ação de etanol e anestésicos; redução no limiar convulsivo; possui janela 
terapêutica muito estreita e risco de sobredose, podendo causar delírio, mania, coma, 
arritmia e morte súbita (são usados em tentativas de suicídio). 
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina: 
 Os principais fármacos são a fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e 
escitalopram. Em geral, são a primeira escolha para ansiedade.Também são eficazes 
para a dor neuropática (menos que os ADT). Possuem um perfil mais seguro e efeitos 
indesejáveis mais toleráveis. 
 São muito utilizados pois apresentam ampla janela terapêutica; sertralina e 
paroxetina podem ser usados para tratamento de PTSD, controlando os sintomas de 
ansiedade; alguns podem ser utilizados para o tratamento de TOC e de alguns 
transtornos alimentares; podem induzir a saciedade, como a fluoxetina, que é 
antagonista de receptores 5HT2c (receptores presentes no centro hipotalâmico da 
fome); alguns podem causar inibição na recaptação da dopamina, como a sertralina. 
 Sua desvantagem em relação aos antidepressivos de primeira geração é que 
há uma quantidade relativamente alta de pacientes refratários a esses medicamentos, 
exatamente por serem mais seletivos, já que a depressão não envolve apenas a 
serotonina. 
 Os principais efeitos indesejados são relacionados ao TGI e alterações 
“gerais”, como: náusea; vômito; fome ou anorexia; diarreia ou constipação; tontura; 
cefaleia; alteração no humor e agressividade; em jovens, aumento do risco de suicídio; 
podem causar inibição enzimática de enzimas hepáticas, inclusive das que degradam 
os antidepressivos tricíclicos (não é bom combinar as duas classes); redução na libido; 
frigidez; anorgasmia (uso “off label” no tratamento de ejaculação precoce); síndrome 
serotoninérgica (geralmente quando se combina essa classe com outra da primeira 
geração, aumentando muito a concentração de serotonina no organismo), causando 
tremor, hipertemia, alterações cardiovasculares e até a morte. Em sobredose, 
raramente causam morte (seguros) mas podem causar arritmia. 
Antidepressivos “atípicos” 
 São fármacos têm efeitos combinados, então são mais “sujos” e menos 
seletivos que os anteriores. Podem ter mais efeitos indesejados, porém, eficácia 
maior. Exemplos: inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina; 
inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina; inibidores seletivos da recaptação 
de dopamina e antagonistas diretos de receptores de monoaminas. 
 Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina 
têm preferência para serotonina, agem por mecanismo parecidocom o dos tricíclicos e 
o principal representante é a Venlafaxina que parece ter maior eficácia terapeutica e é 
melhor tolerado. 
 Os inibidores seletivos da recaptação da dopamina têm menos efeitos 
sexuais e no TGI, por não estarem relacionados à serotonina. O principal exemplo é a 
Bupropiona. São utilizados, também, para o tratamento de dependência nicotínica. 
 Já os inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina são utilizados em 
“off label” para tratamento de transtorno de deficit de atenção (TDAH) e possuem 
pouco efeito antidepressivo. Os principais representantes são Reboxetina e 
Atomoxina. 
 Os antagonistas de receptores monoaminérgicos são fármacos capazes de 
antagonizar receptores específicos. A Mirtazapina bloqueia o receptor adrenérgico 
alfa2 e o receptor serotoninérgico 5HT3. A Mianserina bloqueia alfa1, alfa2, 5HT2A e 
receptor de histamina H1. Já a Trazodona e a Nefazodona são inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina e bloqueiam 5HT2A, 5HT2c e H1. São fármacos que realizam 
diversas funções ao mesmo tempo mas que, empiricamente, parecem ter uso como 
antidepressivos. 
Abordagens não farmacológicas: 
 Existe, também, para o tratamento de depressão em pacientes refratários a 
eletroconvulsoterapia e a estimulação eletromagnética, que induzem elétricamente 
ou magnéticamente uma epilepsia, fazendo o uso de bloqueadores musculares e 
anestésicos para preservar o paciente. Seu efeito parece ter relação com o aumento 
agudo da concentração de monoaminas e alterações adaptativas a curto prazo, por 
isso possuem efeito a curto prazo, diferentemente dos antidepressivos. Só é 
recomendada em pacientes de alta severidade e de depressão endógena. As 
principais desvantagens são o alto custo, perda de memória e confusão. 
Possíveis novos antidepressivos: 
 São os inibidores de recaptação de largo espectro, que atuam nas 
monoaminas de maneira geral; agonistas de melatonina, agonistas beta3-
adrenérgicos, antagonistas kapa-opioide, antagonistas GABAb e fármacos 
glutamatérgicos. 
 Levando em conta que na depressão há uma hiperativação glutamatérgica que 
causaria toxicidade, fármacos que bloqueiam receptores glutamatérgicos (NMDA) 
podem agir como antidepressivos, como a Ketamina em forma intranasal (absorção 
mais rápida), que funciona melhor em pacientes refratários.