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Neoplasias Malignas

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NEOPLASIAS MALIGNAS 
Um dos mecanismos de metástase: as células se originam, crescem, ganham os vasos sanguíneos e podem se proliferar em outro local.
Toda neoplasia maligna tem a possibilidade de fazer invasão.
Câncer ou neoplasia maligna = lesão multifatorial (fatores intrínsecos – relacionados ao próprio corpo humano / fatores extrínsecos – relacionados ao meio)
Fatores extrínsecos = produtos químicos, radiação, lesões físicas, vírus.
Fatores intrínsecos = produções hormonais alteradas ( ex: produção anormal de progesterona, que pode alterar a proliferação do endométrio), condição imunológica (ex: linfócitos killer deficitários não reconhecem células alteradas e a apoptose não ocorre, podendo evoluir para um câncer) e mutações genéticas.
Tais fatores pode se associar de forma sequencial
Os fatores causais podem agir em conjunto ou em sequência para iniciar ou promover o processo de carcinogênese. 
Em geral, dez ou mais anos se passam entre exposições ou mutações e a detecção do câncer. Ex: fumantes e pessoas que se expõem de forma continua à radiação
Agentes Químicos - hidrocarbonetos policíclicos, aminas aromáticas, aflotoxinas, hormônios.
Agentes biológicos - HPV, VHB (pode causa o hepatoma), H.pylori (pode causar carcinoma de estômago e intestino)
 Agentes físicos – radiação (X e gama), raios ultravioleta
Tais agentes têm a capacidade de alterar o DNA da célula, favorecendo a carcinogênese 
FASES DA CARCINOGÊNESE
“ Gosto de fazer uma analogia com as fases do estudante. Na fase de iniciação o estimulo maligno pode ser comparado com a influência do professor para que o aluno ingresse não campo da pesquisa. Todavia não quer disse que este aluno irá seguir carreira acadêmica, ou seja, a célula não pode ser considerada neoplásica, mas sim uma célula iniciada/ danificada (recebeu o estimulo neoplásico. Este aluo se forma e é promovido a mestrando: aí não volta mais – depois que começa o mestrado se apaixona pela vida acadêmica . Isto pode ser comparado à fase de promoção, em que as células iniciadas tornam-se propriamente malignas (começam a ser organizar para o crescimento e proliferação), todavia o câncer ainda não perceptível. Na fase de progressão há proliferação celular e tumor já pode ser observado e diagnosticado. O paciente começa a sentir a sintomatologia neoplásica.”
 Característica e propriedades das células malignas
·   Crescimento e diferenciação 
·   Multiplicação fora do controle normal do organismo
· Tumores diferenciados são menos agressivos e crescem mais lentamente (estas células ainda guardam a memória de uma célula normal)
· Tumores malignos são menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rápido (apresentam falta de caracterização celular)
· Células malignas induzem a angiogênese para garantir suprimento durante a fase de rápido crescimento ( induzem o crescimento de células endoteliais, pois liberam fatores de crescimento EGF e VEGF e induzem o aumentam no número de receptores para tais fatores de crescimento. Alguns antineoplásicos agem diretamente na angiogênese, inibindo tal processo e comprometendo o desenvolvimento do tumor)
OBS – Quanto maior o grau de diferenciação da célula, maior a semelhança com o padrão normal. Assim, o tratamento de neoplasias bem diferenciadas torna-se mais fácil, já que apresenta um alvo especifico de ação.
· Reduzida adesividade entre si (desmossomos, hemi-desmossomos e zonas de oclusão)
· Irregularidades na membrana 
· Diminuição de estruturas juncionais 
· Redução de moléculas de adesão 
· Redução da adesão ao interstício (falta de caderinas – células ficam soltas)
Função celular 
· Perda da diferenciação pode estar associada a perda da função 
· Alguns perdem totalmente a função do tecido original 
· Alguns perdem parcialmente 
· Ex: Adenoma ou carcinoma da suprarrenal (Continua com função de produção de hormônios esteroides, porém se tornam insensíveis aos mecanismos de controle Consequência = níveis excessivos na circulação
Funções Bioquímicas 
· Captam mais aminoácidos 
· Realizam mais glicólise (suportam hipóxia – possuem afinidade pela glicose, por isso indivíduos com câncer devêm ter uma dieta restritiva de açucares) 
· Células cancerosas consomem muita glicose 
·   Consumo de glicose permite rastrear localização 
OBS - Fludesoxiglicose Tomografia por emissão de positrões (TEP) – exame que detecta esse padrão neoplásico associado ao metabolismo celular (utiliza-se fármacos ricos em glicose e aminoácidos) . É muito importante como exame de rotina em paciente que já tiveram câncer (verifica se há algum resquícios neoplásico ou apenas uma fibrose resultante da cicatriz cirúrgica)
Motilidade (emitem cílios e pseudópodes – favorecem a metástase)
· É resultado da menor adesividade e modificação da estrutura 
· Podem infiltrar tecidos adjacentes 
· Primeiro passo da disseminação 
· No novo local podem originar novas colônias tumorais
Genética da Neoplasia
· O câncer é uma doença genética: 
· A injúria pode ser adquirida em células somáticas por agentes do meio ambiente, ou herdadas na linha germinativa. 
· Os tumores desenvolvem como uma progênie de uma única célula progenitora danificada. 
· Três classes de genes são alvos de danos genéticos: 
· Promotores do crescimento (proto-oncogenes) – ficam fosforilados, ou seja, ativados. 
· Inibidores de crescimento (genes supressores de tumor)– ficam silenciados , inativos
· Genes que regulam a apoptose (ex: bcl2)
Bases moleculares do câncer 
· Ativação dos oncogenes: 
· Mutações de ponto: exposição a agentes químicos. 
· Translocações: colocação de genes próximos de promotores/ intensificadores fortes. Fusão de genes com novas sequências. 
· Amplificação de gene: reduplicação de proto-oncogenes pode levar uma expressão ou atividade aumentadas. 
· Mutagênese por inserção: ativação de oncogene devido à inserção de um gene viral no DNA de mamíferos. Ex: vírus da hepatite B. 
· Ação dos oncogenes: 
· Aumento na produção de fatores de crescimento.
· Aumento na expressão de receptores para fatores de crescimento. 
· Mutação no gene da proteína transdutora.
· Produção de fator de transcrição mutante. 
· Superprodução do fator que impede a morte celular.
· Genes supressores de tumor inativados: Rb, p53 e bcl2
Genes supressores de tumor 
Gene Rb
· Regula a progressão das células da fase G1 para a fase S do ciclo celular. 
· Em seu estado hiperfosforilado – funcionante - impede a entrada das células na fase S através de sua ligação a fatores de transcrição inativando-os. ( fase que antecede a síntese de DNA – observa se a célula esta capacitada para progredir no ciclo celular: se tem a quantidade necessária de material genético e organelas)
· Quando ocorrem mutações, as células continuam no ciclo celular na ausência de estímulo
Gene p53
· Faz a checagem do ciclo celular em duas fases: de S para G2 e de G0 para G1. Se houver alteração nessa proteína ela torna-se não funcional
· A função normal consiste em impedir a propagação das células geneticamente lesadas. 
· Quando o DNA é danificado, ocorre regulação positiva que inicia a transcrição de vários genes responsáveis pela interrupção do ciclo celular e pelo reparo do DNA
Gene bcl2
· Impede a morte celular programada ou apoptose. 
· A hiperexpressão do bcl2 presumivelmente estende a sobrevida das células. 
· Se as células forem geneticamente lesadas, elas continuam a sofrer mutações adicionais em seus oncogenes e genes supressores de tumor.
Telomerase 
· Cada cromossomo possui uma parte terminal que consiste de repetições de nucleotídios, formando os complexos teloméricos: 
· Relógio interno; impede a fusão extremidade a extremidade dos cromossomos durante a mitose. 
· A cada divisão, os telômeros encurtam, e, quando todo o complexo é eliminado, a célula para de se dividir. ( por isso, cada cromossomo pode realizar naturalmente 20 divisões, devido essa regulação telomêrica)
· As células cancerosas têm uma atividade de telomerase regulada para mais, e essa enzima impede o encurtamento naturalmente programado dos complexos teloméricos. 
· A atividade