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Neoplasias Malignas

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NEOPLASIAS MALIGNAS 
Um dos mecanismos de metástase: as células se originam, crescem, ganham os vasos sanguíneos e podem se proliferar em outro local.
Toda neoplasia maligna tem a possibilidade de fazer invasão.
Câncer ou neoplasia maligna = lesão multifatorial (fatores intrínsecos – relacionados ao próprio corpo humano / fatores extrínsecos – relacionados ao meio)
Fatores extrínsecos = produtos químicos, radiação, lesões físicas, vírus.
Fatores intrínsecos = produções hormonais alteradas ( ex: produção anormal de progesterona, que pode alterar a proliferação do endométrio), condição imunológica (ex: linfócitos killer deficitários não reconhecem células alteradas e a apoptose não ocorre, podendo evoluir para um câncer) e mutações genéticas.
Tais fatores pode se associar de forma sequencial
Os fatores causais podem agir em conjunto ou em sequência para iniciar ou promover o processo de carcinogênese. 
Em geral, dez ou mais anos se passam entre exposições ou mutações e a detecção do câncer. Ex: fumantes e pessoas que se expõem de forma continua à radiação
Agentes Químicos - hidrocarbonetos policíclicos, aminas aromáticas, aflotoxinas, hormônios.
Agentes biológicos - HPV, VHB (pode causa o hepatoma), H.pylori (pode causar carcinoma de estômago e intestino)
 Agentes físicos – radiação (X e gama), raios ultravioleta
Tais agentes têm a capacidade de alterar o DNA da célula, favorecendo a carcinogênese 
FASES DA CARCINOGÊNESE
“ Gosto de fazer uma analogia com as fases do estudante. Na fase de iniciação o estimulo maligno pode ser comparado com a influência do professor para que o aluno ingresse não campo da pesquisa. Todavia não quer disse que este aluno irá seguir carreira acadêmica, ou seja, a célula não pode ser considerada neoplásica, mas sim uma célula iniciada/ danificada (recebeu o estimulo neoplásico. Este aluo se forma e é promovido a mestrando: aí não volta mais – depois que começa o mestrado se apaixona pela vida acadêmica . Isto pode ser comparado à fase de promoção, em que as células iniciadas tornam-se propriamente malignas (começam a ser organizar para o crescimento e proliferação), todavia o câncer ainda não perceptível. Na fase de progressão há proliferação celular e tumor já pode ser observado e diagnosticado. O paciente começa a sentir a sintomatologia neoplásica.”
 Característica e propriedades das células malignas
·   Crescimento e diferenciação 
·   Multiplicação fora do controle normal do organismo
· Tumores diferenciados são menos agressivos e crescem mais lentamente (estas células ainda guardam a memória de uma célula normal)
· Tumores malignos são menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rápido (apresentam falta de caracterização celular)
· Células malignas induzem a angiogênese para garantir suprimento durante a fase de rápido crescimento ( induzem o crescimento de células endoteliais, pois liberam fatores de crescimento EGF e VEGF e induzem o aumentam no número de receptores para tais fatores de crescimento. Alguns antineoplásicos agem diretamente na angiogênese, inibindo tal processo e comprometendo o desenvolvimento do tumor)
OBS – Quanto maior o grau de diferenciação da célula, maior a semelhança com o padrão normal. Assim, o tratamento de neoplasias bem diferenciadas torna-se mais fácil, já que apresenta um alvo especifico de ação.
· Reduzida adesividade entre si (desmossomos, hemi-desmossomos e zonas de oclusão)
· Irregularidades na membrana 
· Diminuição de estruturas juncionais 
· Redução de moléculas de adesão 
· Redução da adesão ao interstício (falta de caderinas – células ficam soltas)
Função celular 
· Perda da diferenciação pode estar associada a perda da função 
· Alguns perdem totalmente a função do tecido original 
· Alguns perdem parcialmente 
· Ex: Adenoma ou carcinoma da suprarrenal (Continua com função de produção de hormônios esteroides, porém se tornam insensíveis aos mecanismos de controle Consequência = níveis excessivos na circulação
Funções Bioquímicas 
· Captam mais aminoácidos 
· Realizam mais glicólise (suportam hipóxia – possuem afinidade pela glicose, por isso indivíduos com câncer devêm ter uma dieta restritiva de açucares) 
· Células cancerosas consomem muita glicose 
·   Consumo de glicose permite rastrear localização 
OBS - Fludesoxiglicose Tomografia por emissão de positrões (TEP) – exame que detecta esse padrão neoplásico associado ao metabolismo celular (utiliza-se fármacos ricos em glicose e aminoácidos) . É muito importante como exame de rotina em paciente que já tiveram câncer (verifica se há algum resquícios neoplásico ou apenas uma fibrose resultante da cicatriz cirúrgica)
Motilidade (emitem cílios e pseudópodes – favorecem a metástase)
· É resultado da menor adesividade e modificação da estrutura 
· Podem infiltrar tecidos adjacentes 
· Primeiro passo da disseminação 
· No novo local podem originar novas colônias tumorais
Genética da Neoplasia
· O câncer é uma doença genética: 
· A injúria pode ser adquirida em células somáticas por agentes do meio ambiente, ou herdadas na linha germinativa. 
· Os tumores desenvolvem como uma progênie de uma única célula progenitora danificada. 
· Três classes de genes são alvos de danos genéticos: 
· Promotores do crescimento (proto-oncogenes) – ficam fosforilados, ou seja, ativados. 
· Inibidores de crescimento (genes supressores de tumor)– ficam silenciados , inativos
· Genes que regulam a apoptose (ex: bcl2)
Bases moleculares do câncer 
· Ativação dos oncogenes: 
· Mutações de ponto: exposição a agentes químicos. 
· Translocações: colocação de genes próximos de promotores/ intensificadores fortes. Fusão de genes com novas sequências. 
· Amplificação de gene: reduplicação de proto-oncogenes pode levar uma expressão ou atividade aumentadas. 
· Mutagênese por inserção: ativação de oncogene devido à inserção de um gene viral no DNA de mamíferos. Ex: vírus da hepatite B. 
· Ação dos oncogenes: 
· Aumento na produção de fatores de crescimento.
· Aumento na expressão de receptores para fatores de crescimento. 
· Mutação no gene da proteína transdutora.
· Produção de fator de transcrição mutante. 
· Superprodução do fator que impede a morte celular.
· Genes supressores de tumor inativados: Rb, p53 e bcl2
Genes supressores de tumor 
Gene Rb
· Regula a progressão das células da fase G1 para a fase S do ciclo celular. 
· Em seu estado hiperfosforilado – funcionante - impede a entrada das células na fase S através de sua ligação a fatores de transcrição inativando-os. ( fase que antecede a síntese de DNA – observa se a célula esta capacitada para progredir no ciclo celular: se tem a quantidade necessária de material genético e organelas)
· Quando ocorrem mutações, as células continuam no ciclo celular na ausência de estímulo
Gene p53
· Faz a checagem do ciclo celular em duas fases: de S para G2 e de G0 para G1. Se houver alteração nessa proteína ela torna-se não funcional
· A função normal consiste em impedir a propagação das células geneticamente lesadas. 
· Quando o DNA é danificado, ocorre regulação positiva que inicia a transcrição de vários genes responsáveis pela interrupção do ciclo celular e pelo reparo do DNA
Gene bcl2
· Impede a morte celular programada ou apoptose. 
· A hiperexpressão do bcl2 presumivelmente estende a sobrevida das células. 
· Se as células forem geneticamente lesadas, elas continuam a sofrer mutações adicionais em seus oncogenes e genes supressores de tumor.
Telomerase 
· Cada cromossomo possui uma parte terminal que consiste de repetições de nucleotídios, formando os complexos teloméricos: 
· Relógio interno; impede a fusão extremidade a extremidade dos cromossomos durante a mitose. 
· A cada divisão, os telômeros encurtam, e, quando todo o complexo é eliminado, a célula para de se dividir. ( por isso, cada cromossomo pode realizar naturalmente 20 divisões, devido essa regulação telomêrica)
· As células cancerosas têm uma atividade de telomerase regulada para mais, e essa enzima impede o encurtamento naturalmente programado dos complexos teloméricos. 
· A atividadeda telomerase provavelmente contribui para a imortalidade da célula cancerosa
GRAUS DE DIFERENCIAÇÃO/ MALIGNIDADE
GRAU 1 – Bem diferenciado ( células maduras, chegaram no estado mais avançado de diferenciação evoluindo para um estado muito parecido do tecido normal
GRAU 2 – Moderadamente diferenciado ( presença de células diferenciadas e algumas não diferenciadas – que pararam no meio do processo de maturação celular)
GRAU 3 – Pouco diferenciado ( cerca de 80% das células não conseguem expressar proteínas próprias de células maduras, ou seja, não evoluíram no estágio de diferenciação
GRAU 4 – Não diferenciado ( não respondem a tratamento de cura, já que a células não expressam proteínas que são, muitas vezes, alvo de fármacos antineoplásicos)
RITMO DE CRESCIMENTO
É muito maior do que em uma neoplasia benigna, porque há uma desregulação muito maior de genes que controlam o ciclo celular (promotores e limitadores de crescimento). Há uma super expressão de genes alterados (não funcionais), envolvidos na regulação do ciclo celular, além de uma super expressão de genes inibidores de apoptose. Na neoplasia maligna o tecido encontra-se em intensa proliferação, ou seja, são vistas diversas mitoses com padrão atípico (com diversos polos de divisão celular).
Existe uma taxa de morte no tumor ( o crescimento é tão grande que a angiogênese não consegue acompanhar, assim muitas células morrem caracterizando, nas zonas centrais, uma área de necrose isquêmica por supressão da irrigação sanguínea)
Alguns tumores têm ritmo de crescimento determinado pela quantidade de hormônio que essas recebem (tumores hormônio dependentes. Ex: tumor de tireoide vai depender do hormônio folículo estimulante liberado pela hipófise. Se o individuo tiver uma hiper estimulação hipofisária, consequentemente os adenomas de tireoide vão aumentar são expressão.
O suprimento no tumor maligno é inadequado o que justifica a taxa de morte
SUPRIMENTO SANGUINEO – vai depender de fases:
Proliferação de angioblastos por influência de fatores de crescimento de células endoteliais e fatores de crescimento fibroblasto beta – tais fatores são expressos pelas próprias células tumorais. Outro fator é que a neoplasia estimula o tecido conjuntivo a liberar esses fatores de crescimento). Ocorre a formação de um lúmen vascular e inibição de crescimento de células endoteliais, depois há ação dos fatores de crescimento sobre os receptores, formando o tubo endotelial. 
Angiotensina I irá recrutar células de sustentação (pericítos)
Angiotensina II vai provocar fatores de crescimento de maturação e estabilização vascular
FATORES PRO-ANGIOGÊNESE = Antiangiogênese: - Trombospondina - Angiostatina - Endostatina: col. Tipo XVIII - Vasostatina
INVASÃO LOCAL
·  Invasão de tecidos adjacentes 
·  Metástases regionais ou à distância ( desprendimento das células neoplásicas paras vasos sanguíneo ou linfáticos e ainda disseminação através de cavidades. Quando abrange cavidades e linfonodos vizinhos são metástases regionais, já quando tais células neoplásicas caem na corrente sanguínea ou linfática são metástases à distância – células crescem em descontinuidade anatômica com o tumor primário)
 Metástase = célula neoplásica ou massas tumorais em tecido que não apresenta continuidade com o tumor primário.
Exceções: Carcinoma Basocelular e Gliomas (são neoplasias que não fazem metástase)
Muitos fatores que se relacionam tanto ao tumor como ao hospedeiro estão envolvidos com o aparecimento de metástases. 
Tumores de crescimento rápido e invasivo podem não apresentar metástases, assim como tumores de crescimento lento e pouco invasivos podem sofrer metástase (muitas células podem morrer devido a alteração de ph)
Cavidades Corporais = Peritonial, Pleural, Pericárdica, Subaracnóide e Articular 
Vasos Sanguíneos 
· Sarcomas (células mesenquimais)
· Artérias menos suscetíveis que as veias (devido a túnica muscular ser mais resistente)
· Órgãos mais afetados: Fígado, Pulmão, Rins, Cérebro e Ossos
 Vasos Linfáticos 
· Maior susceptibilidade em carcinomas (células de origem epitelial)
·  Gânglios linfáticos: barreira contra disseminação (ao chegar nos linfonodos as células tendem a crescer e desenvolver um tumor regional, contudo impede a disseminação de uma metástase á distancia 
· Linfonodo Sentinela = que recebeu a primeira metástase e conseguiu disseminar, isso ocorre muito em mieloma 
EXEMPLO DE METÁSTASE À DISTÂNCIA
Carcinoma in situ se rompe (caracterizando o câncer) e ele irá apresentar afinidade pelas células sanguíneas. As células neoplásicas conseguem invadir a parede do vaso e ganhar a corrente sanguínea. Muitas dessas células acabam morrendo por conta da alteração no PH, as que não morrem continuam o percurso pelo vaso criando uma nova população através de proliferação. Assim, conseguem atravessa novamente a parede do vaso chegando em um novo alvo, onde continuará seu processo de proliferação.
Disseminação de um tumor tipo Carcinoma Pulmonar
· Pode invadir a cavidade pleural
· Pode ganhar a corrente linfática e se instaurar em linfonodos
· Pode ganhar a corrente sanguínea 
MELANOMA = consegue fazer metástase muito rápido pelos vasos linfáticos, o que pode induzir um linfonodo sentinela. Por exemplo é muito comum que um melanoma consiga para o pulmão 
Efeitos Sistêmicos das Neoplasias Malignas (devido uma descarga muito forte de interleucinas, principalmente TNF e interleucina 1)
·  Perda de peso 
·  Perda de apetite 
·  Febre 
·  Mal estar geral 
·  Anemia 
·  Síndromes Paraneoplásicas = efeito indireto (auto anticorpos produzidos contra as células tumorais)
·   Ex: Neuropatia, Miopatia , Ataxia cerebelar, Secreção hormonal ectópica Hipercalcemia- hiper estimulação do Paratormonio
ESTADIAMENTO 
Forma de estimar e classificar o tumor
T (tamanho do tumor) 
T0 (TUMOR IN SITO)
T1 (TUMOR ATÉ 2 CM)
T2 (TUMOR DE 2 A 4 CM)
T3 (TUMOR MAIOR QUE 4 CM)
N (METÁSTASE LINFONODAL)
N0 ( LINFONODO SEM ACOMETIMENTO)
N1 ( 1 LINFONODO ACOMETIDO)
N2 (MAIS DE 1 LINFONODO ACOMETIDO)
M (Metástase)
M0 (SEM METÁSTASE Á DISTÂNCIA)
M1 ( 1 ÓRGÃO AFETADO)
M2 (MAIS DE 1 ÓRGÃO AFETADO)
X: INDETERMINADO
Sistema TNM 
· Planejamento do tratamento 
· Indicação do prognóstico 
· Avaliação do resultado do tratamento 
· Facilitar a troca de informações entre centros de tratamento 
· Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano

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