PATOLOGIA - degenerações

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PATOLOGIA – DEGENERAÇÕES CELULARES E ALTERAÇÕES DO INTERSTÍCIO
Degenerações celulares são lesões reversíveis, elas são chamadas de degenerações mas também podem ser chamadas de acúmulo intracelular (acúmulo de algum material celular). Alterações no interstício que são acúmulos de substâncias que vão ser encontradas fora da célula. 
MECANISMOS DE ACÚMULO INTRACELULAR
1 – Metabolismo normal: Célula normal fígado gorduroso: acúmulo de substância endógena normal com metabolismo anormal. 
Quando há a produção anormal de uma substância que a célula já produz (pode ser: lipídios, proteínas, gordura etc), mas devido a um defeito ou processo de degeneração celular, o material se acumula dentro da cell, por ex: acúmulo de gordura ocasionando o fígado gorduroso. Outro exemplo é o acúmulo de água que é a degeneração hidrópica, que se dá por conta da alteração osmótica na cell.
2 – Defeito no dobramento e transporte de proteína: mutação de proteína acúmulo de proteínas anormais: defeitos na eliminação de uma substância endógena anormal. 
Por ex: proteínas mutadas, ou seja, há uma mutação no gene, o gene é transcrito, há a produção da proteína anormal, só que essa mutação é justamente numa região que vai auxiliar a liberação dessa proteína, mas como ela está mutada, não consegue ser exportada para fora da cell e ela acaba se acumulando no retículo endoplasmático e no complexo de golgi. 
3 – Ausência da enzima: substrato complexo – enzima > produtos solúveis substrato complexo – Doença de depósito lisossômico: acúmulo de materiais endógenos: acúmulo de substância endógena normal por defeitos em enzimas lisossômicas (doenças genéticas). Ou seja, quando há um defeito para degradar uma substância que é produzida de maneira anormal no lisossomo. O defeito não é na substância que está sendo produzida, nem no transporte e sim na degradação, pois as enzimas que degradam a substância estão mutadas ou alteradas e essa substância vai se acumular dentro do lisossomo. Quando isso acontece, chamamos de doenças do depósito lisossômico. 
** Outro mecanismo é quando não se consegue eliminar uma substância que foi produzida a partir de uma mutação, a cell acaba se acumulando no complexo de golgi, pode ser no citoplasma ou dentro das vesículas (golgi ou RE)
4 – Ingestão de materiais não digeríveis: acúmulo de materiais exógenos: acúmulo de substância anormal por ausência de maquinaria enzimática. O organismo entrou em contato com a substância exógena que ela não consegue processar e como ela não consegue processar, acaba acumulando ali dentro. Como exemplo, as pigmentações, ex: tatuagem é uma pigmentação exógena. 
MATRIX EXTRACELULAR E ALTERAÇÕES NO INTERSTÍCIO
Com relação aos acúmulos no interstício, vai ser principalmente de material de moléculas da MEC, ou seja, o que vai se acumular fora da cell é uma produção anormal de moléculas da MEC, ex: (colágeno, proteínas, proteínas plasmáticas que podem vasar e se acumular, edema, líquidos que invadem no tecido, cálcio, sais..).
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA – ACÚMULO DE ÁGUA E ELETRÓLITOS
A degeneração hidrópica é um dos primeiros sinais de lesão celular e é muito comum em situações de hipóxia e anóxia, por causa da queda de ATP. Em um corte no fígado podemos observar microscopicamente, a degeneração, há alteração na estrutura em que tem vacúolos e esses vacúolos são os acúmulos de água. 
ACÚMULO DE PROTEÍNA – DEGENERAÇÃO HIALINA
Quando observamos dentro da cell essa degeneração proteica, ela pode se apresentar como gotículas lisossômicas arredondadas, como vacúolos ou agregados no citoplasma. Assim, podemos ter acúmulos de proteínas dentro da cell. Também podemos ter esse tipo de degeneração fora da cell, no interstício.
· Podem ser chamados de degeneração hialina devido ao aspecto microscópico: róseo, homogêneo e vítreo
· Se apresentam como gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma;
ACÚMULO PROTEICO INTRACELULAR
· Corpúsculo de Mallory: condensação dos filamentos de citoqueratina, que é uma molécula do citoesqueleto e é muito comum em células que estão sofrendo ...... Acell quando tem um estresse oxidativo, pode ter essa condensação da citoqueratina, formando agregados róseos. Por ex, no fígado de um alcoólatra, o metabolismo do álcool já provoca um estresse oxidativo de oxigênio e acaba lesando o hepatócito, então ele aumenta de tamanho, hepatócitos com gordura (esteatose). 
· Corpúsculo de Councilman-Rocha Lima: são corpos apoptóticos que é muito comum nas hepatites viráis. No fígado vai ter uma apoptose maciça por isso vai ter a presença de muitos corpos apoptóticos. 
· Corpúsculos de Russell: são acúmulo de imunoglobulinas que acontecem em linfócitos B. 
ACUMULO DE PROTEÍNA INTRACELULAR – DEGENERAÇÃO MUCOIDE: 
É um acúmulo de muco em células que normalmente não produzem muco, só que essa degeneração vai acontecer dentro de cells que não produzem muco de maneira exacerbada. Como exemplo, cells de adenocarcinoma, onde há um acúmulo de muco que acaba empurrando o núcleo para periferia. Metástase no linfonodo
ACÚMULO PROTEICO EXTRACELULAR
· Degeneração hialina em artérias (ou ao redor de artérias): Hialinose, que é fruto de proteínas do plasma, que saem da circulação e se alojam ao redor da artéria. Uma consequência da hialinose é que temos uma redução da luz da artéria e isso leva a um processo de isquemia, falta de suprimento sanguíneo e (se acontecer no rim) leva a um processo de hialinisação glomerular. 
· Acúmulo de colágeno na cicatrização. Ex: fibrose (reparo de infarto antigo) no miocárdio normal
· Depósito de imunocomplexos, é muito comum em doenças autoimunes. Imunocomplexos são anticorpos juntos com antígenos e eles acabam sendo depositados no tecido, sendo comum ser depositado ao redor de vasos sanguíneos, causando vasculite, levando a necrose fibrinoide. Também é comum acontecer no glomérulo do rim (Lúpus). 
AMILOIDOSE
É o acúmulo da substância amiloide no meio extracelular, é uma substância proteinácea, e possui as seguintes características:
· Estrutura molecular beta
· Quimicamente diversa
· Cora-se com vermelho-congo
· Pouco solúvel
· Fibrilas não ramificadas com diâmetro de 7,5 a 10nm
Dependendo de onde veio essa substância amiloide, vamos ter uma determinada doença para um determinado órgão.
CLASSIFICAÇÃO DE AMILOIDOSES
Localizada: é a doença cutânea e a doença de Alzheimer
Generalizada:
· Primária: hereditária (amiloidose familiar portuguesa) / não-hereditária
· Secundária: Inflamações crônicas / neoplasia. Ou seja, ela depende de uma doença e a amiloidose é a consequência da doença, como nas doenças crônicas e neoplasias.
Doença de Alzheimer: depósito de beta-2-amiloide ou proteína A4
ACÚMULO DE GLICOGÊNIO: DEGENERAÇÕES GLICOGÊNICAS
Ele pode acontecer de duas formas, de forma adquirida devido a dieta (estado de hiperglicemia) e nesses casos vai ter o acúmulo principalmente no fígado e rins. Pode ser observado no fígado de alcoólatra. Quando há o acúmulo adquirido, chamamos de degeneração glicogênica.
Existe o acúmulo glicogênico provocado por defeitos enzimátimos, ou seja, são doenças genéticas que inferem no metabolismo do glicogênio, esses defeitos genéticos no metabolismo do glicogênio são chamados de Glicogenoses.
Existe sete tipo de defeitos genéticos no metabolismo de glicogenose.
 
Nas glicogenoses vai ter tanto acumulo do fígado quanto no musculo. Normalmente temos o glicogênio sendo armazenado no fígado, quando há necessidade da degradação da glicose, a glicose é liberada no sangue e fornecida aos tecidos, o musculo também armazena glicose que libera para função de energia. No caso das glicogenoses hepáticas vai acontecer um defeito na degradação do glicogênio, então o glicogênio vai acabar se acumulando, não tem glicose, e sem glicose tem o estado de hiploglicemia e consequentemente não chega glicose para o musculo, podendo ter uma fraqueza muscular. No caso hepático vai ser a mesma situação porque não tem a degradação do glicogênio para gerar glicose, e sem glicose, sem energia, de novo,pode haver uma fraqueza muscular. 
Glicogenose muscular: 
· Doença de Pompe (glicogenose tipo II) 
· Doença de McArdle (glicogenose tipo V)
Glicogenose hepática: 
· Glicogenose hepática tipo I ou doença de von Gierke: os hepatócitos têm citoplasma claro e vacuolado
ACÚMULO DE GAG: Mucopolissacaridoses (açúcar)
· Defeito na degradação de glicosaminoglicanos (GAG)
Essas mucopolissacaridoses são acúmulos de glicosaminoglicanos e esses acúmulos são devido a falha na degradação dessas substâncias, que também são doenças genéticas. Esses glicosaminoglicanos participam de moléculas que estão presentes no meio extracelular. A célula produz o glicosaminoglicano, mas depois precisa degradá-lo que é para reutilizar e reciclar e aí existe defeito nas enzimas que degradam esses glicosaminoglicanos. Dependendo do tipo, tem uma enzima e tem uma doença.
ACÚMULO DE LIPÍDIOS
Temos dois tipos principais de acúmulos de lipídio, que vão ser:
· Acúmulo de triglicerídeos
· Acúmulo de lipídios não-triglicerídeos
DEGENERAÇÃO GORDUROSA (ESTEATOSE)
Acúmulo intracelular de triglicerídeos – esteatose, que também é sinônimo de degeneração gordurosa: esse acúmulo pode acontecer nos rins, fígado, tecido muscular cardíaco e esquelético e no pâncreas.
Esse acúmulo de gordura vai ser provocado quando houver o descontrole da utilização dos ácidos graxos. Normalmente, os ácidos graxos disponíveis na dieta, são levados para o fígado onde são processados para a formação dos triglicerídeos, os triglicerídeos junto com a apoproteínas formam as lipoproteínas que depois são liberadas na circulação. Os ácidos graxos também podem ser degradados para a formação dos corpos cetônicos; formação de fosfolipídios e formação de colesterol. Então, quando há alguma interferência numa dessas vias dos ácidos graxos, pode ter o desvio para o deposito de triglicerídeos. 
Causas da Esteatose Hepática – é mais comum e pode evoluir para um processo de inflamação e cirrose hepática. A esteatose hepática pode acontecer em casos de jejum prolongado, desnutrição e diabetes. 
Jejum, desnutrição e diabetes: vai acontecer devido:
· Excesso da chegada de ácidos graxos ao fígado; - na desnutrição ou jejum prolongado há o estado de hipoglicemia que ativa a parte de glicólise e mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo para o fígado.
· Deficiência na produção de lipoproteínas, basicamente do tipo VLDL por diminuição na síntese de proteínas e fosfolípides (deficiência de colina e metionina). – No caso da desnutrição proteica o que pode acontecer é uma falha na produção das lipoproteínas, principalmente do VLDL e sem a formação das apoproteínas tem a conjugação de triglicerídeos para formar proteínas e o que também pode acontecer é a redução dos fosfolipídios principalmente quando não tem colina e metiolina.
Subs. Tóxicas: Tetracloreto de carbono: forma radical livre, e este, vai atacar RE, vai interferir com a síntese proteica.
· Aumento do radical livre CCl3: ataca as membranas do RE rugoso e causa dispersão dos ribossomos. Isto leva a inibição da síntese proteica.
Álcool: causado por:
Aumento de Acetil-CoA que pode ser desviada para formação de ácidos graxos e triglicerídeos, e um dos metabólitos intermediários do processamento do álcool é o acetaldeído, (é onde está o problema do álcool).
A produção de acetaldeído: interfere na liberação e transporte de vesículas; ou seja, o acetaldeído é tóxico, mas, ele logo é convertido em ácido acético, porém, se o indivíduo bebe demais, esse processo vai ser mais lento porque o fígado vai estar sobrecarregado e isso acaba gerando o acúmulo de acetaldeído. O acetaldeído interfere na liberação das lipoproteínas e elas acabam se acumulando no fígado, formando o fígado gorduroso. ** o acetaldeído é carcinogênico.**
A esteatose é reversível, só precisa parar de beber, porque as degenerações adquiridas são reversíveis, as lisossômicas não.
Outra coisa também, são alguns fármacos, principalmente, pessoas que tem uso continuo, então muito desses fármacos são processados no fígado e no processamento tem a produção de radical livre. 
A Esteatose na microscopia temos os hepatócitos repletos de gordura que se assemelham a adipócitos, e na macroscopia observa-se o aumento do tamanho do fígado (uma hepatomegalia) e um esbranquecimento por conta da gordura. Essa esteatose pode evoluir para hepatite. 
A esteatose hepática pode ser:
· Alcóolica
· Não alcóolica esteato-hepatite
ACÚMULO DE LIPIDIOS NÃO-TRIGLICERIDEOS: 
LIPIDOSES
Acúmulo de colesterol: podem acontecer de duas formar: 
· Hiperlipidemias: são genéticas, aumento do colesterol devido a alteração de receptores da célula. 
· Adquiridas: devido a dietas
Causas: Hiperlipidemias genéticas ou adquiridas. Pode ter:
· Colesterol (na mucosa da vesícula biliar):
· Xantomas e xantelasma (na pele):
· Aterosclerose (nos vasos): uma consequência da aterosclerose é a formação de trombo porque na região da placa de ateroma tem uma alteração de fluxo e essa alteração gera uma lesão e ativação da cascata de coagulação, e pode ter a formação de trombo.
** os macrófago com citoplasma espumosos podem estar ao redor de tecidos necróticos que tem muita gordura e nesses casos é chamado de Esteatose por absorção.
ENFINGOLIPIDOSES 
Acúmulo de esfingolipídios nos lisossomos – são lipídios estruturais mais presentes na membrana plasmática. E o acúmulo de esfingolipídio é devido uma falha na degradação de moléculas. Ou seja, tem defeito na enzima que degrada aquele determinado esfingolipídio e ele se acumula e dá origem a doença.
Esfingolipídeos
Esfingolipidoses: 
· Doença de Tay-Sachs (deficiência de A): acúmulo de gangliosídeo GM2
· Doença de Niemann-Pick (deficiência de enfingomielinase): acúmulo de esfingomielina
· Doença de Gaucher (deficiência da enzima beta-glicosidade): acúmulo de cerobrosídeo, que afeta principalmente os macrófagos.
O acúmulo de cristais de urato no meio extracelular: é a gora úrica, onde esses cristais podem ativar um processo de inflamação específica que é por causa dos depósito de cristais de urato de sódio. Esses cristais se acumulam principalmente nas articulações.