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Marina Cardoso Hemato 1 Introdução Anemia megaloblástica é um distúrbio ocasionado por um bloqueio na síntese do DNA. Caracteriza-se por um estado de assincronia entre a maturação do núcleo em relação ao citoplasma (as células crescem se preparando para a divisão, mas não se dividem). As mais afetadas são as células que possuem renovação mais rápida: precursores da MO e células da mucosa do TGI. Anemia megaloblástica é uma causa de anemia macrocítica, mas não é a única. O termo “megaloblastose” não se refere ao tamanho das hemácias circulantes, mas a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores eritroides no interior da MO. Os eritroblastos (e não os eritrócitos) que desenvolvem essa alteração são chamados de megaloblastos. Os megaloblastos são reconhecidos e destruídos pelos macrófagos da MO, fenômeno conhecido como eritropoiese ineficaz. Até que se prove o contrário, a anemia megaloblástica deve ser atribuída a carência de vitamina B12 (cobalamina) e/ou de ácido fólico. Contudo, o uso de alguns medicamentos também pode causar o distúrbio. Fisiologia do ÁC. Fólico e da Vit. B12 • Ácido Fólico Vegetais verdes frescos (principal), fígado, aveia e algumas frutas são as principais fontes de folato. A necessidade mínima diária dessa vitamina está entre 50-200µg, mas está aumentada em algumas circunstâncias (gravidez, lactação, hemólise). O folato é absorvido pelo duodeno e pelo jejuno proximal, onde se localizam as carboxipeptidases, enzimas capazes de converter poliglutamato em mono ou diglutamato, permitindo sua absorção. Logo após ser absorvido o folato circula no plasma como Metiltetraidrofolato (MHTF) sob a forma de monoglutamato ligado a proteínas. Ao penetrar as células, a enzima metionina sintetase retira o grupamento metil do MHTF, liberando o Tetraidrofolato (THF), já na forma de poliglutamato, forma ativa da vitamina. A metionina sintetase tem como cofator dessa reação a Vit. B12. O fígado é o principal responsável pela reserva de folato (50%). O folato é secretado na bile e reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepático do folato), além de ser secretado na urina. Um balanço negativo de folato está relacionado a dieta inadequada, má absorção ou utilização exagerada da vitamina. Por se tratar de uma vitamina hidrossolúvel, o estoque de folato dura pouco, de modo que os sinais clínicos de sua deficiência podem aparecer em 4-5 meses de perdas. • Vitamina B12 A cobalamina não é encontrada em plantas, as únicas fontes dietéticas são os compostos de origem animal: carnes, ovos e laticínios. A necessidade mínima de B12 é de cerca de 2,5µg/dia e seu estoque corpóreo de aproximadamente 2-4mg, estando metade dele no fígado. Esse estoque, por sua vez, é bastante duradouro, de modo que são necessários 10-12 anos para surgirem sinais clínicos de sua deficiência, no caso de dieta pobre, e de 3-6 anos nos casos de má absorção. A etiologia mais frequente desse distúrbio é justamente a má absorção dessa vitamina. Absorção de vitamina B12: A cobalamina da dieta está sempre associada às proteínas alimentares. A ação da pepsina e do suco gástrico que a desprende, sendo liberada e imediatamente se liga ao Ligante R, uma glicoproteína secretada na saliva e na mucosa gástrica. 2 No duodeno, VitB12-Ligante R é dissolvido pela ação das proteases pancreáticas. Assim, VitB12 é liberada e então captada pelo Fator Intrínseco (FI). O complexo VitB12-FI é resistente à degradação proteolítica e segue até o íleo distal, onde receptores específicos se ligam ao complexo e possibilitam finalmente a absorção. No interior da célula da mucosa ileal a cobalamina se liga a uma proteína transportadora, a Transcobalamina II (TC-II) que a transporta pelo plasma. Devido à curta meia vida de TC-II a cobalamina rapidamente se desprende, passando a ser transportada por TC-I (maior carreador de VitB12 no plasma) e TC-III. Bioquímica do ÁC. Fólico e da Vit. B12 • Ácido Fólico Sua principal função é transferir “fragmentos de 1 carbono” (metileno) a aceptores que darão origem às bases nitrogenadas do DNA. Ou seja, metilação. O THF é o folato “doador”, ele está na forma de poliglutamato. Na ausência dessa metilação do DNA, os precursores hematopoiéticos passam a ter dificuldades na maturação do núcleo. Ao doar metileno o THF é convertido em DHF (diidrofolato). A enzima celular diidrofolato redutase é responsável por reconverter DHF em THF para que possa ser usado novamente. • Vitamina B12 A cobalamina atua como cofator de duas importantes reações: Reação 1: Ligada ao metabolismo do folato. Como já foi explicado, a vitamina B12 é cofator da enzima metionina sintetase, que converte MTHF na forma ativa do folato, o THF. Desse modo, a deficiência de B12 impede a formação de THF, causando um “estado de deficiência celular do folato”. Na reação de metionina sintetase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína, formando metionina. Dessa forma, tanto na deficiência de folato quando de cobalamina os níveis celulares e plasmáticos de homocisteína estão aumentados. Esse aumento de homocisteína lesa o endotélio dos capilares e eleva o risco de aterosclerose. Reação 2: Não tem relação com metabolismo do folato. Trata-se da conversão de Metilmalonil CoA em Succinil CoA. Dese modo, a deficiência de B12 (mas não de folato) causa o aumento dos níveis séricos e uinários de metilmanoli. Esse dado pode ser usado para fins diagnóstico. O quadro neurológico próprio da carência de B12 deve-se a dois fatores: (1) ↑metilmalonil CoA causa aumento da síntese de ácidos graxos não fisiológicos que se incorporam aos lipídeos neuronais. (2) A falta da metionina promove diminuição da produção de fosfolipídios contendo colina, elementos fundamentais na formação da bainha de mielina. Origem das deficiências vitamínicas I. Deficiência de folato É vista em indivíduos que não se alimentam adequadamente, alcoólatras, gestantes e portadores de síndromes desabsortivas no jejuno proximal. No Brasil, o alcoolismo é a principal causa de deficiência de ácido fólico. 1- Ingesta inadequada (alcoolismo e anorexia nervosa). O alcoolismo causa deficiência de folato por dois mecanismos: (A) devido ao alto valor nutricional do álcool, o alcóolatra não se alimenta de forma adequada (B) o álcool dificulta a absorção e a recirculação do folato no ciclo entero-hepático. 2- Aumento das necessidades: • Gravidez • Hemólise • Câncer • Doenças esfoliativas crônicas da pele (ex: psoríase) • Hemodiálise 3- Má absorção • Espru tropical (doença rara e de causa desconhecida que afeta habitantes de zonas tropicais e subtropicais que desenvolvem 3 anormalidades do revestimento do intestino delgado, provocando má absorção e deficiências de muitos nutrientes). • Doença Celíaca • Drogas (Anticonvulsivantes: fentoína, ácido valproico, primidona). 4- Prejuízo do Metabolismo • Drogas que inibem a diidrofolato redutase (metotrexano, pirimetamina, pentamidina, trimetoprim). • Álcool • Deficiência enzimáticas (raro) II. Deficiência de Vitamina B12 No Brasil, a principal causa de deficiência de B12 é a anemia perniciosa. 1- Ingesta inadequada (raro) 2- Má absorção • Prejuízo da liberação da vitamina do alimento: Acloridria gástrica e gastrectomia parcial. • Produção inadequada do Fator Intrínseco: Anemia perniciosa (geralmente causada por atrofia gástrica e destruição das células parietais responsáveis pela secreção de ácido clorídrico e do fator intrínseco), Gastrectomia total e Ausência congênita do FI. • Desordens do íleo terminal: Ressecção intestinal, ileíte regional (Crohn) e outras ileopatias, má absorção seletivade cobalamina (Doença de Imerslund). • Competição pela cobalamina: Síndrome de alça cega (pós gastrojejunostomias) e alças atômicas (como ocorrem na esclerodermia e no DM) pela hiperproliferação bacteriana por microrganismos que competem por B12; e Tênia do peixe (Diphyllobothrium latum) consume B12 alimentar (mais comum em países escandinavos). • Drogas: Colchicina, ácido paraminossalicílico, neomicina. 3- Outras causas • Deficiência de TC-II • Exposição ao NO • Defeitos enzimáticos Manifestações Clínicas I. Deficiência de Vitamina B12 A maior parte dos pacientes com deficiência de B12 apresentam: Manifestações Hematológicas, Manifestações na mucosa do TGI, Manifestações neuropsiquiátricas (principais). • Manifestações Hematológicas Queixas frequentes de anemia: palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade etc. Lembre-se que esses pacientes são capazes de tolerar baixíssimos níveis de Hb. Eventualmente ocorrem petéquias e púrpuras devido à trombocitopenia. • Manifestações digestivas Diarreia e perda ponderal devido à má absorção. Uma queixa frequente é a sensação dolorosa na língua. Ao exame físico encontramos língua hiperemiada com atrofia de papilas (glossite). Quelite angular pode ser encontrada. • Manifestações Neuropsiquiátricas Podem ocorrer com hemograma absolutamente normal, mas na maioria estão associadas a anemia megaloblástica. São elas: o Parestesia em extremidades decorrente de polineuropatia (mais precoce) o Diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória) o Desequilíbrio, ataxia de marcha e Rosberg+* o Fraqueza e espasmos em MMII, com Babinski+ **, hiperreflexia profunda = síndrome piramidal dos MMII. o Défices cognitivos, demência e psicose À perda da sensibilidade profunda somada ao acometimento de feixes piramidais dá-se o nome de “Síndrome dos sistemas combinados”, “Mielinose funicular” ou déficit neurológico da carência de B12. *Sinal de Rosberg: o paciente coloca os pés juntos, os braços junto ao corpo e fecha os olhos, se ele cair o teste é positivo **Sinal de Babinski: 4 Importante! Em todo paciente que abre um quadro demencial deve-se dosar vitamina B12! • Anemia Perniciosa Doença caracterizada pelo surgimento de auto- anticorpos contra células do corpo e do fundo gástrico (células parietais). Causa redução da produção do HCl, da pepsina e do FI. O resultado é o surgimento de uma hipocloridria e anemia megaloblástica por má absorção de B12. É mais comum em mulheres brancas entre 45-65 anos e é um fator de risco para adenocarcinoma gástrico. Ainda, está associada a outras condições autoimunes como Hashimoto, vitiligo, Addinson e Graves. Na maioria dos pacientes estão presente anticorpos anticélulas parietais (90%). E 60% dele tem anti-FI. II. Deficiência de ácido fólico Aparece em paciente mais desnutridos do que aqueles com deficiência de B12. As manifestações clínicas são semelhantes, exceto em dois pontos (1) os achados do aparelho digestório são mais exuberantes (2) não apresentam manifestações neurológicas. Laboratório Os achados são de: hemograma, sangue periférico, achados de medula óssea, bioquímica e imunologia. 1. Hemograma VCM caracteristicamente alto, chegando a 140fL. (VCM>110 provavelmente é anemia megaloblástica). CHCM = normal Anisocitose e aumento do RDW são comuns. Trombopenia e leucopenia podem estar associadas à anemia (pancitopenia), mas em geral são leves a moderadas. OBS: o VCM pode estar aumentado sem que haja anemia ou menos pode ocorrer pacientes com anemia megaloblástica com VCM normal (na coexistência de ferropenia e deficiência de folato e/ou B12). 2. Sangue Periférico Hipersegmentação de núcleo dos neutrófilos, que pode ser definida pelas seguintes características: (1) Achado de apenas um neutrófilo com >6 lobos (2)Presença de 5% dos neutrófilos com 5 lobos Ainda, são achados do esfregaço de sangue periférico: Anisocitose e poiquilocitose (macroovalócitos = eritrócitos grandes e ovais completamente hemoglobinizados). Quando o hematócrito baixa muito, podemos ver hemácias nucleadas no sangue periférico. É quando a morfologia nuclear megaloblástica pode ser evidenciada sem o aspirado de M.O. Imagem: Macrócitos ovais e neutrófilo hipersegmentado (com 8 lobos). 5 3. Mielograma (Medula óssea) Hipercelularidade, com diminuição da relação mieloide/eritroide. Identificação de ferro corável em grandes quantidades. As alterações nucleares de megaloblastose são vistas em todos os tipos celulares, mas é mais intensa e frequente na série vermelha. Os eritroblastos estão aumentados de volume, com importante assincronia núcleo/citoplasma. O núcleo imaturo apresenta cromatina granulada (“em peneira”) e está desproporcionalmente avermelhado. Hiperplasia eritroide, metamielocitos gigantes, megacariócitos grandes. 4. Dosagem de B12 e folato séricos B12: • Normalidade: 200-900pg/ml • Valores >300pg/ml praticamente excluem o diagnóstico de hipovitaminose de B12 • Valores < 200pg/ml confirmam • Valores entre 200-300pg/ml = “normal baixo” = faixa de incerteza. OBS: muitas condições podem “falsear” a dosagem de B12 para mais ou para menos. Folato: • Normal: 2,5-20ng/ml • >2ng/ml torna provável o diagnóstico • Deve ser colhido sempre em jejum em pacientes sem história de anorexia OBS: É importante fazer a dosagem das duas vitaminas, uma vez que a carência concomitante não é incomum (25%). 5. Dosagem de Ácido Metilmalônico e Homocisteína São ainda pouco usados em nosso meio, mas são o melhor parâmetro para diagnóstico e diferenciação entre deficiências de vitamina B12 e ácido fólico. O ácido metelmalômico está aumentado apenas na deficiência de B12. Valores normais situam-se entre 70 e 270nmol/L. Em pacientes com deficiência de B12 temos valores muito altos = 3500 – 2000000. Uso de antibióticos pode baixar falsamente esses valores em pessoas com deficiência de B12. A homocisteína (normal= 5-14nmol/L) está aumentada tanto na deficiência de cobalamina quanto de folato. Níveis 50-250nmol/L podem ser encontrados na carência dessas vitaminas. Orientações para diagnóstico Na suspeita de anemia megaloblástica (pelo hemograma, esfregaço de sangue periférico ou pelos achados da clínica) devemos sempre solicitar a dosagem sérica de B12 e folato. Um mielograma deve ser solicitado nos casos em que o sangue periférico não é diagnóstico. B12 sérica < 200pg/dL e folato sérico < 2ng/dL = confirmam, em termos práticos, a deficiência dessas vitaminas. Nos casos duvidosos (B12 entre 200-300 e folato entre 2-4) a confirmação é feita a partir da dosagem do ácido metilmalônico no soro ou na urina e pela pesquisa do folato eritrocitário. Lembre-se que baixos níveis séricos de folato podem gerar uma “falsa queda” de B12, de modo que na presença de achado concomitante de baixos níveis de B12 e de folato é necessária a solicitação da dosagem de ácido metilmalômico. O aumento de ácido metilmalômico confirma a deficiência de B12, enquanto níveis normais falam a favor de “falsa queda”. Essa avaliação bioquímica substitui o aspirado de MO. OBS: É fundamental a distinção entre deficiência de cobalamina e de folato! O uso de folato em altas doses em pacientes com deficiência de B12 pode corrigir as alterações hematológicas, mas agrava as manifestações neurológicas!!! 6 Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia megaloblástica por deficiência de B12 devemos pesquisar o diagnóstico de Anemia Perniciosa: solicitar dosagem do Anti-FI (quando positivo, confirma diagnóstico). Biopsia gástrica não é obrigatória. O teste de Schilling não é mais empregado na rotina. Tratamento • Deficiência deB12: A grande maioria dos pacientes com deficiência de B12 o tem por má absorção. Dessa forma, a via de administração tradicional é a parenteral. As formas de prescrição são: cianocobalamina e hidroxicobalamina. Esquema Clássico: Dose IM de 1000µg/dia por 7 dias, depois Dose IM de 1000µg/semana por 4 semanas, depois Dose IM de 1000µg/mensal pelo resto da vida. OBS: Esquemas bem-sucedidos com o uso de cobalamina oral 2mg/dia já foram descritos. Nos pacientes em que a hipovitaminose é decorrente de supercrescimento bacteriano devemos prescrever antibioticoterapia. • Deficiência de Folato É tratada com terapia de reposição: 1-5mg/dia por VO. Pacientes com má absorção podem receber até 15mg/dia. A via parenteral muito raramente é utilizada. A duração da terapia depende do grau de deficiência e é necessário corrigir a dieta. Pacientes com necessidades continuamente aumentadas (hemólise, má absorção) devem receber ácido fólico oral pelo resto da vida. • Resposta ao tratamento Nos indivíduos que respondem a reposição observamos: Pico reticulocitário (10-50%) dentro de 5-7 dias. A anemia começa a melhorar após 10 dias e regride completamente em 1-2 meses. Ácido metilmalônico e homocisteína começam a reduzir em 48h e voltam ao normal em 5-10 dias. Caso o aumento de reticulócitos não ocorra ou não seja expressivo é preciso pesquisar causas capazes de contribuir com a anemia. O quadro neurológico possui resposta mais lenta, melhorando em 4-6 meses. Mas sequelas permanentes podem ocorrer quando o tratamento é tardio. • Complicações do tratamento Hipocalemia (pelo aumento de consumo de potássio pelas células hematológicas em multiplicação exagerada). É preciso acompanhar na primeira semana e repor se necessário. Reposição de B12 parenteral pode provocar retenção de sódio, descompensando cardiopatias. A principal complicação da reposição de ácido fólico é a falsa melhora do paciente que, na verdade, possui deficiência de B12. Causa uma falsa melhora, com melhora hematológica, enquanto o distúrbio neurológico tente a piorar gradativamente → situação muito perigosa!! • Prova terapêutica Quando não temos subsídios laboratoriais para diferenciação da carência de B12 e folato, lançamos mão da prova terapêutica. Um conceito importante é que essa prova deve ser feita com administração das vitaminas em BAIXAS DOSES, já que nessa administração feita em altas doses (dose terapêutica), em decorrência a inter- relação entre o metabolismo dessas vitaminas, a reposição em altas doses de uma pode parcialmente corrigir a deficiência da outra. De modo que não teríamos como diferenciá-las. A prova terapêutica pode ser feita com B12 em baixas doses (10µ/dia IM) → o paciente que não responder a baixas doses parenterais de B12 não deve ter carência dessa vitamina! Em pacientes que respondem a baixas doses de B12 comprovamos a carência de B12. Estes ainda devem ser submetidos a segunda prova com baixa doses de folato (200-400µg/dia) para avaliar presença de dupla carência. • Profilaxia Situações nas quais é recomendada reposição profilática de B12: 7 • Todos os vegetarianos devem receber reposição de cobalamina em baixas doses (5- 10µg/dia) • RN e lactentes de mães com deficiência de cobalamina • Disabsorção crônica de cobalamina. Repor com doses elevadas (2000µg/dia) Reposição profilática de ácido fólico: • Gestantes 400µg/dia • Mulheres em idade reprodutiva em uso de anticonvulsivantes 400µg/dia • Hemólise crônica e doenças mieloproliferativas 1mg/dia • Pacientes em uso de Metotrexano, Pirimetamina ou Trimetropim → usar ácido folínico 1mg/dia (não é metabolizado na via da diidrofolato redutase).
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