Glicólise, gliconeogênese e vias de pentose-fosfato

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GLICÓLISE, GLICOGÊNESE E VIAS DE PENTOSE-FOSFATO
A glicose é uma das principais fontes energética do organismo e ocupa posição central no metabolismo. 
- Quando se tem sua oxidação completa, ela libera ∆G -2840 kj/mol (isso, uma molécula apenas).
- É armazenada na forma de polímero (glicogênio) de alta massa molecular 
- Pode ser usada na demanda de energia para produzir ATP tanto na forma aeróbica quanto anaeróbica.
A glicose tem quatro destinos principais: 
1- Usada na síntese de polissacarídeo complexo direcionado ao espaço extracelular, ou seja, participa de algumas moléculas extracelulares como glicosaminoglicanos
2- Pode ser armazenada nas células (polissacarídeo) em forma de glicogênio 
3- É oxidada (quebrada) para fornecer ATP formando piruvato
4- É oxidada por uma via chamada pentose-fosfato para síntese de ácidos nucleicos, RNA, coenzimas NADPH para vários processos celulares.
GLICÓLISE
A glicólise consiste em glicose (6C) que é quebrada formando duas moléculas com 3 C cada: 2 ácidos pirúvicos (ou piruvato). 
A glicólise vai produzir energia para formar piruvato, mas em quantidades muito pequenas. Assim, cada lugar que cada ‘’pedaço’’ da glicose vai, produz energia’.
A glicólise é uma via quase que universal, pela qual uma molécula de glicose é degradada por uma série de reações catalisadas por enzimas, gerando duas moléculas com três carbonos cada, o piruvato. Essa quebra de glicose ocorre em 10 etapas, sendo dividido em duas fases: fase preparatória e de pagamento. 
 Fase preparatória ------------------------------------------
A molécula de glicose é transformada para que seja feita a produção de energia.
Nessa fase há gasto de energia 
Primeiramente a glicose precisa ser fosforilada, gastando energia. Assim é formada a glicose-6-fosfato. Ou seja, a glicose recebe um fosfato do ATP.
A enzima isomerase vai transformar a molécula de glicose em frutose. Assim, muda de piranose para furanose: frutose-6-fosfato.
A enzima fosfofrutoquinase vai adicionar uma segunda molécula de fosfato na outra ponta. Assim, fica um fosfato no C6 e um no C1: frutose-1,6-bifosfato. Consequentemente nesse processo usou-se ATP, assim já foram usadas no processo duas moléculas de ATP.
A enzima aldolase vai quebrar a frutose-1,6-bifosfato gerando duas moléculas: gliceraldeido-3-fosfato e di-hidroxicetona-fosfato.
Para que ela possa entrar na fase de pagamento, ela tem que entrar na forma de gliceraldeido-3-fosfato. Assim a di-hidroxicetona-fosfato tem que ser transformada em gliceraldeido-3-fosfato. A enzima tiofosfato-isomerase é quem faz isso e assim no final da fase preparatória se tem duas moléculas de gliceraldeido-3-fosfato.
Resumindo...
- Ocorre o investimento de duas moléculas de ATP para a conversão de glicose em frutose 1,6-bifosfato. 
- Posteriormente, a frutose 1,6-bifosfato é clivada em duas moléculas fosfatadas: 
· Uma molécula de gliceraldeído-3-fosfato, que já entra na fase de pagamento;
· E uma segunda molécula de di-hidroxicetona-fosfato que é convertida a gliceraldeido-3-fosfato antes de entrar na fase de pagamento. 
 Fase de pagamento -----------------------------------------
O gliceraldeido-3-fosfato irá receber outra molécula de fosfato, porém ele é inorgânico (não está ligado a ATP) e assim não há gasto de energia da fase de pagamento.
Ele vira 1,3-bifosfoglicerato e produz 2NAD +, que recebem 2H+ ficando 2NADH + 
A molécula fica assim com 2 fosfatos, e agora terá que doar um deles para que os 2ADP virem 2ATP (lembrando que estão sendo trabalhadas 2 moléculas de 1,3-bifosfoglicerato e cada uma doa um fosfato). A enzima cinase é quem entrega o fosfato para o ADP e a molécula vira 3-fosfoglicerato. Ocorre assim uma mutase, pois apenas transfere o P de uma molécula para outra. Serão retirados 1 molécula de água de cada 3-fosfoglicerato (2 moléculas ao total). Forma-se fosfoenol-piruvato.
Vem assim, 2ADP que pegam um grupo fosfato cada de cada molécula de fosfoenol-piruvato, transformando-se em 2ATP. Transforma-se em piruvato.
Nessa fase, forma-se ATP e NADH, por isso é uma fase de pagamento, ou seja, entrega de energia.
Fosforilação ao nível de substrato é a formação direta de ATP pela transferência direta de fosfato para o ADP, vindo de uma outra molécula fosforilada.
Esse processo é mediado por muitas enzimas 
Resumindo...
· Ocorre liberação de energia quando duas moléculas de 1,3-bifosfoglicerato são transformadas em duas moléculas de piruvato
· Grande parte da energia é produzida em ATP e NADH
· Produção total: 4 moléculas de ATP e 2 de NADH.
· Rendimento líquido: 2 moléculas de ATP e 2 NADH por molécula de glicose, já que duas moléculas de ATP foram consumidas na fase preparatória.
· A glicólise libera apenas uma pequena fração de energia total disponível na molécula de glicose. As duas moléculas de piruvato contêm maior parte da energia potencial química, que serão extraídas no ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa.
Destino do piruvato
A glicólise é o primeiro estágio da degradação completa da glicose
Maior rendimento energético está nas fases subsequentes 
- O piruvato é oxidado a acetil-CoA quando em presença de oxigênio (aeróbica) = ciclo de Krebs. No final forma CO2 e H2O, sendo completmente consumida em condições de oxigênio.
Na glicólise foram produzidos 2NADH e eles precisam transferir seus elétrons para retornar para a glicose em forma de NAD (é reciclado). O NADH passa o H+ para o O2 na mitocôndria, para formação de água.
- Em condições de pouca oxigenação (anaeróbicas) ocorre a fermentação. Isso ocorre pois o NADH precisa passar seu H+ para frente. Pode ser lática ou alcoólica.
 Fermentação lática -----------------------------------------
 O NADH produzido precisa ser reoxidado a NAD+ para continuar a glicólise (transfere para o O2)
Sem O2, o NADH não pode ser reoxidado e o piruvato recebe os elétrons do NADH, virando ácido lático. Assim não segue para o ciclo de Krebs
Ocorre em exercício vigoroso com déficit de oxigênio, nos eritrócitos, na retina e em alguns microrganismos.
 Fermentação alcoólica--------------------------------------
O piruvato em hipóxia é convertido em etanol e CO2
O piruvato sofre descarbonização (perda de um átomo de carbono, na forma de CO2) formando aldeído acético. Só assim o NADH consegue passar o H+ para esse aldeído acético (ou acetaldeído)
O aldeído passa por redução, oxidando NADH a NAD+ (para voltar a glicólise) formando o etanol.
Vias alimentadoras de glicólise
Muitos outros carboidratos entram na glicólise após transformação em intermediários da via. Eles devem ser quebrados em monossacarídeos antes de entrar na célula.
A sacarose é quebrada pela sacarase em glicose + frutose
A glicose recebe o fosfato e vai direto em glicose-6-fosfato
Frutose recebe fosfato e vira frutose-6-fosfato
A galactose é transformada em glicose antes de entrar na via 
Lactose pela lactase é transformada em glicose 
Regulação da glicólise
A glicólise é regulada por hormônios = insulina, glucagon, adrenalina.
Quando estamos nos alimentando é liberado insulina, inibindo células alfa pancreáticas e liberando células beta pancreáticas formadoras de insulina.
No fígado, a glicose entra e é transformada em glicogênio até ser necessário, como no caso de hipoglicemia. As células beta pancreáticas são inibidas e é estimulado as alfa pancreáticas que produzem glucagon, permitindo que o fígado quebre o glicogênio para que seja liberado a insulina.
Em momentos de estresse liberamos muito cortisol, que libera muita adrenalina, provocando alto gasto energético. Algumas pessoas não conseguem comer em momentos de estresse e ao passar, os níveis de cortisol caem e a pessoa sente fome devido ao grande gasto de energia durante esse tempo.
GLICONEOGÊNESE
É o processo em que precursores como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos são convertidos em glicose.
Alguns sistemas dependem quase que inteiramente de glicose como
- sistema nervoso: cérebro usa 120g de glicose por dia (mais da metade da glicose estocada como glicogênio nos músculos e fígado)
- eritrócitos
- Testículos- Medula renal
- Tecido embrionário 
O suprimento de glicose pelo estoque não é sempre suficiente, como entre refeições e jejum longo. Por isso o organismo precisa sintetizar glicose com fontes que não sejam carboidratos. Ocorre principalmente no fígado 
Todos os precursores precisam ser transformados em piruvato
A gliconeogênese gasta muita energia, com 6 grupos fosfato e duas moléculas de NADH para cada 1 molécula de glicose.
É necessário para evitar que a via seja irreversível, pois o organismo precisa de glicose para manutenção celular
Outra vantagem é que se o piruvato excedente fosse excretado, todo o potencial energético seria desperdiçado.
A gliconeogênese parece muito com a via inversa da glicólise, mas não é.
Ciclo de Cori
Após exercício vigoroso, o lactato produzido pela glicólise anaeróbica no músculo esquelético, vai para o fígado, que é convertido em glicose pela via gliconeogênese, retorna para o músculo e é convertido em glicogênio.
Funcionamento da via gliconeogênese
Compartilha várias etapas com a glicólise (7 das 10)
Três etapas da glicólise não são compartilhadas e são irreversíveis, não podendo ser usadas na glicogênese. Por isso o organismo precisa contornar essas vias:
1- Conversão do piruvato em fosfoenol-piruvato;
2- Conversão da frutose 1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato
3- Conversão da glicose-6-fosfato em glicose
 1: Fosforilação do piruvato--------------------------------
- O piruvato vai para a mitocôndria, onde é convertido a oxalacetato 
- A mitocôndria não tem transportador para o oxalacetato, transforma este em malato
- Esse sai da mitocôndria para o citosol, onde é modificado novamente para oxalacetato, que depois é convertido a fosfoenol-piruvato.
Isso causa grande gasto energético
 1: Conversão de lactato em piruvato-------------------
O lactato produzido pela glicólise nos eritrócitos e músculos em exercício vigoroso
O lactato é convertido a piruvato no citosol dos hepatócitos, depois vai para a mitocôndria e é convertido a oxalacetato
Uma enzima chamada pepcarboxinasemitocondrial pega o oxalacetato e o transforma em fosfoenolpiruvato diretamente, que é transportado para fora da mitocôndria, retornando a gliconeogênese.
 2: Conversão da frutose 1,6-bifosfato em frutose 6-fosfato
A enzima fosfatase promove a saída do fosfato por hidrólise e não por transferência de grupo fosfato, assim, essa etapa se torna irreversível.
 3: Conversão da glicose-6-fosfato em glicose
Nessa reação, a enzima também promove a saída do fosfato por hidrólise e não por transferência de grupo fosfato (a transferência tem grande gasto energético)
A glicose então produzida é direcionada aos tecidos pela corrente sanguínea 
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Outras fontes de carbono também são convertidos a piruvato para entrar na via da glicogênese, denominados glicogênicos
São intermediários de outros ciclos com 4 à 6 carbonos, como citrato, isocitrato, etc e podem ser convertidos a oxalacetato (depois piruvato)
Átomos de carbono dos aminoácidos também podem ser catabolizados a piruvato ou intermediários, e portanto, para a gliconeogênese.
 No caso da quebra de aminoácidos para produzir energia:
Isso em casos de total falta de alimentação 
Exemplo da alanina e glutamina
São os principais aa que transportam grupo amino de tecidos para o fígado.
Após a retirada do grupo amino na mitocôndria dos hepatócitos, os esqueletos de carbono remanescente são catalisados para a gliconeogênese.
As vias glicólise e gliconeogênese são reguladas e assim quando o fluxo de glicose aumenta na glicólise, o fluxo de piruvato à glicose diminui e vice-versa.
OXIDAÇÃO DA GLICOSE PELA VIA DAS PENTOSES-FOSFATO
Via em que a glicose vira produtos que participarão em processos celulares, ou seja, produtos celulares.
Esses produtos consistem em reduzir o NADP+ em NADPH (vias biossintéticas) e produzir ribose-5-fosfato (síntese de nucleotídeos).
Essa via é muito utilizadas em tecidos que se dividem rapidamente como a medula óssea, pele, mucosa intestinal.
 Fase oxidativa 
Via de oxidação da glicose até que ela vire um produto final que é a ribose-5-fosfato. Esta é encaminhada para a produção de DNA e RNA.
São produzidos 2NADPH, utilizados como agentes redutores em vias biossintéticas.
 Fase não oxidativa 
A glicose não chega a se tornar ribose-5-fosfato. Ela vira ribulose-5-fosfato, a qual vira glicose de novo, permitindo a produção contínua de NADPH.
Muito utilizado por tecidos que necessitam principalmente de NADPH (síntese de ácido graxo pelo fígado, adiposo, glândula mamária, hormônios, etc).
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Todas as enzimas dessa via estão no citosol, bem como da glicólise e da gliconeogênese, o que permite o compartilhamento de vários intermediários das vias.
- A entrada de glicose na glicólise ou na via de pentose-fosfato vai depender da necessidade celular.
Quando a célula está consumindo muito NADPH, gerando NADP+, este estimula alostericamente a enzima inicial da via pentose-fosfato a aumentar a produção de NADPH, ou seja, permite maior entrada de glicose na via.
Quando a demanda por NADPH diminui, a quantidade de NADP+ também diminui, com isso a via da pentose-fosfato diminui sua produção e a glicose vai para a glicólise.
REGULAÇÃO E METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
A glicose excedente da alimentação é convertida em polímeros de armazenamento, principalmente glicogênio.
Aproximadamente 55mil resíduos de glicose, com 2 mil extremidade são agrupados em forma de roseta.
Estão ausentes com -24h de jejum.
Nos seres humanos, o glicogênio chega até 10% do peso do fígado e 1 a 2% do peso do músculo.
Se fosse dissolvido atrapalharia a osmolaridade celular, por isso é armazenado em forma de polímeros.
O glicogênio do músculo fornece energia rápida para metabolismo aeróbico ou anaeróbico. Pode ser gasto em menos de 1 hora de exercício intenso. Pode ser exaurido em 12 a 24h.
O glicogênio do fígado funciona como reservatório de glicose para outros tecidos quando não há glicose da dieta disponível. Pode ser exaurido em 12 a 24h.
Glicogenólise = degradação do glicogênio em glicose
Glicogênese = síntese de glicogênio 
Glicogenólise
A enzima glicogênio fosforilase quebra as ligações a-1,4, com o uso de um fosfato inorgânico, formando a glicose-1-fosfato. Ou seja, a cada glicose que ela tira, coloca um grupo fosfato.
Essa enzima faz isso continuamente até chegar próxima (faltando 4) a um ponto de ramificação e para, pois não consegue quebrar ligação a-1,6.
A partir daí, uma enzima de desramificação tira 3 glicoses e emenda na molécula de baixo, construindo ligação a-1,4 (transferência de três resíduos de glicose para outro segmento linear). Depois, ainda falta 1 molécula, que é a de onde parte a ramificação, então ela quebra a ligação a-1,6 e libera a molécula de glicose, a qual vai para o sangue (resíduo remanescente liberado).
Logo depois disso, a atividade da glicogênio fosforilase pode continuar.
Para entrar nas vias, a glicose-1-fosfato deve virar glicose-6-fosfato e faz isso através da enzima fosfoglicomutase. Uma das pontas da enzima tem uma serina fosfatada. A enzima tira o fosfato da serina e coloca no carbono 6 e depois devolve ele.
Com a glicose-6-fosfato formada, se for no músculo esquelético, a glicose entra na glicólise e serve como fonte de energia para a contração muscular.
Mas se for no fígado, essa glicose-6-fosfato deve ir para outros tecidos. Uma enzima retira o fosfato da glicose, tornando ela uma glicose livre e assim é liberada para o sangue.
Obs.: o músculo e o tecido adiposo não conseguem retirar o fosfato da glicose pois não possuem enzima fosfatase, por isso esses tecidos não fornecem glicose para o sangue como o fígado. Assim, usam para eles mesmos.
Glicogênese
É a síntese de glicogênio 
A síntese acontece por meio de nucleotídeo açúcar (UDP-glicose), responsável por fornecer a glicose para a polimerização. 
Glicose + ATP glicose-6-fosfato + ADP + H+
Glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato
Glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi
I – A glicose livre recebe fosfatopelas enzimas hexocinases (músculo) e glicocinases (fígado). Uma parte da glicose vem do lactato formado pelos eritrócitos que é captado pelo fígado e convertido na glineogênese.
II – glicose altera a posição do fosfato pela fosfoglicomutase
III – a glicose-1-fosfato é adicionada à UTP formando UDP-glicose (doador de resíduos de glicose para a extremidade do glicogênio).
A UDP caminha para onde está o glicogênio e encontra a enzima glicogênio-sintase, que pega a glicose da UDP e coloca na molécula de glicogênio, criando ligação a-1,4.
A enzima não consegue fazer ligação a-1,6 e para isso precisa de uma enzima de ramificação pega um pedaço da molécula e adiciona em cima formando o ponto de ramificação.
Após isso feito, a enzima glicogênio-sintase continua seu trabalho.
É necessária essa ramificação para condensar bem na célula e aumentar os sítios acessíveis para a glicogênio fosforilase.
A glicogênio-sintase precisa de um ponto de início, ou seja, não consegue começar ‘’do zero’’. A proteína glicogenina está ligada a ~8 moléculas de glicose que nunca são consumidas; servem apenas para a glicogênio-sintase iniciar.