Robbins - Cap 2 Alterações celulares

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Capítulo 2 - Dano celular, morte celular e adaptações 
Introdução à patologia 
Campo direcionado ao entendimento das causas das doenças e mudanças em células, tecidos e órgãos relacionados com ela. 
Etiologia - causas e fatores modifi castes que são responsáveis pelo início e progressão da doença. 
Patogênese - mecanismos do desenvolvimento e progressão da doença, mudanças celulares e moleculares que dão origem 
as anormalidades funcionais e estruturais que caracterizam uma doença em específi co. 
 
Visão geral de respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos 
As células têm a capacidade de ajustar sua estrutura e funções para acomodar 
mudanças nas exigências do meio ou estresses extracelulares, mantendo sempre a 
homeostase. 
Adaptação - atingir novo estado de equilíbrio mantendo a viabilidade e função. 
Dano celular - capacidade adaptativa é excedida ou o estresse externo é excessivo ou 
inerentemente prejudicial. Pode ser reversível, mas se o estresse é severo, persistente 
ou se estabelece muito rapidamente, pode resultar em um dano irreversível. 
Morte celular - um dos principais eventos na evolução de doenças. Pode resultar de 
isquemia, infecções, toxinas e reações imunes. Também é um processo normal e 
essencial na embriogênese, desenvolvimento de órgãos e manutenção da homeostase 
de tecidos. 
Causas de dano celular 
Hipóxia e isquemia: ambas resultam em pouca entrega de oxigênio para os tecidos, mas a isquemia também resulta em 
uma defi ciência de nutrientes essenciais e acúmulo de metabólitos tóxicos. Resultantes de obstrução arterial, oxigenação 
inadequada do sangue (doenças pulmonares, anemia, envenenamento por CO). 
Toxinas: poluentes do ar, inseticidas, CO, asbestos, fumaça de cigarro, etanol, drogas. Até substancias inócuas podem ser 
tóxicas, como glicose, sal, água e oxigênio. 
Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos e protozoários. 
Reações imunológicas: reaces autoimunes, alérgicas, respostas excessivas 
o u crônicas contra micro-organismos. Reações imunes geras respostas 
infl amatórias, que geralmente são as causas dos danos às células e tecidos. 
Anormalidades genéticas: defi ciência de proteínas funcionais, acúmulo de 
D N A danifi cado ou proteínas mal-dobradas. 
Desequilíbrios nutricionais: insufi ciência proteína-calórica, defi ciência de 
vitaminas, ingesta calórica excessiva. 
Agentes físicos: trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico, 
mudanças bruscas na pressão atmosférica. 
Envelhecimento: habilidade diminuída das células em responder ao 
estresse. 
D a n o reversível 
 É um estágio de dano celular em qual as funções e morfologia da célula 
danifi cada podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido. 
Citoplasma pode fi car mais eosinofílico, alterações na membrana plasmática 
(blobbing), tumefação da mitocôndria, dilatação do RE com dissociação de 
ribossomos, fi guras de mielina 
Inchaço celular: maior permeabilidade da membrana. Pequenos vacúolos no citoplasma (segmentos destacados do RE). 
Chamado também de mudança hidrópica ou degeneração vacuolado. 
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Transformação gordurosa: presença de vacúolos contendo triglicerídeos no citoplasma. Principalmente no fígado. 
Irreversibilidade: incapacidade de recuperar função mitocondrial; perda de estrutura e função de membranas; perda da 
integridade estrutural do DNA e da cromatina; evolui para morte celular. 
Morte Celular 
Necrose - Perda da estrutura das membranas celulares, vazamento de enzimas celulares que, então, digerem a célula, 
inflamação. Falha na geração de ATP por falta de oxigênio ou por danos mitocondriais; dano às membranas celulares; dano 
à proteínas, DNA e lipídeos por ROS (espécies reativas de oxigênio). 
Mudanças citoplasmáticas: aumento da eosinofi lia (proteínas citoplasmáticas desnaturadas, perda de RNA, que é 
basofílico). Células com aparência homogênea pela perda de partículas de glicogênio, fi guras de mielina. Citoplasma 
vacuolado, descontinuidades nas membranas, dilatação das mitocôndrias, aparecimento de densidades intramitocondriais 
amorfas, quebra de lisossomos. 
Mudanças nucleares: picnose (condensação do núcleo e aumento da basofi lia), cariorréxis (fragmentação do núcleo) e 
cariólise (digestão do núcleo por DNases) 
Destino de células necróticas: podem ser digeridas por enzimas e desaparecerem; substituídas por fi guras de mielina, 
que são fagocitadas ou degradadas em ácidos graxos (podem ligar a sais de cálcio - calcifi cação). 
Padrões morfológicos de necrose 
- coagulativa: arquitetura do tecido é preservada, textura fi rme. Proteínas estruturais e enzimas são desnaturadas, então 
não acontece a proteólise das células mortas. Células eosinofílicas anucleadas persistem por dias. No fi m, são digeridas 
por enzimas lisossomais de leucócitos recrutados para a área. Característico de dano por hipóxia/infarto (menos no 
cérebro). 
- liquefativa: infecções por bactéria e fungos, pela rápida acumulação de células infl amatórias, enzimas dos leucócitos 
liquefazem o tecido. Hipóxia no cérebro. Células mortas são completamente digeridas, transformando o tecido em um 
líquido viscoso, podendo gerar pus. 
- gangrenosa: geralmente em um membro que perdeu o suprimento de oxigênio e sofreu necrose coagulativa em vários 
tecidos. Se houver infecção bacteriana, sofre necrose liquefativa (gangrena úmida). 
- caseosa: tuberculose. Arquitetura do tecido é destruída, necrose geralmente envolvida por vários macrófagos - lesão 
infl amatória nodular (granuloma). 
- gordurosa: geralmente na liberação de lipases pancreáticas no pâncreas ou na cavidade peritoneal em pancreatite 
aguda. Os ácidos graxos liberados combinam com cálcio para produzir grandes áreas brancas (saponifi cação de gordura). 
- fibrinoide: reações imunes em que complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes de vasos 
sanguíneos. Também em hipertensão severa. 
 Vazamento de proteínas celulares pela membrana danificada fornece um meio de detectar necrose por amostras de 
sangue ou soro. Necrose do músculo cardíaco pode ser detectada pela enzima creatina quinase ou pela proteína contrátil 
troponina. Necrose do epitélio do duto hepato-biliar libera a proteína fosfatase alcalina e os hepatócitos liberaram as 
transacionasse (ALT e AST). 
Apoptose - Via de morte celular que ativa enzimas que degradam o DNA e proteínas da própria célula. Membrana 
plasmática se mantém intacta, mas corpos apoptóticos que podem ser fagocitados emergem dela. A célula morta e seus 
fragmentos são digeridos sem o vazamento de conteúdo celular, o que faz com que uma resposta infl amatória NÃO seja 
gerada. Acontece por caspases, que são enzimas que clivam proteínas depois de resíduos de ácido aspártico. 
Fisiológica: células que morrer para serem substituídas por outras no desenvolvimento.Em organismos maduros, células de 
alta proliferação e reguladas por estímulos hormonais. 
Patológica: quando há dano excessivo ao DNA ou a proteínas (acúmulo de proteínas mal dobradas), alguns vírus podem 
induzir a apoptose também. 
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Mecanismos de apoptose 
- via mitocondrial (intrínseca): maioria das situações. Quando há dano à membrana mitocondrial, vazamento de 
citocromo c para o citoplasma ativando caspases. Bcl-2 e Bcl-xL controlam a permeabilidade da membrana mitocondrial, 
mantendo sua integridade inibindo as proteínas pró-apoptóticas Bax e Bak. Quando a célula não recebe fatores de 
crescimento, ou é exposta a agentes que causam danos ao DNA ou acumula quantidades inaceitáveis de proteínas mal 
dobradas, sensores BH3 são ativados. Eles, então, favorecer a ativação de Bax e Bak, que se dimerizam e inserem na 
membrana mitocondrial formando canais pelo quais o citocromo c pode ir para o citoplasma. Lá ele ativa a caspase-9 que, 
por sua vez, desencadeia uma cascata de caspases que leva a fragmentação nuclear e formação de corpos apoptóticos. 
- via receptor de morte (extrínseca): receptores TNF (TNF tipo 1 e Fas/CD95) que contêm domínios citoplasmáticochamados de domínios de morte, pois interagem com outras proteínas envolvidas na morte celular. Linfócitos T ativados 
têm a proteína FasL, que quando reconhecem células com receptores, ativam esses pelo domínio citoplasmático que então 
recruta e ativa a caspase-8, ativando uma cascata de caspases. Eliminação de linfócitos auto-reativos e morte de algumas 
células-alvo de linfócitos T-citotóxicos. 
Limpeza de células apoptóticas: sinais que ativam fagócitos. Fosfatidilserina, quando muda para a face externa da 
membrana plasmática, é reconhecida por macrófagos. 
Morfologia: células com vários graus de condensação da cromatina, células diminuídas, formação de buds citoplasmáticos e 
corpos apoptóticos. 
Necroptose: iniciada por receptores TNF, que ativam quinases que interagem com receptores (RIP) que promovem eventos 
de dissolução da célula similares a necrose. Acontece em alguma infecções, pode participar de dano por isquemia e em 
situações associadas à respostas infl amatórias onde a citocina TNF é produzida. 
Piroptose: ativação do infl amassomo - ativação de caspases, algumas produzem citocina que induzem infl amação, 
manifestada por febre. 
Autofagia: Digestão lisossomo dos componentes da própria célula. Mecanismo de sobrevivência em situações de 
defi ciência de nutrientes. Organelas e porções do citosol são sequestradas em um vacúolo autofágico derivado do RE. Esse se 
junta aos lisossomos, formando o autofagolisossomo, no qual enzimas lisossomais digerem os componentes celulares. 
Associada a atrofi a, dano isquêmico e algumas miopatias. 
MECANISMOS DE DANO E MORTE CELULAR 
Hipóxia e isquemia - Defi ciência de oxigênio leva a falha em vias dependentes de energia/ATP (transporte em membranas, 
síntese proteica, lipogênese...). Uma das causas mais frequentes de necrose em medicina clínica. 
Mecanismos compensatórios: induzidos por fatores de transcrição HIF-1. Estimulam a síntese de proteínas como VEGF, 
que induz o crescimento de novos vasos na tentativa de aumentar o fl uxo sanguíneo e suprimento de oxigênio. Outras 
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proteínas podem estimular a entrada da glicose e a glicólise (respiração 
anaeróbia) pelas células. Tecidos com maior capacidade glicolítica 
(fígado e músculo estriado) tem mais chance de sobreviver à hipóxia. 
Atividade reduzida das bombas de sódio dependentes de ATP: 
acúmulo intracelular de sódio, fl uxo de potássio, ganho isoosmótico de 
água, tumefação celular e dilatação do RE. 
Aumento compensatório da glicólise: acúmulo de ácido lático, 
diminuição do pH celular, diminuição de atividade de muitas enzimas. 
Ruptura estrutural do aparato de síntese proteica: dissociação 
de ribossomos do RER e de políssemos em monossomos, reduzindo a 
síntese proteica. 
Acúmulo de ROS 
Dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossomais: 
evento tardio que leva a necrose principalmente, mas apoptose pela 
via mitocondrial também pode contribuir 
Dano de isquemia-reperfusão - após o reestabelecimento do fl uxo 
sanguíneo para tecidos isquêmicos, o dano celular pode ser, paradoxalmente, aumentado. Novos danos podem ser causados 
por mitocôndrias danifi cadas que não conseguem realizar a redução completa do oxigênio, gerando mais ROS. Ao mesmo 
tempo, a célula que já sofreu dano não tem todas suas defesas antixoxidantes. ROS geradas por infi ltrado de leucócitos 
também contribuem. Infl amação induzida pelo dano isquêmico pode ser exacerbada pois a reperfusão traz mais células 
infl amatórias. Ativação do sistema complemento gera produtos que aumentam o dano celular e infl amação. 
Estresse oxidativo - dano por radiação, químicos, hipóxia, envelhecimento, células infl amatórias e isquemia-reperfusão. 
Radicais livres possuem um único elétron desparrado na orbita mais externa, dando uma instabilidade à molécula, que entao 
ataca ácidos nucleicos, lipídeos e proteínas, podendo gerar reações em cadeia por converter essas espécies em radicais livres 
também. 
 São produzidos normalmente em reações redox. Produzidos por neutrófilos e macrófagos no burst respiratório onde 
superóxido é convertido em peróxido de hidrogênio pela superóxido dismutase. Esse último é convertido em hipoclorito pela 
mieloperoxidase. Óxido nítrico é produzido em macrófagos e pode reagir com superóxido formando peroxinitrito. 
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Geração de ROS é aumentada em: absorção de energia ionizante (hidrolisa água em hidroxila e radical hidrogênio), 
metabolismo de químicos exógenos, infl amação, reperfusão. 
Antixoxidantes/Scavengers de ROS: superóxido dismutase; glutationa peroxidase (quebra de peróxido), catalase 
(decompõe peróxido), vitaminas E, A e C, beta-caroteno. 
Danos causados por ROS: peroxidação de lipídeos de membrana; crosslinking e outras mudanças em proteínas; dano ao 
DNA. 
Dano causado por toxinas - toxinas diretas como cloreto de mercúrio (frutos do mar contaminados), que se liga a grupos 
sulfi dril em várias proteínas de membrana, causando inibição do transporte dependente de ATP e aumenta a permeabilidade 
de membranas; toxinas de microrganismos, dano a moléculas que realizam síntese proteica e transporte de íons. Toxinas 
latentes, que necessitam ser convertidas a metabólitos reativos que então podem causar danos às células. Envolvimento com 
citocromo P-450 no retículo endoplasmático liso no fígado e outros órgãos. Podem realizar ligação covalente a proteínas e 
lipídeos e podem também formar radicais livres. CCl4 é convertido a radical livre tóxico, causando peroxidação de lipídeos de 
membrana nos hepatócitos, diminuição de síntese de apoproteínas, acúmulo de lipídeos no fígado (resultando em 
esteatose), diminuição de estoque de ATP na mitocôndria, resultando em transporte iônico defeituoso e inchaço celular. 
Estresse no retículo endoplasmático - acúmulo de proteínas mal dobradas, são ubiquitinadas para sofrerem proteólise. 
Resposta de proteínas não-dobradas: ativa vias de sinalização que aumentam a produção de chaperonas, diminui a tradução 
de proteínas; se não for sufi ciente, ativa BH3, ativando caspases e a apoptose pela via mitocondrial. Esse acúmulo de 
proteínas mal-dobradas pode ser causado por anormalidades como mutações genéticas, envelhecimento, infecções, 
especialmente virais (grande produção de proteínas virais na célula hospedeira), demanda aumentada de proteínas 
secretórias (insulina em estados de resistência à insulina), mudanças no pH celular e estado redox. Doenças 
neurodegenerativas podem estar relacionadas a proteínas mal dobradas. 
Dano ao DNA - exposição à radiação, agentes quimioterápicos, geração intracelular de ROS, mutações. O dano é reconhecido 
por proteínas sentinelas, que transmitem sinais que levam ao acúmulo de p53. Ela para o ciclo celular na fase G1 para 
permitir que o DNA seja reparado antes da replicação. Se o reparo não for possível, p53 estimula BH3, que ativa Bax e Bak 
levando à apoptose. Se a p53 estiver mutada ou ausente, danos ao DNA podem levar a transformações neoplásicas. 
Inflamação - nas respostas imunes desreguladas em doenças autoimunes e alergias, neutrófi los, macrófagos, linfócitos 
secretam produtos que destroem micro-organismos mas também podem causar dano às células do hospedeiro. 
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EVENTOS COMUNS EM DANO CELULAR DE DIVERSAS CAUSAS 
Disfunção mitocondrial - em hipóxia, toxinas químicas e radiação. Ocorre falha na fosforilação oxidativa com diminuição 
do ATP, culminando em necrose. Formação de ROS. Formação de canal de alta-condutância na membrana mitocondrial (poro 
de transição de permeabilidade mitocondrial), resultando na perda do potencial de membrana e mudanças no pH, 
prejudicando ainda mais a fosforilação oxidativa. Liberação do citocromo c, levando à apoptose. 
Defeitos na permeabilidade de membrana - na membrana plasmática, leva à perda do equilíbrio osmótico, infl uxo de 
fl uidos e íons, perda de componentes celulares Dano à membranas lisossomais resulta no vazamento das enzimas para o 
citoplasma e ativação de hidrólises ácidas no pH intracelular ácido de célulasque sofreram danos, digestão enzimática dos 
componentes celulares, culminando em necrose. 
ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE 
Hipertrofia - aumento no tamanho das células, resultando no aumento do órgão. Células com capacidade limitada de 
divisão (músculo cardíaco e esquelético). Pode ocorrem junto com hiperplasia. Ocorre pelo aumento de demanda funcional 
ou pelo estímulo de fatores de crescimento e hormônios. Aumento do útero na gravidez pelo estímulo de estrógeno (ocorre 
também hiperplasia); aumento cardíaco na hipertensão ou doença de válvula aórtica para aumentar a força de contração 
cardíaca. Esse aumento no miocárdio ocorre tanto por sinais mecânicos quanto por mediadores solúveis como fatores de 
crescimento e hormônios adrenérgicos. Síntese de mais proteínas e miofi lamentos, podendo ocorrer também a troca de alfa-
miosina pela forma beta fetal (contração mais devagar, economizando mais energia). Se o fator estressante não for revertido 
pode acometer em dano permanente como dilatação ventricular e, por fi m, falha cardíaca. 
Hiperplasia - aumento no número de células por proliferação de células diferenciadas ou não. Estimulada por fatores de 
crescimento. Proliferação do epitélio glandular das mamas na puberdade e gestação (fi isológico). Compensatória após 
remoção ou perda de parte de um órgão como o fígado. Patológica geralmente ocorre pelo excesso de hormônios ou fatores 
de crescimento - hiperplasia endometrial, hiperplasia prostática benigna. Pode estar associada a infecções virais como 
papilomavírus causando lesões mucosas ou verrugas. No câncer, mecanismos de controle de crescimento fi cam 
permanentemente desregulados ou inefi cientes. 
Atrofia - diminuição do tamanho das células pela perda de substância celular. Diminuição do uso (imobilização de um 
membro), perda de. inervação, diminuição de suprimento sanguíneo, 
nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina e envelhecimento. 
Diminuição de síntese proteica e aumento de degradação de proteínas (via 
ubiquitina-proteossoma). Pode também estar associado a autofagia. 
Metaplasia - mudança de um tipo celular adulto (mesenquimal ou 
epitelial) por outro tipo celular adulto. Quando um tipo celular é sensível a 
um estresse e pode ser substituído por outro que é mais resistente a esse 
estresse. Reprogramação de células tronco. Metaplasia epitelial: 
substituição do epitélio colunar ciliado na traqueia e brônquios por epitélio 
escamoso estratifi cado em fumantes. Ocorre a perda de mecanismos 
protetores como secreção de muco e limpeza de partículas pelos cílios. No 
refl uxo gástrico crônico, epítelio estratifi cado escamoso pode ser 
substituído por epitélio gástrico ou intestinal colunar. Metaplasia pode 
predispor à transformações malignas. 
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ACÚMULOS INTRACELULARES 
Lipídeos - esteatose. Acúmulo de triglicerídeos. Principalmente no fígado (por abuso de álcool e diabetes associada a 
obesidade), mas pode acontecer no coração, músculo esquelético e rins. Pode também ser causada por toxinas, desnutrição 
proteica, anóxia. 
Colesterol - aumento da ingestão ou diminuição do catabolismo de lipídeos. Células fagocíticas podem fi car 
sobrecarregadas com lipídeos. Aterosclerose. 
Proteínas - síntese excessiva ou se as células recebem muito de uma proteína. Na síndrome nefrótica, por exemplo, onde 
ocorre vazamento de proteínas no fi ltro glomerular, muita proteína é reabsorvida (principalmente albumina) e acumulada 
em vesículas. Acúmulo de imunoglobulinas no RER em plasmócitos pode se apresentar como corpos de Russell. 
Glicogênio - diabetes não controlada. Acúmulo de glicogênio do epitélio tubular renal, miócitos cardíacos e células beta das 
ilhotas de Langerhans. 
Pigmentos - carbono inalado pode se agregar em pigmentos pretos nos linfonodo e parênquima pulmonar (antracose). 
Lipofucsina (marrom-amarelado), complexo de lipídeos e proteínas produzidos a partir da lipoperoxidação de membranas, 
é um marcador de dano por radicais livres no coração, fígado e cérebro. Melanina em queratonócitos na pele (sardas) e em 
macrófagos dermais. Hemossiderina, pigmento amarelo-marrom, quando há excesso sistêmico ou local de ferro. Ferro é 
estocado nas células associado à apoferritina, formando micelas de ferritina. Hemossiderina é um grande agregado de 
micelas de ferritina. 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
Distrófica - metabolismo de cálcio normal, se deposita em tecido morto ou com danos, como áreas de necrose. Presente em 
lesões arteriais em aterosclerose avançada. Pode se desenvolver em válvulas cardíacas envelhecidas ou prejudicadas, 
resultando em movimento comprometido dessas válvulas. Causa importante de estenose aórtica em idosos. Se inicia pela 
deposição extracelular de fosfato de cálcio cristalino em vesículas ligadas à membrana. 
Metastática - associada à hipercalcemia e pode ocorrer em tecidos normais. Entre as causas estão o aumento da secreção 
de paratormônio (por tumor primário de paratireoide ou produção de PTH por outros tumores malignos); destruição de 
osso por renovação acelerada (doença de Paget), imobilização, tumores (maior catabolismo associado ao mieloma, leucemia 
e metástases esqueléticas difusas): doenças relacionadas à vitamina D (intoxicação por vitD e sarcoidose - macrófagos 
ativando precursor da vitamina): falência renal (retenção de fosfato - hiperparatireoidismo secundário). 
ENVELHECIMENTO CELULAR 
Regulado por número limitado de genes e vias de sinalização que são evolucionariamente conservadas de leveduras até 
mamíferos. 
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Acúmulo de mutações no DNA - danos por ROS (induzido por toxinas, radiação). Se o dano não for reparado (mecanismos 
de reparo inefi cientes pelo envelhecimento), mutações podem comprometer as atividades funcionais e sobrevivência das 
células. 
Replicação celular diminuída - após um número fi xo de divisões, células normais chegam no estado de senescência 
replicativa, onde não podem mais se dividir. Isso ocorre pelo encurtamento progressivo dos telômeros, que sao sequências 
curtas repetidas no fi nal dos cromossomos que garantes a replicação das extremidades deles e protegem de degradação e 
fusão. DNA telomérico se liga a proteínas que o protegem. Quando a célula se replica, uma pequena seção do telômero não é 
duplicada e ele vai progressivamente encurtando. A Telomerase é uma enzima presente em células germ e um pouco em 
células tronco. Ela possui um RNA que usa como molde para adicionar nucleotídeos no fi nal de cromossomos. Está 
imortalizada em células de câncer, permitindo que se dividam indefi nidamente. 
Homeostase proteica defeituosa - turnover aumentado e síntese diminuída por menor tradução de proteínas, atividade 
defi ciente de chaperonas e proteassomos, acúmulo de proteínas mal-dobradas. Efeitos na sobrevivência celular, replicação e 
funções celulares. 
Atividade física e restrição de calorias (menor ativação de IGF-1, menor metabolismo) podem retardar o processo de 
envelhecimento, enquanto estresse (produção aumentada de glicocorticoides) pode acelerar o envelhecimento.