CICLO CELULAR

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CICLO CELULAR
A replicação das células é estimulada por fatores de crescimento ou por sinalização dos componentes da matriz extracelular, através das integrinas.
O ciclo celular consiste nas fases G1 (pré-síntese), S (síntese de DNA), G2 (prémitótica) e M (mitótica). As células quiescentes, que não entraram no ciclo celular, estão no estado G0. Devido ao seu papel central na manutenção da homeostasia do tecido e na regulação dos processos de crescimento fisiológicos, como regeneração e reparo, o ciclo celular possui múltiplos controles e redundâncias, particularmente durante a transição entre as fases G1 e S. Esses controles incluem ativadores e inibidores, bem como sensores que são responsáveis pelos pontos de controle, descritos a seguir.
As células podem entrar em G1 a partir de G0 (células quiescentes) ou após completarem a mitose (células que se dividem continuamente). As células quiescentes devem, primeiramente, passar pela transição de G0 para G1, a primeira etapa de decisão, que funciona como uma entrada para o ciclo celular. Essa transição envolve a ativação transcricional de um grande conjunto de genes, que inclui ´´proto-oncogenes´´ e genes necessários para a síntese de ribossomos e translação da proteína. As células em G1 progridem através do ciclo e alcançam um estágio crítico na transição G1/S, conhecida como ponto de restrição, uma etapa de limitação da velocidade para a replicação. Passando por esse ponto de restrição, as células normais tornam-se irreversivelmente comprometidas com a replicação do DNA. A progressão através do ciclo celular, particularmente na transição G1/S, é estreitamente regulada por proteínas chamadas ciclinas e enzimas associadas chamadas cinases ciclina-dependentes (CDK). As CDK adquirem atividade catalítica quando se ligam e formam complexos com as ciclinas. As CDK ativadas nesses complexos direcionam o ciclo celular através de fosforilação de proteínas que são críticas para as transições do ciclo celular. Uma dessas proteínas é a proteína de suscetibilidade ao retinoblastoma (RB), que normalmente impede as células de replicação, pela formação de um complexo inativo com o fator de transcrição E2F. A fosforilação da RB causa sua liberação, que ativa E2F e permite que o fator estimule a transcrição de genes cujos produtos conduzem as células através do ciclo celular.
A atividade dos complexos CDK-ciclina é altamente regulada por inibidores de CDK. Alguns fatores de crescimento desligam a produção desses inibidores. Inclusos no ciclo celular estão os mecanismos de vigilância que são montados para perceber lesão ao DNA e cromossomos. Essas verificações do controle de qualidade são chamadas de pontos de controle; elas asseguram que células com DNA ou cromossomos lesados não completem a replicação. O ponto de controle G1/S checa a integridade do DNA, antes da replicação, enquanto o ponto de controle G2/M verifica o DNA após a replicação e monitora se a célula pode entrar, com segurança, em mitose. Quando as células percebem a lesão do DNA, a ativação do ponto de controle retarda o ciclo celular e desencadeia os mecanismos de reparo do DNA. Se a lesão do DNA é grave para ser reparada, as células são eliminadas por apoptose ou entram em um estado não replicativo chamado senescência, através de mecanismos p53-dependentes. Os defeitos nos pontos de controle que permitem a divisão de células com quebras dos filamentos de DNA e anormalidades cromossômicas produzem mutações nas células filhas que levam à neoplasia.
FATORES DE CRESCIMENTO
A proliferação de muitos tipos celulares é orientada por polipeptídeos conhecidos como fatores de crescimento. Esses fatores, os quais podem ter múltiplos ou restritos alvos celulares, podem, também, promover a sobrevida celular, locomoção, contratilidade, diferenciação e angiogênese, atividades tão importantes quanto seus efeitos promotores de crescimento. Todos os fatores de crescimento agem como ligantes que se ligam a receptores específicos, os quais liberam sinais para as células-alvo. Esses sinais estimulam a transcrição de genes que podem estar silenciados nas células em repouso, incluindo os genes que controlam a entrada e progressão do ciclo celular.
Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e Fator de Crescimento Transformadorα (TGF-α). Esses dois fatores pertencem à família EGF e compartilham um receptor em comum (EGFR). O EGF é mitogênico para uma variedade de células epiteliais, hepatócitos e fibroblastos e encontra-se amplamente distribuído em secreções e líquidos teciduais. Em cura de feridas da pele, o EGF é produzido por ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias que migram para a área. O TGF-α foi originariamente isolado de células transformadas por vírus do sarcoma e está envolvido na proliferação de células epiteliais em embriões e adultos e na transformação maligna de células normais em câncer. O TGF-α possui homologia com o EGF, liga-se ao receptor de EGFR e compartilha a maioria das atividades do EGF. O “receptor de EGF” é, realmente, uma família de quatro receptores de membrana com atividade tirosina-cinase intrínseca. O mais bem caracterizado EGFR é referido como EGFR1, ERB B1 ou simplesmente EGFR. Ele responde ao EGF, TGF-α e outros ligantes da família EGF, como HB-EGF (EGF de ligação à heparina) e anfirregulina.
Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF).
O HGF tem efeitos mitogênicos sobre os hepatócitos e maioria das células epiteliais, incluindo células do epitélio biliar e células epiteliais dos pulmões, rim, glândula mamária e pele. O HGF atua como morfogene no desenvolvimento embrionário, promove a migração e dispersão celular e aumenta a sobrevivência dos hepatócitos. É produzido por fibroblastos e pela maioria das células mesenquimais, células endoteliais e células hepáticas não parenquimatosas. Ele é produzido como uma forma inativa de cadeia única (pró-HGF) que é ativada por serina-proteases liberadas em tecidos lesados.
Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).
O PDGF é uma família de várias proteínas estreitamente relacionadas, cada uma consistindo em duas cadeias. Três isoformas do PDGF (AA, AB e BB) são secretadas como moléculas biologicamente ativas. Todas as isoformas do PDGF exercem seus efeitos através da ligação a dois receptores de superfícies celulares, designados PDGFR-α e -β, que possuem diferentes especificidades ligantes. O PDGF é armazenado nos grânulos das plaquetas e liberado com a ativação plaquetária. É produzido por uma variedade de células, incluindo macrófago ativados, células endoteliais, células musculares lisas e muitas células tumorais.
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)
Os VEGF constituem uma família de proteínas homodiméricas que incluem VEGF-A (referida sempre como VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e PIGF (fator de crescimento placentário). O VEGF é um potente indutor da formação de vasos sanguíneos no início do desenvolvimento (vasculogênese) e exerce um papel central no crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) em adultos. O VEGF promove a angiogênese na inflamação crônica, nos tumores e na cura de feridas. Os membros da família VEGF sinalizam através de três receptores tirosina-cinases: VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3.
O VEGFR-2, localizado em células endoteliais e em muitos outros tipos celulares, é o principal receptor para os efeitos vasculogênicos e angiogênicos do VEGF. O papel do VEGFR-1 é menos bem compreendido, mas ele pode facilitar a mobilização de célulastronco endoteliais e exerce um papel na inflamação. Os VEGF-C e VEGF-D ligam-se ao VEGFR-3 e atuam nas células endoteliais linfáticas para induzir a produção de vasos linfáticos (linfoangiogênese).
Fator de Crescimento dos Fibroblastos (FGF).
Família de fatores de crescimento dos quais o FGF ácido (aFGF ou FGF-1) e o FGF básico (bFGF ou FGF-2) são os mais bem caracterizados. Os FGF produzem sinais de transdução através de quatro receptores tirosina-cinases (FGFR 1-4). O FGF-1 liga-se a todos os receptores; o FGF-7 é conhecido como fator de crescimento de ceratinócitos ou KGF.Os FGF contribuem para as respostas de cura de feridas, da hematopoiese, da angiogênese, do desenvolvimento e de outros processos, através de várias funções:
Reparo de feridas: O FGF-2 e o KGF (FGF-7) contribuem para a reepitelização de feridas da pele.
 Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese): O FGF-2, em particular, tem a capacidade de induzir a formação de novos vasos sanguíneos.
 Hematopoiese: Os FGF foram implicados na diferenciação de linhagens específicas de células sanguíneas e no desenvolvimento do estroma da medula óssea.
 Desenvolvimento: Os FGF desempenham um papel no desenvolvimento da musculatura esquelética e cardíaca, na maturação pulmonar e na diferenciação do fígado a partir de células endodérmicas.
Fator de Crescimento Transformador-β (TGF-β) e Fatores de Crescimento Relacionados.
O TGF-β pertence a uma superfamília de cerca de 30 membros que inclui três isoformas do TGF-β (TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3) e fatores com funções tão amplas como proteínas morfogenéticas do osso, ativinas, inibinas e substancia inibidora mülleriana. TGF-β é uma proteína homodimérica, produzida por uma variedade de tipos celulares, incluindo plaquetas, células endoteliais, linfócitos e macrófagos. O TGF-β nativo é sintetizado como uma proteína precursora que é secretada e, então, clivada proteoliticamente, produzindo um fator de crescimento biologicamente ativo e um segundo componente latente. O TGF-β ativo se liga a dois receptores de superfície celular (tipos I e II), com atividade serina/treonina-cinase e desencadeia a fosforilação de fatores de transcrição citoplasmáticos chamados Smads (que existem em várias formas, p. ex., Smad 1, 2, 3, 5 e 8). Esses Smads fosforilados formam, por sua vez, heterodímeros com Smad 4, que entram no núcleo e se associam a outras proteínas de ligação ao DNA para ativar ou inibir transcrição de gene.
• O TGF-β é um inibidor de crescimento da maioria das células epiteliais. Ele bloqueia o ciclo celular através do aumento da expressão de inibidores do ciclo pertencentes às famílias Cip/Kip e INK4/ARF. 
• O TGF-β é um potente agente fibrogênico que estimula a quimiotaxia dos fibroblastos e aumenta a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, enquanto inibe a degradação de colágeno ao diminuir as proteases da matriz e aumentar as atividades inibitórias das proteases. O TGF-β está envolvido no desenvolvimento da fibrose em uma variedade de condições inflamatórias crônicas, particularmente nos pulmões, rim e fígado.
• Citocinas. As citocinas têm importantes funções como mediadores da inflamação e das respostas imunes. Algumas dessas proteínas podem ser consideradas como fatores de crescimento por possuírem atividades de promoção do crescimento para uma variedade de células. O fator de necrose tumoral (TNF) e IL-1 participam das reações de cura de feridas e o TNF e IL-6 estão envolvidos no início da regeneração hepática.