RESPOSTAS DA TAREFA DA SEMANA

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RESPOSTAS DA TAREFA
a. QUAL O GENE RESPONSÁVEL PELA DOENÇA (OU OS GENES) E A FUNÇÃO DOS SEUS PRODUTOS GÊNICOS?
A distrofia muscular de Duchenne e a distrofia muscular de Becker ocorrem por mutações no mesmo gene, o gene DMD. Ambas têm padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X (Xp21), o que implica que é mais comum em indivíduos masculinos, uma vez que apenas com um alelo recessivo para elas já as expressa. 
Gene responsável pela DMD (distrofia muscular de Duchenne) e DMB (distrofia muscular de Becker) foi identificado em 1987, localizado no braço curto do cromossomo X. A gravidade das doenças acima mencionadas não se relaciona simplesmente com a extensão da deleção ou duplicação, mas depende também do local da proteína que é afetado.
A DMD e DMB são causadas por mutações num único gene
Produto gênico é o material bioquímico, seja ARN ou proteína, resultado da expressão do gene.
O produto gênico do gene DMD é a produção da proteína distrofina, logo, problemas relacionados a esse gene causam a não produção de distrofina ou em quantidade insuficiente para o indivíduo. A distrofina em conjunto com outras proteínas, forma um complexo importante para a manutenção da integridade da membrana da célula muscular. Ou seja, distrofina é essencial para o citoesqueleto da célula. 
1. Distrofia muscular de Duchenne (DMD)
Gene afetado: DMD
Herança: padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X
Produto Gênico: produção da proteína distrofina. 
 Localização cromossômica: Xp21
A distrofia muscular de Duchenne é a forma mais comum e a mais severa em patogenia entre as distrofias musculares.
Na distrofia muscular de Duchenne os pacientes possuem mutações no DMD que causam a terminação precoce de sua tradução, o que acarreta na não produção da proteína. Deleções (perda de DNA) e duplicações (ganho de DNA) no gene DMD são responsáveis pela doença em aproximadamente 70% dos pacientes.
Na maioria dos casos de DMD, a mutação responsável pela doença foi herdada da mãe do paciente que é geralmente assintomática. Mulheres portadoras de mutação no gene DMD têm, em cada gestação, 50% de chance de transmitir esta alteração os filhos, o que significa que podem ter tanto um menino afetado (25%), como uma menina portadora (25%). Esta, por sua vez, poderá transmitir a mutação a seus descendentes. 
Mesmo que a mulher possua o gene DMD defeituoso, que ocasionaria na doença, ela não irá manifestar os sintomas por que o gene normal do outro cromossomo X irá fazer a compensação em termos de produção da distrofina. Portanto mulheres heterozigóticas são portadoras do gene para distrofia muscular de Duchenne. Porém, todos os homens que recebem o gene defeituoso terão a doença já que possuem apenas um cromossomo X.
2. Distrofia Muscular de Becker
Gene afetado: DMD
Herança: padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X
Produto Gênico: produção da proteína distrofina.
Localização cromossômica: Xp21.2
 A distrofia muscular de Becker é uma distrofia mais leve e de efeito mais tardio em relação ao aparecimento dos sintomas e mais rara que a DMD.
Na distrofia muscular de Becker, há a produção de distrofina ao contrário da DMD, porém não em quantidade suficiente e com tamanho menor devido a deleções. Todas as filhas de homens afetados serão portadoras da mutação, mas geralmente assintomáticas, porém não é impossível a manifestação de sintomas clínicos em variados graus.
b. QUAL O MECANISMO MOLECULAR RESPONSÁVEL POR GERAR A DOENÇA GENÉTICA, OU SEJA, QUAL A PATOGENIA DA DOENÇA GENÉTICA?
1. Distrofia muscular de Duchenne
Mecanismo molecular: 
· DELEÇÃO (De um ou muitos éxons no gene da distrofina). 
· DUPLICAÇÕES
· REARRANJOS (39,8% são mutações sem sentido)
· Mais de 20% dos casos são mutações novas, “mutações de novo “.
A distrofia muscular de Duchenne é uma doença de degeneração progressiva dos músculos. Devido a não produção ou produção insuficiente da proteína distrofina que esta presente no citoesqueleto das células musculares. 
Patogenia da distrofia muscular de Duchenne
O aparecimento dos sintomas se inicia logo na primeira infância. E entre as distrofias, a DMD é a mais comum e severa aos afetados e sua progressão é muito mais rápida que a de Becker.
Os pacientes com DMD apresentam dificuldades motoras antes mesmo dos 3 anos de idade, na primeira infância, dificuldades para levantar se manter se em pé e também no caminhar devido a fraqueza muscular simétrica e progressiva. 
Apresentam quedas constantes e marcha descompassada levando a necessidade da utilização de cadeira de rodas aos 12-13 anos na maioria dos casos. Perda da capacidade da marcha autônoma. 
O comprometimento muscular é simétrico com início pelos músculos de membros inferiores, como os da cintura pélvica (quadril e pernas), e conforme o quadro vai progredindo os membros superiores também são afetados. Após isso, desenvolvem contraturas nas articulações e graus de escoliose e acentuação da lordose lombar. Se observa também a hipertrofia das panturrilhas e o conhecido “andar de pato”.
Desenvolvem problemas respiratórios recorrentes de alterações nos músculos do diafragma. Este é o motivo da insuficiência respiratória apresentada nos indivíduos com DMD e não problemas nos pulmões como muitos acreditam.
A musculatura do coração também é atingida pela falta de distrofina, o que resulta em insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dilatada (DCM) com insuficiência cardíaca congestiva.
A partir de um certo estágio da doença o paciente precisa de inúmeros cuidados específicos para conseguir sobreviver. A expectativa de vida destes é bem diminuída e a qualidade é bem difícil devido debilitação do organismo do paciente. 
2. Distrofia muscular de Becker
Mecanismo molecular: DELEÇÃO (Deleções do gene DMD alteram a sequência de aminoácidos apenas de parte da proteína)
A distrofia de Becker também causa degeneração dos músculos, porém é mais branda e se apresenta mais tardia nos indivíduos. É mais rara que a DMD.
A patogenia da distrofia muscular de Becker se assemelha a DMD, porém de forma mais branda. 
Os pacientes apresentam:
· fraqueza muscular nos quadríceps femoral
· Dores e cólicas ao praticarem atividades físicas, quadro aparente em alguns indivíduos. 
· Ao final da progressão, geralmente, contraturas de flexão dos cotovelos.
Mesmo não sendo tão comum, pode haver dependência de cadeira de rodas a partir da adolescência. Mas alguns indivíduos permanecem ambulatoriais aos 30 anos e, em casos raros, aos 40.
c. INFORME SE EXISTE HETEROGENEIDADE ALÉLICA OU HETEROGENEIDADE DE LOCO, E DIGA APROXIMADAMENTE QUANTOS ALELOS OU QUANTOS GENES JÁ FORAM DESCRITOS.
Tanto na distrofia muscular de Becker quanto da distrofia muscular de Duchenne há heterogeneidade alélica, ou seja, apresentam mais de um alelo mutante. 
A DMD E a DMB são doenças com casos clínicos distintos devido a mutações alélicas diferentes no lócus DMD. Aproximadamente 2/3 dos casos são hereditários e 1/3 esporádicos causados por mutações de novo.
Até o momento foi relacionado as distrofias de Becker e de Duchenne apenas um gene, o DMD. Esse gene tem mais de um alelo mutante que ocasiona graus diferentes de severidade nas distrofias, e essas diferentes mutações causam distrofias diferentes, a de Duchenne mais comum e severa e a de Becker mais branda e mais rara. 
A heterogeneidade alélica é um fator importante para as variações de caso clinico, o que pode ser exemplificado pela ocorrência de variações de distrofias. A DMD e a DMB são dois exemplos de distrofias que apresentam casos clínicos diferentes e em graus variados e que derivam do mesmo gene, isso é resultado da heterogeneidade alélica presente. 
d. QUAL A INCIDÊNCIA DESTA DOENÇA NA POPULAÇÃO MUNDIAL, DO BRASIL, OU EM ALGUMA POPULAÇÃO ESPECÍFICA. TENTE BUSCAR POR DADOS PARA O BRASIL, MAS VOCÊ PODE ENCONTRAR APENAS DADOS MUNDIAIS OU PARA ETNIAS ESPECÍFICAS, DEIXE CLARO QUAL O TIPO DE INFORMAÇÃO VOCÊ ENCONTROU.
1. Distrofia muscular de Duchenne
 É uma doença predominante no sexo masculino e a mais comum das distrofias musculares,com uma taxa incidência de aproximadamente 1: 3.500 nascidos vivos do sexo masculino. Dados brasileiros apontam que a DMD tem alta prevalência (3: 100.000) e no Brasil ocorrem cerca de 700 novos casos por ano.
Em perspectivas mundiais, estudos epidemiológicos indicam uma taxa de incidência de DMD no Japão de 1,7 a 2,6 em cada 100.000 habitantes. Esse índice é o mesmo em quase todos os outros países. Embora as mulheres não desenvolvam o quadro clínico clássico da doença, elas podem ser responsáveis pela transmissão para 50% dos seus filhos homens. 
Não há dados que comprovem que uma população ou etnia é mais acometida que outra.
2. Distrofia muscular de Becker
A frequência de afetados é de 1/20.000 nascimentos do sexo masculino dados em base mundial. 
Não há dados que comprovem que uma população ou etnia é mais acometida que outra.
e. EXPLIQUE O QUE SIGNIFICA DIZER QUE UM PACIENTE É HETEROZIGOTO COMPOSTO PARA UMA DOENÇA GENÉTICA.
Significa que ele possui mutações diferentes no mesmo loco, a heterogeneidade alélica, por isso denominados heterozigotos compostos. Apresentam mutações diferentes em cada um dos alelos, e a forma clínica no heterozigoto composto é determinada pelo alelo com maior atividade enzimática.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
https://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=PT&data_id=18519&MISSING%20CONTENT=Forma-sintom-tica-de-distrofia-muscular-de-Duchenne-e-Becker-em-portadoras&search=Disease_Search_Simple&title=Forma%20sintom%E1tica%20de%20distrofia%20muscular%20de%20Duchenne%20e%20Becker%20em%20portadoras
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1119/
https://genoma.ib.usp.br/pt-br/servicos/consultas-e-testes-geneticos/doencas-atendidas/distrofias-musculares-tipo-duchenne-dmd-e-tipo-becker-dmb 
http://131.0.244.66:8082/jspui/handle/123456789/1346?mode=full
https://siteantigo.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/fisioterapia/distrofia-muscular-de-duchenne-dmd/34732
https://repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/72249/2/28827.pdf