Mecanismo de ação - Biologia celular

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Questão 1
Questão 2-Mecanismo de ação
Nas membranas das células, inclusive nas cardíacas, chamadas cardiomiócitos, existem proteínas conhecidas como bomba de sódio (ou Na+/K+ ATPase). A digoxina exerce sua provável ação no sítio de ligação do K+, competindo com este íon na bomba que age trocando o Na+ intracelular pelo K+ que está no meio extracelular. No meio extracelular, este Na+ será trocado pelo Ca++ intracelular. Com a inibição da bomba de sódio, haverá aumento do Na+ intracelular, alterando a excitabilidade das células, e aumentando a concentração do Ca++ intracelular, que por sua vez irá prolongar a contração das fibras miocárdicas. Apesar de esta proteína ser constitutiva nas células, as concentrações utilizadas desses digitálicos faz com que apenas as células musculares e neurônios sejam afetados de forma significativa pelo efeito inotrópico positivo desses fármacos.
Os efeitos observados são:
· Estímulo vagal resultando em bradicardia;
· Aumento da força e velocidade de contração ventricular;
· Aumento do débito cardíaco, melhorando a circulação e reduzindo a congestão venosa e edema, também por promover a diurese;
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos observados são:
· Arritmias (doses elevadas podem causar arritmias por fibrilação ventricular);
· Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia;
· Distúrbios visuais e alucinações;
· Agitação e convulsão.
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Intoxicação por Digitálicos
Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 22/12/2017
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O uso de digitálicos em pacientes com condições cardíacas é descrito desde 1785, quando Sir William Withering descreveu o uso da planta digitalis purpúrea com sucesso no tratamento desses pacientes. A medicação é utilizada ainda hoje para o tratamento da disfunção ventricular esquerda e o controle de frequência em casos de fibrilação atrial.
A medicação tem uma janela terapêutica em comparação com a janela tóxica relativamente estreita, e achados como cefaleia, fraqueza, mal-estar, delírio ou confusão mental são sintomas comuns da intoxicação por digitálicos. Assim, um paciente idoso que toma digoxina e apresenta alterações no estado mental deve ser avaliado quanto à possibilidade de toxicidade pelo uso dos digitálicos.
Os glicosídeos cardíacos digitálicos são utilizados sobretudo para aumentar o inotropismo dos miócitos cardíacos, mas também afetam células no músculo liso vascular e no sistema nervoso simpático. A despolarização normal do miócito cardíaco começa com a abertura dos canais rápidos de sódio. O aumento resultante do sódio intracelular e a subsequente alteração no potencial da membrana em repouso abrem canais de cálcio com tensão ajustada.
O influxo inicial de cálcio induz a liberação adicional de cálcio do retículo sarcoplásmico, o que resulta em contração muscular. O sódio é, então, removido da célula, entre vários mecanismos, pela ATPase de sódio-potássio. Algum cálcio é removido da célula pelo anti-óxido de sódio-cálcio. Os glicosídeos cardíacos inibem reversivelmente a ATPase da bomba sódio-potássio, causando um aumento no sódio intracelular e uma diminuição do potássio intracelular.
O aumento do sódio intracelular evita que o cálcio seja retirado do miócito cardíaco, o que aumenta o cálcio intracelular. O aumento no cálcio intracelular aumenta o inotropismo. Os glicosídeos cardíacos também aumentam o tônus vagal, o que ocasiona a diminuição da condução através dos nós sinoatrial e atrioventricular.
O cálcio intracelular excessivo pode causar pós-despolarizações tardias, o que pode, por sua vez, levar a contrações prematuras e desencadear arritmias. Os glicosídeos cardíacos alentecem a repolarização dos átrios e dos ventrículos, diminuindo o período refratário do miocárdio, aumentando, assim, a automaticidade e o risco de arritmias.
Os efeitos dos glicosídeos cardíacos na vasoconstrição são variáveis. Os digitálicos podem reduzir as concentrações plasmáticas de renina em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada avançada, causando vasodilatação periférica. Em pacientes sem insuficiência cardíaca, os digitálicos podem aumentar a vasoconstrição. Essa diferença é, provavelmente, devido à maior capacidade de resposta dos barorreceptores em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.
A digoxina e a digitoxina são os dois principais glicosídeos cardíacos. Esses medicamentos possuem várias propriedades farmacológicas diferentes. A digitoxina é absorvida mais prontamente e tem menor volume de distribuição, maior meia-vida e maior ligação de proteínas. Além disso, ela é eliminada por via hepática, enquanto a digoxina é removida pelos rins.
Vários fatores podem influenciar a absorção, a distribuição ou a eliminação desses medicamentos. Assim, fatores como mudanças no volume de distribuição corporal devido à idade ou ao aumento do tecido adiposo, redução da ligação proteica, hipoalbuminemia e insuficiência renal resultam em diminuição da eliminação da medicação. O uso de medicações como os bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) que alteram atividades de glicoproteínas pode aumentar as concentrações séricas de digoxina.
 
Manifestações Clínicas
 
Na avaliação dos pacientes, é fundamental determinar o agente, o tempo de ingestão e outras medicações associadas, bem como as comorbidades e se o paciente já fazia uso crônico da medicação. Os indivíduos com toxicidade aguda pela digoxina tendem a ter sintomas mais bruscos do que aqueles com toxicidade crônica. Na intoxicação aguda por glicosídeos cardíacos, pode haver um período assintomático de várias horas antes do início dos sintomas.
O aumento do tônus vagal central induzido pelos digitálicos normalmente produz manifestações cardíacas, como bradiarritmias ou bloqueio atrioventricular. Os pacientes com intoxicação digitálica podem cursar praticamente com todos tipos de taquiarritmias ou bradiarritmias, sendo particularmente comum taquicardia atrial com bloqueio e torsades des pointes; entretanto, em geral, não ocorrem taquicardias supraventriculares de rápida resposta nesses casos.
As manifestações neurológicas, como fraqueza de membros, letargia ou confusão, podem ocorrer independentemente da pressão arterial. A descrição clássica da toxicidade de digoxina inclui xantopsias descritas como a visualização de halos verde-amarelos em torno de objetos. Contudo, os pacientes descrevem com mais frequência alterações não convencionais na sua visão de cor.
Sintomas gastrintestinais como anorexia, náuseas e vômitos são frequentes. Dor abdominal também pode ocorrer, e existem relatos de caso de isquemia mesentérica ocorrendo como complicação da intoxicação digitálica. Com frequência, os pacientes apresentam outras condições agudas concomitantes como gastroenterites, que levam à diarreia e à desidratação de disfunção renal, ocasionando a toxicidade pelos digitálicos. Essas complicações podem ser difíceis de diferenciar dos achados usuais que pacientes com intoxicação digitálica podem apresentar.
A hipercalemia é um achado importante na toxicidade aguda e pode se desenvolver, devido à inibição da ATPase sódio-potássio. Os níveis de digoxina obtidos com as primeiras 6 horas após uma ingestão aguda podem ser falsamente elevados, pois o nível representa um nível de redistribuição ao invés de refletir a quantidade ingerida. De um modo geral, a gravidade da toxicidade aguda correlaciona-se mais estreitamente com o grau de hipercalemia, e menos com os níveis iniciais de digoxinemia.
A toxicidade crônica é mais difícil de diagnosticar, com sintomas vagos e ocorrendo mais tipicamente nos pacientes idosos, sendo, muitas vezes, o resultado de interações medicamentosas ou da diminuição da função renal. Algumas das interações medicamentosas mais comuns que predispõem a toxicidade crônica de digoxina incluem BCCs, amiodarona, ß-bloqueadores, diuréticos, claritromicina, quinidina, procainamidae eritromicina.
Em particular, a interação entre digoxina e claritromicina contribui para o aumento das internações por toxicidade de digoxina em pacientes idosos. Na toxicidade crônica, os sintomas neurológicos costumam ser mais pronunciados, mas os gastrintestinais costumam mais discretos.
A diminuição da função renal e da massa corporal magra associada ao envelhecimento pode alterar a farmacocinética da digoxina, levando à toxicidade em doses normais terapêuticas. Essa população também pode possuir maior risco devido às doenças conviventes e à polifarmácia.
 
Diagnóstico e Exames Complementares
 
O diagnóstico de toxicidade de digoxina depende de muitas variáveis, incluindo história, exame físico e estudos laboratoriais; nenhum elemento isoladamente exclui ou confirma o diagnóstico. Em pacientes com insuficiência cardíaca e função renal normal, as doses diárias de digoxina são, em geral, entre 125 e 250mg. A toxicidade de digoxina pode ocorrer com uma única ingestão de 1 a 2mg em um adulto, e foram relatadas mortes após uma ingestão aguda de 10mg em um adulto e de 4mg em uma criança.
O diagnóstico diferencial inclui outros medicamentos que podem induzir arritmias, tais como BCCs, ß-bloqueadores, antiarrítmicos de classe IA (procainamida e quinidina), antiarrítmicos de classe IC (flecainida e encainida), clonidina e intoxicação por organofosfato ou carbamatos. A síndrome do nó sinusal, com a sua combinação de arritmias supraventriculares e blocos de condução cardíaca, também pode imitar a toxicidade da digoxina. Distúrbios hidroeletrolíticos como a hipercalemia também podem causar bradicardia e condução cardíaca anormal, e devem ser considerados no diagnóstico diferencial.
Quatro achados eletrocardiográficos específicos são vistos com níveis terapêuticos de digoxina e não são patognomônicos de toxicidade: mudanças de onda T, como achatamento ou inversão, encurtamento do intervalo QT, aparência “escavada” do segmento ST com depressão do segmento ST e aumento da amplitude da onda U, o que é denominado de segmento ST em colher. Em pacientes com suspeita de intoxicação digitálica, é recomendada a realização séria da de eletrocardiograma de 12 derivações.
Em intoxicações agudas, os níveis séricos de potássio e digoxina podem fornecer informações de diagnóstico úteis. Conforme observado, a intoxicação aguda da bomba de ATPase de sódio e potássio pode resultar em níveis de potássio sérico marcadamente elevados, e o nível de potássio sérico é um melhor indicador de toxicidade dos órgãos e um indicador prognóstico melhor do que o nível sérico de digoxina nessa circunstância.
A concentração sérica de digoxina deve ser realizada; em intoxicações agudas, deve-se proceder à dosagem sérica de digoxina com até 6 horas da ingestão e, em casos de toxicidade crônica, a digoxinemia, deve ser dosada na admissão. Os níveis de digoxina terapêutica normais são de 0,5 a 2,0ng/mL, com níveis tóxicos correspondentes acima de 2,5ng/mL.
Devido a uma fase de distribuição relativamente lenta, os níveis elevados de digoxina após uma ingestão aguda recente nem sempre são um indicador preciso da concentração nos locais receptores. O nível da digoxina sérica não deve ser o único fator no estabelecimento do diagnóstico de toxicidade da digoxina.
O potássio sérico deve ser mensurado em todos os pacientes; em geral, os níveis são normais ou baixos devido à terapia diurética concomitante, mas podem ser elevados em pacientes com disfunção renal. A hipercalemia é um marcador de toxicidade pelos digitálicos, e a severidade dela se correlaciona com a gravidade da intoxicação digitálica.
Em pacientes com uso crônico de digitálicos, a hipocalemia é mais preocupante; na vigência dela, aumenta a chance do desenvolvimento de intoxicação digitálica. Outros eletrólitos como sódio, cálcio, magnésio e fósforo também devem ser dosados. A função renal influencia a toxicidade pelos digitálicos, e deve ser avaliada em todos pacientes. A glicemia capilar também deve ser verificada em todos os casos.
 
Ouabaína
Ouabaína ou estrofantina-g é uma substância orgânica inibidora específica da Na+ K+ ATPase, cujo papel fisiológico ainda não é bem compreendido.
A ouabaína é capaz de inibir a proliferação linfocitária induzida por substâncias mitogênicas mas não afeta a citotoxicidade produzida por células NK (Natural Killers Cells: células matadoras naturais). Ela bloqueia o transporte ativo de sal. É utilizada em estudos com teleósteos marinhos, para aumentar a concentração de sal, fazendo-os morrer.
Lg
Da planta
A ouabaína é uma substância extraída da planta Strophantus gratus e seu congênere, digoxina. Atualmente, é utilizada para tratar a insuficiência e a arritmia cardíaca, pois promove aumento da força de contração cardíaca e normalização do ritmo. No organismo, a substância é produzida na glândula adrenal e em algumas regiões do sistema nervoso central (hipotálamo).
Planta Strophantus gratus que possui o hormônio ouabaína – Foto: Wikimedia Commons
“Na célula, o receptor da ouabaína é a proteína Na+,K+-ATPase (NAK), que está na membrana das células e tem importância vital, pois ativa as vias intracelulares que modulam genes envolvidos na proteção celular”, descreve Scavone. A proteína NAK possui quatro isoformas denominadas alfa 1, alfa 2, alfa 3 e alfa 4 que são distribuídas no corpo de forma diferente. Já as células da glia possuem as isoformas alfa 1 e alfa 2.
Nos experimentos no laboratório, os cientistas apagaram a isoforma alfa 2 da célula da glia pelo uso de um RNA de silenciamento que se “liga” ao RNA da isoforma alfa 2, impedindo que a alfa 2 seja produzida “Com isso, havia a expectativa de que a ouabaína não fosse mais protetora frente ao LPS, pois achávamos que o efeito era mediado pela isoforma alfa 2. Porém, foi uma surpresa que a falta da isoforma alfa 2 impediu a resposta do LPS oriundo da bactéria e que é responsável pela indução de inflamação”, conta Paula. “O uso do LPS é uma forma de mimetizar a inflamação que é um dos principais componentes nas doenças neurodegenerativas e mostramos que a ouabaína teve ação protetora também em nível celular”, descreve Paula. “Se conseguirmos manipular a isoforma alfa 2 das células da glia poderemos reduzir a resposta inflamatória no cérebro que poderia ser importante para o tratamento de doenças neurodegenerativas”. Mas isso, segundo a farmacêutica, é um longo caminho e ainda há muitas etapas a percorrer.
Usos comuns
Para o tratamento da fibrilação atrial e flutter e insuficiência cardíaca
Recentemente, o uso de ouabaína como contraceptivo tem sido investigado, mostrando que pode diminuir severamente a motilidade dos espermatozóides.
Tipo
Nolécula pequena.
Indicações
Para o tratamento da fibrilação atrial e flutter e insuficiência cardíaca
Ouabain inibe a bomba de membrana Na-K-ATPase, resultando em um aumento nas concentrações intracelulares de sódio e cálcio. O aumento das concentrações intracelulares de cálcio pode promover a ativação de proteínas contráteis (por exemplo, actina, miosina). Ouabain também atua sobre a atividade elétrica do coração, aumentando a inclinação da despolarização da fase 4, reduzindo a duração do potencial de ação e diminuindo o potencial diastólico máximo.
Ouabain é um glicósido cardíaco que atua inibindo a bomba de íons de sódio-potássio Na + / K + -ATPase. [2] Uma vez que a ouabaína se liga a esta enzima, a enzima deixa de funcionar, levando a um aumento do sódio intracelular. Este aumento no sódio intracelular reduz a atividade do permutador de sódio e cálcio (NCX), que bombeia um íon de cálcio para fora da célula e três íons de sódio para a célula abaixo do gradiente de concentração. Portanto, a diminuição do gradiente de concentração de sódio na célula que ocorre quando a Na / K-ATPase é inibida reduz a capacidade do NCX de funcionar. Isso, por sua vez, eleva o cálcio intracelular. [6] Isso resulta em maior contratilidade cardíaca e aumento do tom vagal cardíaco. A mudança nos gradientes iónicos causados pela ouabaína também pode afetar a tensão da membranada célula e resultar em arritmias cardíacas.
A bomba de sódio, também chamada de Na+K + ATPase, é uma proteína integral de membrana pertencente à família das ATPases do tipo P que são caracterizadas pela formação de um intermediário fosforilado durante o seu ciclo catalítico. As ATPases do tipo P são responsáveis pelo transporte ativo de vários cátions através da membrana, como sódio, hidrogênio, magnésio, potássio, cálcio, cobre e cádmio (Horisberge, 2004; Geering, 2005). Sendo assim, a Na+K + ATPase utiliza a energia armazenada em ATP para promover o transporte de íons sódio e potássio, originando um gradiente químico transmembrana, que é refletido no potencial de repouso celular e usado para conduzir uma variedade de processos de transporte secundários (Xu, 2005; Hilgenber et.al,.2009).
A propriedade da ouabaína em induzir a hipertensão está associada à inibição da bomba de sódio em diversos tecidos, incluindo o músculo liso vascular, proporcionando o acúmulo de sódio intracelular e conseqüente aumento da concentração de cálcio mioplasmático por redução da atividade do trocador sódio/cálcio (Marin et al,1988 ; Manunta et al,2009). Essa elevação do cálcio mioplasmático promove aumento da contratilidade do músculo liso vascular sendo responsável pelo aumento da resistência periférica. Além disso, a hipertensão induzida pela ouabaína está associada com ações no sistema nervoso central, aumentando atividade simpática por ativação do sistema renina-angiotensina central e prejuízo no reflexo barorreceptor (Huang and Leenen, 1999). Todos esses efeitos associados são favoráveis à manutenção e gênese da hipertensão induzida pela ouabaína (Rossoni et.al,2002; Manunta et.al,1994; Huang and Leenen, 1999). Vários estudos demonstraram que o efeito pressor da ouabaína ocorre em altas concentrações (Ross Jr et.al, 1960; Marín et.al, 1988). Como a ouabaína plasmática encontra-se em baixa concentração, outro mecanismo foi proposto. Segundo Blaustein et.al (1998), existe uma microrregião na célula, denominada plasmerosoma, onde estão localizados o trocador Na+ /Ca2+ e as isoformas α2 e α3 da bomba de sódio, as quais possuem uma maior afinidade pela ouabaína. Sendo assim, a ouabaína inibe a bomba de sódio nessa região promovendo um aumento local de cálcio, o qual é captado e armazenado pelo retículo sarcoplasmático. Quando ocorre o estímulo de um agonista alfa adrenérgico, por exemplo, a resposta resultante é amplificada em decorrência de uma maior liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático.
VIII CONCLUSÃO
 O tratamento crônico com ouabaína foi capaz de aumentar a pressão arterial sistólica, a pressão arterial diastólica, a freqüência cardíaca, as derivadas temporais máxima e mínima e a pressão ventricular esquerda. Na preparação de músculo isolado, o tratamento crônico com ouabaína por 15 dias foi capaz de diminuir o pico de força isométrica. Entretanto, esse tratamento não alterou a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio, a função do retículo sarcoplasmático, o influxo de cálcio pela membrana através dos canais de cálcio e nem alterou a ativação beta adrenérgica. Quando avaliamos o efeito do tratamento sobre a atividade da bomba de sódio, encontramos um aumento da sua atividade, o que explicaria a queda de força encontrada na análise do pico de força isométrica. Nas expressões protéicas, o tratamento crônico com ouabaína diminui a expressão do receptor AT1 para angiotensina II, do trocador Na+ /Ca2+ e da isoforma α1 da Na+ -K+ ATPase. Em conclusão, os resultados obtidos no presente estudo demonstram que o tratamento crônico com ouabaína por 15 dias, em ratos normotensos, promove hipertensão, porém produz um efeito inotrópico negativo. Esse efeito pode estar associado ao aumento da atividade da bomba de sódio, redução da expressão da isoforma α1 da Na+ -K+ ATPase e redução do trocador Na+ /Ca2+ . Além disso, o tratamento com ouabaína reduziu a expressão protéica do receptor AT1, sugerindo um envolvimento do sistema renina-angiotensina na hipertensão induzida pela ouabaína