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THE JESS FILES 1 SISTEMA IMUNOLÓGICO - Função: identifi car e eliminar microrganismos patógenos ou substâncias estranhas (toxinas, por exemplo) e células malignas. - Respostas imunes - são de duração limitada e restritas por mecanismos regulatórios. - Precisa conseguir distinguir o prejudicial do benigno - possui sistemas de tolerância. Imunidade não-específica - Imunidade natural ou inata. - Evolucionariamente mais antiga. - Mecanismos de defesa não-clonais. - Estratégias físicas, química e celulares. - Fase inicial da resposta imune. - Ocorre minutos após o estímulo patogênico. Imunidade específica - Imunidade adquirida ou adaptativa. - Resposta humoral (por anticorpos) ou celular. - Alta especificidade e capacidade de memória. - Ocorre após dias depois do estímulo patogênico ANATOMIA E FUNÇÃO DOS TECIDOS LINFOIDES - Órgãos linfoides primários: timo e medula óssea. - Onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional. - Órgãos linfoides secundários: linfonodos, baço, sistema imunológico cutâneo e sistema imunológico associado a mucosas. - Onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. Medula óssea - origem de todas as células sanguíneas em adultos, incluindo linfócitos imaturos. - Estrutura reticular esponjosa localizada entre longas trabéculas ósseas. - Espaços das trabéculas preenchidos por células adiposas, fibroblastos do estroma e precursores de células sanguíneas. - Onde os linfócitos B se desenvolvem. - Linfócitos T migram da medula para o timo para completar seu desenvolvimento. - Período embrionário: hematopoiese ocorre nas ilhotas sanguíneas do saco vitelínico e do mesênquima para-aórtico e, depois, no fígado e baço. Depois, essa função é assumida pela medula óssea. - Quando há um aumento na demanda da produção de células sanguíneas (lesão da medula óssea, por exemplo), ocorre hematopoiese extramedular no fígado e baço. Timo - local de desenvolvimento de células T. - Córtex (externo) com densa população de linfócitos T. - Medula (interna) com poucos linfócitos T. - Possui células epiteliais não-linfoides, macrófagos e células dendríticas. - Timócitos - linfócitos do timo, em vários estágios do desenvolvimento. - Desenvolvimento começa no córtex e depois os timócitos migram para a medula. - Somente linfócitos T desenvolvimento migram para o sangue e para os tecidos periféricos. - Sua func ional idade regr ide progress ivamente, desaparecendo no adulto. Linfonodos - local de início das respostas imunes adquiridas. - Folículos primários: zonas de linfócitos B desenvolvidos e inativos. - Centros germinativos: local de proliferação acentuada de linfócitos B, seleção de linfócitos B produtores de anticorpos e geração de linfócitos B de memória. - Córtex: entre os folículos, onde estão os linfócitos T. - Segregação dos tipos de linfócitos feita por citocinas. - Antígenos são transportados dos tecidos epiteliais para o linfonodo por células dendríticas através dos vasos linfáticos. Baço - principal local de respostas imunológicas a antígenos provenientes do sangue. - Suprido por uma única artéria esplênica que se ramifica. - Polpa branca: possui regiões distintas para linfócitos B e T. THE JESS FILES 2 - Polpa vermelha: constituída por ramos arteriolares da artéria esplênica, muitos macrófagos, eritrócitos, células dendríticas, linfócitos e células plasmáticas. - Funciona como filtro do sangue, retirando da circulação microrganismos que não foram capturados por macrófagos e levados aos linfonodos. - Principal sítio de fagocitose de microrganismos opsonizados (recobertos por anticorpos). Sistema imunológico cutâneo - Células de Langerhans: células dendríticas imaturas, localizadas na epiderme. - Formam rede para a captura de antígenos que entram pela pele. - Por estímulo de citocinas inflamatórias e quimiocinas, perdem sua adesão e migram para derme e linfonodos. - Linfócitos intraepidérmicos: expressam conjunto mais restrito de receptores de antígenos. - Derme: com linfócitos T perivasculares e macrófagos. Sistema imunológico associado à mucosas: com linfócitos e APCs, resposta contra antígenos inalados e ingeridos. - Placas de Peyer no íleo. - Amídala e adenóides no trato respiratório e digestório superior. - Apêndice. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE Linfócitos T - derivados do timo. Reconhecem antígenos de microrganismos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as células infectadas. - Imunidade celular. - Não produzem anticorpos. - Especificidade - antígenos precisam ser apresentados ligados à proteínas do hospedeiro, codificadas pelo gene do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) que estão expressas na superfície de células. - Receptores com distribuição clonal - cada clone de linfócito possui um receptor para um antígeno específico. - Um adulto possui aproximadamente 1012 clones de linfócitos. - Não reconhecem antígenos solúveis. - CD4+ helper/auxiliares (TH) - secretam citocinas que estimulam a proliferação e ativação de linfócitos T, macrófagos e outros leucócitos. - CD8+ citotóxicos (CTL) - destroem células infectadas por vírus ou microrganismos intracelulares. - T reguladores (Treg) - inibem respostas imunológicas. Linfócitos B - desenvolvimento na medula óssea (bone marrow) - Produção de anticorpos. - Reconhecem antígenos extracelulares. - Diferenciam-se em plasmócitos (células secretoras de anticorpos). - Imunidade humoral. - Receptores com distribuição clonal. - Fazem fagocitose. Natural Killers (NK) imunidade natural contra vírus, células tumorais. - Resposta citotóxica. - Sistema imune inato e adaptativo. - Linfócito com grânulos citoplasmáticos. Células apresentadoras de antígeno (APCs) - são células especializadas em capturar microrganismos e outros antígenos, apresentá-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. - células dendríticas: captura de antígenos por fagocitose e indução de respostas dos linfócitos T às proteínas antigênicas. - Encontradas sob o epitélio da maioria dos órgãos. THE JESS FILES 3 - Transportam antígenos para os órgãos linfoides pelos vasos linfáticos. - células fagocitárias mononucleares: desempenham papel de APCs e de células efetoras na resposta imune adquirida mediada por célula T. - Monócitos: forma circulante, primeiro a entrar no sangue periférico após sair da medula No tecido se tornam macrófagos. - Micróglia: macrófago do sistema nervoso central. - Células de Kupffer: macrófagos do endotélio dos sinusóides hepáticos. - Macrófagos alveolares: vias aéreas. - Osteoclastos: multinucleados (fusão de vários macrófagos), remodelamento ósseo. - células dendríticas foliculares: células com projeções membranosas nos centros germinativos dos folículos linfoides dos linfonodos, baço e tecido linfoide associado à mucosa. - Aprisionam antígenos associados a anticorpos ou produtos do complemento e apresentam na superfície para serem reconhecidos por linfócitos B. Células efetoras - linfócitos T ativos, células fagocitárias e outros leucócitos GERAÇÃO DE SUBTIPOS DE LINFÓCITOS - Linfócitos B - diferenciam em linfócitos B foliculares ou linfócitos B da zona marginal do baço. - Linfócitos T - originam de precursores da medula óssea ou fígado fetal que migram para o timo, onde se desenvolvem. - Síndrome de DiGeorge: ausência de timo - poucos linfócitos T maduros, defi ciência severa de imunidade mediada por célulaT. - Timo regride com a idade, mas algum desenvolvimento de células T continua na vida adulta. - Timócitos imaturos não expressam TCR (receptor da célula T), CD4 ou CD8 - Chamados de linfócitos DN - duplo negativo. - Localizados na região do córtex. - Citocinas secretadas por células epiteliais induzem mitose, recombinação gênica e expressão de TCR, CD4 e CD8, tornando-se linfócitos DP - duplo positivos. - Migram para a medula do timo a medida que vão se desenvolvendo. Seleção positiva dos timócitos - No córtex do timo, linfócitos T imaturos (timócitos) entram em contato com células epiteliais tímicas (TEC) que apresentam uma variedade de peptídeos ligados aos MHCs de classe I e II. - Se a célula apresenta um antígeno via MHC I, o linfócito DP usa seu receptor CD8 e está destinado a se diferenciar em CD8+/citotóxico. - Se a célula epitelial utiliza o MHC II, o linfócito DP utiliza seus receptores CD4, tornando-se um linfócito T CD4+/ auxiliar. - Se tiver um TCR que não reconheceu nenhuma molécula ligada ao MHC no timo, esse linfócito entra em apoptose. THE JESS FILES 4 Seleção negativa dos timócitos - Indução da apoptose de células que têm alta afinidade por auto-antígenos apresentados por células dendríticas na medula do timo (tolerância central). Ativação das funções efetoras - Após seleção, linfócitos naive vão para corrente sanguínea e então linfonodos e baço. - Ativação pelas APCs, exposição à moléculas co- estimuladoras e citocinas. Perda do repertório imunológico - Fisiológico: envelhecimento. - Patológico: quimioterapia, transplante de medula óssea, infecção por HIV. - HIV afeta, em ordem, as células T efetoras, T de memória, T regulatórias, naives periféricas e naives do timo. COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) - Apresentar antígenos associados às células para serem reconhecidos por células T. - Proteínas codificadas por genes altamente polimórficos em um locus chamado de MHC. - Genes expressos de forma co-dominante. - Relacionados com rejeição imediata de transplantes. - Chamados de antígeno leucocitário humano (HLA). - MHC classe I: reconhecidos pelos linfócitos T CD8+. - MHC classe II: reconhecidos pelos linfócitos T CD4+. PROPRIEDADES DAS MOLÉCULAS DE MHC - Fenda extracelular que liga os peptídeos, seguida de um par de domínios semelhantes a Igs. - Ancorada na membrana por meio de domínios transmembrana e citoplasmáticos. - Aminoácidos polimórficos localizados na fenda de ligação de peptídeos e próximos a ela. - Domínios não-polimórficos semelhantes à Igs contêm sítios de ligação para CD4 e CD8 dos linfócitos T. - Especificidade muito ampla. - Não discriminam entre peptídeos estranhos e próprios. - Expressão é aumentada pelas citocinas produzidas durante respostas imunológicas natural e adquirida. ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DE MHC MHC classe I - Heterodímero com uma cadeia α, uma β2-microglobulina e um peptídeo antigênico ligado a ela. - Indivíduos normais expressam seis diferentes classes de moléculas em cada célula, que contêm cadeias derivadas de dois alelos dos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C. - Expressas em quase todas as células nucleares. MHC classe II - Heterodímero com uma cadeia α, uma β e um peptídeo antigênico ligado a ela. - Indivíduos normais expressam seis diferentes classes de moléculas em cada célula, que contêm cadeias a derivadas de dois alelos dos genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. - Expressas apenas em APCs. PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS E APRESENTAÇÃO AOS LINFÓCITOS T - Reconhecimento de antígenos por linfócitos T - Reconhecem apenas peptídeos ligados ao MHC. - Específicos para sequências de aminoácidos. - CD4+ reconhece peptídeos ligados ao MHC II, derivados de proteínas extracelulares que são interiorizadas em vesículas nas APCs. - CD8+ reconhecem peptídeos ligados ao MHC I, sintetizados endogenamente. RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS ACESSÓRIAS AOS LINFÓCITOS T - Linfócitos T apresentam dupla especificidade - reconhecem moléculas do MHC próprio e também resíduos peptídicos expostos pelo MHC. - TCR - Receptor de células T: reconhece o complexo peptídeo- MHC. - Distribuído clonalmente - cada clone de linfócitos possui receptores com apenas uma especifi cidade. THE JESS FILES 5 - Tem CD3 e outras moléculas para realizar a transdução do sinal. - Heterodímero, cadeia α e β ligadas por ponte dissulfeto. - Cada cadeia α e β possui um domínio aminoterminal variável (V) e um domínio carboxiterminal constante (C), como as Igs. - Porção extracelular dos TCR - semelhante ao Fab de Igs. - Regiões de hipervariabilidade ou regiões determinantes de complementaridade - onde ocorre o reconhecimento do peptídeo. - no domínio V de α e β, são curtas sequências de aminoácidos hipervariáveis. - Moléculas acessórias - na membrana dos linfócitos, ligam a outras moléculas de membrana de APCs, células endoteliais e de matriz. - Não possuem regiões variáveis e não são polimórficas. - Transdução de sinais bioquímicos. - Aumentam a força de adesão entre linfócitos e outras células. - Migração e retenção de células T nos tecidos. - CD4 e CD8 - co-receptores envolvidos na ativação de linfócitos T. - Se ligam às regiões não-polimórficas do MHC. - Transdução de sinal para ativação do linfócito T. - Glicoproteínas transmembranas da família das imunoglobulinas. - CD4: monômero com quatro domínios extracelulares semelhantes à Ig, se liga ao MHC de classe II. - CD8: heterodímeros ligados por ponte dissulfeto, compostos por cadeias CD8α e CD8β, cada uma com um domínio extracelular semelhante à Ig. Liga-se ao MHC de classe I. - Na ausência de CD4 ou CD8, o TCR não interage com MHC. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS E EXPRESSÃO DOS GENES DO RECEPTOR DE ANTÍGENOS - Repertório imunológico - coleção individual de elementos do sistema imune adaptativo que permite o reconhecimento e resposta específica contra os diferentes tipos de antígeno. - Imunocompetência: depende de um repertório imunológico amplo e plenamente funcional. - Maturação dos linfócitos - progenitores de linfócitos derivados da medula óssea são convertidos em linfócitos maduros que vão povoar tecidos linfoides periféricos. 1. Opção das células progenitoras pela linhagem de linfócitos (B ou T). - Células tronco hematopoiéticas estimuladas por IL-7. 2. Rearranjo dos genes do receptor de antígenos - Rearranjo em regiões variáveis. - Cada clone com uma receptor de estrutura única. - Rearranjo de TCR-V - até 1015 diferentes receptores. - Não é dependente da presença de antígeno. 3. Seleção de repertório THE JESS FILES 6 - Complexos pré-BCR e pré-TCR fornecem sinais para sobrevivência, proliferação e continuidade do desenvolvimento. - Seleção positiva: células T com baixa ou nenhuma afi nidade por moléculas do MHC do hospedeiro. - Seleção negativa: elimina ou altera linfócitos com receptores que se ligam a auto-antígenos presentes nos órgãos linfoides primários. - Células T eliminadas por apoptose (deleção clonal). - Células B são induzidas, na medula óssea, a fazer mais rearranjos nos genes das Igs 4. Proliferação dos progenitores e células imaturas. 5. Diferenciação de linfócitos B e T em subpopulações funcional e fenotipicamente distintas. CITOCINAS - Polipeptídeos solúveis secretados por células da imunidade natural e adquirida, produzidos em resposta a microrganismos e outros antígenos que medeiam funções dessas células. - Secreção é um evento breve e auto-limitado, não são armazenadas como moléculas pré-formadas. - Ação pleiotrópica: age em diferentes células. - Açãoredundante: múltiplas citocinas tem os mesmos efeitos funcionais. - Efeito em cascata: infl uenciam a síntese e ação de outras citocinas. - Ação local ou sistêmica. - Ligam-se a receptores específicos nas células-alvo. - Expressão desses receptores é regulada por sinais externos. - Resposta celular às citocinas: alteração na expressão genica. - Respostas reguladas por mecanismos de feedback. Categorias funcionais das citocinas - Mediadoras e reguladoras da imunidade natural - Produzidas por fagócitos mononucleares em resposta a agentes infecciosos. - Agem em células endoteliais e leucócitos para estimular e regular as reações inflamatórias. - Mediadoras e reguladoras da imunidade adquirida - Produzidas por l infócitos T em resposta ao reconhecimento de antígeno. - Agem em populações linfocitárias (crescimento, diferenciação) ou recrutam, ativam e regulam células efetoras. - Estimuladoras da hematopoiese - Produzidas pelas células do estroma da medula óssea, leucócitos. - Estimulam o crescimento e diferenciação de leucócitos imaturos. Receptores de citocinas - Tipo I - receptores de hemopoetina - Vias de sinalização de Jak-STAT. - Induz transcrição de novos genes. - IL-2 a IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-5, fatores estimulantes de macrófagos e granulócitos. - Tipo II - Vias de sinalização Jak-STAT . - IFNs, IL-10, IL-20, IL-24, IL-26. - Receptores da família IL-1 - IL-1 e IL-18 - Receptores de TNF - Induzem apoptose ou estimulam expressão genica. - Receptores acoplados à proteína G - Respostas às quimiocinas e outros mediadores inflamatórios. CITOCINAS DA IMUNIDADE NATURAL Fator de necrose tumoral (TNF) - Principal mediador na resposta inflamatória aguda a bactérias gram-negativas e outros microrganismos. - Responsável por muitas complicações sistêmicas de infecções graves. - Vêm principalmente de fagócitos mononucleares ativados. - Também pode ser secretado por linfócitos T, NK e por mastócitos. - Estimula o recrutamento e ativa neutrófilos e monócitos. THE JESS FILES 7 - Ativa células endoteliais (inflamação, coagulação), o hipotálamo (febre), fígado (síntese de proteínas de fase aguda), músculo e gordura (catabolismo) e ativa apoptose de vários tipos de célula. - Infecções graves - grandes quantidades de TNF: caquexia, hipovolemia, choque e trombose intravascular. Interleucina-1 (IL-1) - Resposta inflamatória do hospedeiro a infecção e outros estímulos Quimiocinas - Estimulam o movimento dos leucócitos do sangue para os tecidos. - Angiogênese e cura de feridas. Interleucina-12 (IL-12) - Resposta imune natural inicial a microrganismos intracelulares. - Indutor essencial da imunidade adquirida mediada por células. - Fonte: células dendríticas e macrófagos. - Estimula a produção de IFN-gama por células NK e linfócitos T. - Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4+ em Th1. - Acentua funções citotóxicas de células NK e T CD8+ Interferons tipo I (α, β, ε, κ, ω) - Resposta imune natural inicial a infecções virais. - Estimula mecanismos para inibir a replicação viral. - Aumenta expressão de MHC classe I. - Estimula desenvolvimento de células Th1. Interleucina-10 (IL-10) - Inibidor de macrófagos e células dendríticas ativadas. - Controle das reações. CITOCINAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA Interleucina-2 (IL-2) - Fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T. - Regulação da resposta das células T por agir na célula Treg. - Proliferação e diferenciação de células NK. - Crescimento e síntese de anticorpos em linfócitos B. Interleucina-4 (IL-4) - Estimula produção de IgE - Desenvolvimento de células Th2. Interleucina 5 (IL-5) - Ativa eosinófilos maduros. - Crescimento e diferenciação de eosinófilos. Interleucina-13 (IL-13) - Defesa contra helmintos e alergias. Interferon-γ (IFN-γ) - Principal citocina ativadora de macrófagos. - Imunidade contra microrganismos intracelulares. - Desenvolvimento de células Th1. - Expressão de MHC I e II e co-estimuladores em APCs. Fator de Crescimento Transformador-β - Inibe a proliferação e ativação de linfócitos e outros leucócitos. THE JESS FILES 8 CITOCINAS DA HEMATOPOIESE Fator de célula-tronco Interleucina-7 (IL-7) - Sobrevivência e expansão de precursores imaturos de linfócitos B e T. Interleucina-3 (IL-3) - Fator estimulador de colônias multi-linhagens. Fatores estimuladores de colônias Eritropoetina (Epo) ANTICORPOS - L i g a m e s p e c i fi c a m e n t e a n t í g e n o s n a f a s e d e reconhecimento e na fase efetora da imunidade humoral. - Produzidos com estrutura ligada à membrana dos linfócitos B, agindo como receptores de antígenos. - Fase de reconhecimento: início da resposta, quando há reconhecimento do antígeno pelo anticorpo ligado à membrana. - Fase efetora: quando secretados pelo linfócito B, se ligam aos antígenos desencadeando mecanismos efetores para eliminá-los - Os anticorpos estão distribuídos nos fluidos biológicos e são encontrados nas superfícies de um número limitado de células - Sintetizados somente por linfócitos B. - Podem se ligar a outras células efetoras. - Na formação de um coágulo no sangue, os anticorpos permanecem no soro. FUNÇÕES EFETORAS DOS ANTICORPOS - Neutralização de microrganismos e toxinas. - Ativação do sistema complemento. - Opsonização do antígeno para aumentar a fagocitose. - Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), marcação de microrganismos para serem destruídos pela imunidade natural. - Hipersensibilidade imediata, com ativação de mastócitos. ESTRUTURA MOLECULAR DOS ANTICORPOS - São glicoproteínas chamadas de imunoglobulinas (Ig). - Região constante: função efetora e propriedades físico- químicas. - Região variável: que se liga aos antígenos. - Estrutura básica simétrica composta por duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. - Uma cadeia leve ligada a uma cadeia pesada por ponte dissulfeto. - Duas cadeias pesadas ligadas entre si por pontes dissulfeto. - Domínio da Ig - uma série de unidades homólogas repetidas em cadeias leves e pesadas que se dobram em uma forma globular. - Região amino-terminal variável (V) - reconhecimento de antígeno. - Região carboxiterminal constante (C): função efetora, ancora anticorpos à membrana plasmática do linfócito B. - Cadeia pesada: região V com um domínio Ig; região C com três ou quatro domínios Ig. - Cadeia leve: região V com um domínio Ig; região C on um domínio Ig. - Local de ligação do antígeno: justaposição entre região V de cadeia pesada (VH) e região V de cadeia leve (VL). Dois em cada anticorpo. THE JESS FILES 9 ASSOCIAÇÕES ENTRE CADEIAS LEVES E PESADAS - Unidas por ligações covalentes. - Domínios CH formam sítios que interagem com receptores ou moléculas efetoras. - Tratamento com enzima papaína (age na dobradiça CH1/CH2) forma: - 2 Fab (de ligação de antígeno): 2 fragmentos idênticos compostos por Cadeia leve + VH + CH1 - 2 Fc (fragmento cristalizável): 2 peptídeos idênticos unidos por ponte dissulfeto formados por CH2 e CH3 da cadeia pesada. - Tratamento com pepsina (proteólise na porção carboxiterminal da região da dobradiça) gera: - 2 Fab’: Fab que contém a região da dobradiça. - Quando as pontes dissulfeto são preservadas, as duas porçõesFab’ ficam ligadas, na forma F(ab’)2. - As cadeias leves e pesadas são sintetizadas em ribossomos associados à membrana no retículo endoplasmático rugoso. VARIAÇÕES NAS CLASSES DE IMUNOGLOBULINAS - Isotípicas: determinantes antigênicos que diferenciam as classes de Ig (IgA, IgG..). - Alotípicas: determinantes antigênicos defi nidos por formas alélicas dos genes. - Monitoramento de transplante de medula óssea: produção de alótipo diferente do receptor, usado para monitorar sucesso do transplante. - Medicina forense: diferenças alotípicas podem ser detectadas em sangue e sêmen. - Teste de paternidade - Idiotípicas: determinantes antigênicos únicos presentes no indivíduo. - Regulação da resposta imune - produção de anticorpos anti-idiotípicos para regular a resposta. - Vacinas: anticorpos anti-idiotípicos podem estimular células B a produzirem anticorpos. CLASSES DE IMUNOGLOBULINAS IgA - Subtipos IgA1 e IgA2. - Cadeias pesadas α1 e α2. - Forma secretada monomérica (sangue e fluidos), dimérica (secreções) ou trimérica. - Imunidade de mucosas. IgD - Sem subtipos. - Cadeia pesada delta. - Baixos níveis no soro. - Receptora de antígenos das células B inativas. IgE - Não tem subtipos. - Cadeia pesada épsilon. - Forma secretada monomérica. - Hipersensibilidade imediata, reações alérgicas e infecções por helmintos. - Ligada a mastócitos. IgG - Subtipos IgG1-4 - Cadeias pesadas gama (1, 2, 3 e 4) - Forma secretada monomérica - Atravessa a barreira placentária. - Opsonização, ativação do complemento, ADCC, imunidade neonatal, inibição por feedback das células B. IgM - Não tem subtipos. - Cadeia H mi. - Forma secretada pentamérica. - Receptor de antígenos das células B inativas, ativação do complemento. THE JESS FILES 10 IMUNIDADE INATA - Mecanismos presente em todos eucariotos. - Resposta inicial aos microrganismos para impedir a infecção do hospedeiro. - Baixa especifícidade. - Sem capacidade de memória. - Direciona para a imunidade adaptativa. - Reconhecem padrões moleculares: estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células de mamíferos. - Receptores: codifi cados na linhagem germinativa. - Pouca especificidade. - Distribuição não-clonal. - Diversidade limitada. BARREIRAS EPITELIAIS - Superfícies epiteliais intactas - barreira física - Epitélios produzem peptídeos com função antibiótica natural. - α e β-defensinas: na pele, produção aumentada por TNF e IL-1. Antibióticos de amplo espectro. - Criptocidinas: epitélio intestinal, esterilizam localmente. - Ácidos graxos, lisozima, fosfolipase A (saliva e lágrimas), pH ácido (estômago), colectinas (surfactantes A e D, opsoninas). - Epitélios das barreiras contêm linfócitos T intra-epiteliais. - Cavidades serosas contêm subpopulações B-1 e mastócitos (secretam substâncias pró-inflamatórias). - Flora normal: competição, ocupação de espaço e produção de peptídeos antimicrobianos. FAGÓCITOS - Células que ident ificam, ingerem e destroem microrganismos. - Neutrófilos, monócitos. - M a c r ó f a g o s t e c i d u a i s r e s i d e n t e s r e c o n h e c e m microrganismos e secretam TNF e IL-1 que atuam nas células endoteliais. - Células endoteliais secretam: - selectinas - adesão fraca e rolamento de leucócitos. - ligantes de integrina - adesão fi rme de leucócitos. - quimiocinas - aumento da afi nidade de integrinas dos leucócitos e estímulo da migração dos leucócitos pelo endotélio para o local de infecção. - PRRs - Receptores de reconhecimento padrão - Reconhecem PAMPs - padrões moleculares associados a patógenos - assinaturas moleculares nas superfícies de patógenos. - LPS, ácido lipoteicoico, peptídeoglicano, RNA dupla fita (vírus), flagelina, zimosan (fungos). - Receptores de manose: ligação e ingestão de microrganismos. - Receptores scavenger: ligação e ingestão de microrganismos e LDL modificado (oxidado ou acetilado). - Receptores de opsoninas: fagocitose de microrganismos recobertos com anticorpos, proteínas do complemento ou lectinas. - Receptores semelhantes ao Toll (TLRs): ativacao de fagócitos em resposta a microrganismos. - Receptores acoplados a proteína G: reconhecem microrganismos e mediadores inflamatórios. Estimulam migracao de leucócitos para locais de infecção. - Receptores para citocinas: por exemplo, para IFN-γ. FAGOCITOSE - Por neutrófilos e macrófagos. - Ingestão e vacuolização de microrganismos. - Destruição por espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas pela fagócito-oxidase, óxido nítrico produzido pela iNOS. - Doença Granulomatosa Crônica: defi ciência herdada nos componentes da fagócito-oxidase, comprometimento de neutrófi los em eliminarem bactérias gram-negativas. CÉLULAS NK - Linfócitos citolíticos que destroem células infectadas e células que perderam expressão de MHC classe I. - Secretam principalmente IFN-γ (ativa macrófagos). - Possuem muitos grânulos citoplasmáticos:. - Porfirinas - criam poros nas membranas das células- alvo. - Granzimas - entram pelos poros e induzem a apoptose. THE JESS FILES 11 - Ativação - balanço entre: - Receptores de ativação - Receptores de inibição - se ligam a MHC I próprios - Quando ambos estão ocupados, a influência do receptor de inibição é dominante e a célula não é ativada. - Expansão e atividade regulada por citocinas: - IL-12: induz produção de IFN-γ e atividade citolítica. - IL-15 e IL-18: potencializam ação de IL-12. - IFN-α e β: ativam potencial citolítico. - IL-2: produzida por linfócitos T para atuar na imunidade adquirida medida por células T. SISTEMA COMPLEMENTO - Várias proteínas plasmáticas que são ativadas por clivagens proteolíticas na presença de microrganismos e promovem sua destruição. - O reconhecimento do microrganismo leva ao recrutamento e reunião de proteínas adicionais do sistema complemento. Funções Anafilotoxinas: C5a, C4a e C3a(?) - estimulam a degranulacao de mastócitos e basófi los, com a liberação de mediadores solúveis que fazem a contração da musculatura lisa e o aumento da permeabilidade celular. Quimiotaxia e inflamação: C5a e C3a atraem leucócitos e macrófagos ao local da infecção. Opsonização: microrganismos revestidos por C3b (opsonina) ativam receptores de macrófagos, promovendo a fagocitose. Remoção de imunocomplexos: C3b, evita ataque auto- imune. Lise celular: C5b, C6, C7, C8 E C9 (MAC) se ligam à membrana da célula e criam um poro, levando à lise do microrganismo. Vias de ativação - Ativação envolve proteólise sequencial de proteínas para gerarem complexos enzimáticos recém agrupados com atividade proteolítica. - O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 com a subsequente ligação covalente de um produto de C3, C3b, às superfícies de das células microbianas ou aos anticorpos ligados aos antígenos. VIA CLÁSSICA - Iniciada pela ligação da proteína do complemento C1 a domínios da IgG (pelo menos dois anticorpos) ou da IgM que se ligaram ao antígeno. - Por depender de anticorpos, pode ser considerada parte da imunidade adquirida. - C1 é um complexo proteico composto pelas subunidade C1q, C1r e C1s. - C1q: reconhecimento e se liga às Fc de cadeias pesadas de IgM e algumas IgGs. - Deve se ligar a 2 cadeias pesadas de IgG. - A ligaçãoativa a atividade protease de outras subunidades. - C1s ativada cliva C4, gerando C4a e C4b. - C2 se une a C4b e é clivada pela C1, gerando C2a (solúvel) e C2b (permanece ligada à C4b). - Complexo resultante C4b2a - convertase C3 da via clássica. - C4b2b cliva C3 em C3a e C3b. - C3b pode se ligar à superfícies celulares do microrganismo ou permanecer ligada à C3 convertase, formando a C5 convertase (C4b2b3b). VIA ALTERNATIVA - Iniciada pela ligação direta da C3 à superfície da célula microbiana. - C3 é clivado em C3a e C3b. - Fator B é clivado pela protease Fator D, resultando na porção Bb. - C3b permanece ligado à célula e se liga ao fragmento Bb da proteína plasmática fator B = C3bBb - C3 convertase da via alternativa. - Novos fragmentos de C3b se ligam à C3 convertase = C3bBb3b - C5 convertase da via alternativa. VIA DA LECTINA - Ativada pela ligação de polissacarídeos microbianos à lectinas circulantes. - Lectinas se ligam à proteases plasmáticas, formando complexo semelhante à C1. - Complexo cliva C4 e C2, seguindo mesmas etapas da via clássica. Etapas tardias da ativação do complemento - Comuns a todas as vias. THE JESS FILES 12 - Convertases C5 iniciam a ativação dos últimos componentes (C6, C7, C8 e C9) do sistema complemento. - C9 se polimeriza, formando o complexo C5-9, o complexo de ataque à membrana (MAC), um poro na membrana do microrganismo que causa sua morte. Regulação da ativação do complemento - Evitar a ativação em células normais e limitar a duração da ativação em infecções. - Inibidor de C1 (C1 INH) - inibe a atividade protease de C1 (C1r e C1s). - Proteínas reguladoras de C3b e C4b - inibem convertases C3 e C5. Estão depositadas nas superfícies celulares. - C3b associada à célula é proteoliticamente clivada por proteína plasmática. - Formação do MAC é inibida por proteína de membrana. Deficiências do sistema complemento - Deficiência de C2: falha na eliminação de complexos imunes que se depositam na parede de vasos e tecidos, promovendo infl amação local. - Deficiência de C3: infecções bacterianas piogênicas sérias - Deficiência em fatores plasmáticos na via alternativa: suscetibilidade aumentada a infecções por bactérias piogênicas. - Mutação do gene da MBL: imunodefi ciência. - Deficiência em componentes terminais do complemento (Cb, C6, C7, C8 e C9): propensão para infecções por Neisseria. - Deficiência em proteínas reguladoras: edema angioneurótico hereditário - defi ciência de inibidor de C1, acúmulo agudo de edema na pele e mucosas, causa dor abdominal, vômito, diarreia e obstrução de vias aéreas. THE JESS FILES 13 MECANISMOS DE RESPOSTA IMUNE INATA Indução da inflamação - Recrutamento de leucócitos (neutrófilos, monócitos e linfócitos) e proteínas plasmáticas (complemento, anticorpos, fibrinogênio) para os locais de infecção. - Resposta a bactérias extracelulares e fungos. - Liberação de substância P, histamina por mastócitos e monócitos aumentam o fluxo sanguíneo para o local. Recrutamento de neutrófilos e monócitos: - Rolamento - resposta a TNF e IL-1 no endotélio, expressão de selectina. Leucócitos se ligam fracamente ao endotélio, fl uxo sanguíneo os desliga, e eles ligam novamente em um local mais a frente. - Adesão - ligação fi rme de leucócitos por integrinas nas células endoteliais. Quimiocinas estimulam o aumento de afi nidade das integrinas dos leucócitos por seus ligantes nas células endoteliais. - Migração - quimiocinas, produtos bacterianos e componentes do complemento estimulam a motilidade de leucócitos através das células endoteliais. - Migram de acordo com o gradiente de quimiocinas. Fagocitose e destruição de microrganismos - Neutrófilos e macrófagos. - Ligação ao microrganismos por receptores PRR, de manose, receptores para anticorpos e para complemento. - Maior internalização de microrganismos que estão opsonizados por anticorpos ou fragmentos do complemento. - Extensão da membrana do fagócito para formar uma vesícula ao redor do microrganismo, que é então internalizado formando o fagossomo. - Fusão do fagossomo com o lisossomo, formando o fagolisossomo. - Burst oxidativo - Enzimas no fagolisossomo, como oxidase do fagócito, converte o ânion superóxido em radicais livres (espécies reativas de oxigênio - ROS). - Enzima óxido nítrico sinta-se induzível (iNOS) converte arginina em óxido nítrico (NO). - Proteases lisossomais quebram proteínas microbianas - ROS e NO destroem os microrganismos. Defesa antiviral - Interferons tipo I (IFN-α e β) inibem a replicação viral e induzem um estado antiviral. - Células dendríticas, principalmente, reconhecem ácidos nucleicos virais por receptores TLR. - São ativadas e secretam IFNs. - Vias de sinalização ativadas por IFN inibem replicação viral e destroem genomas virais. - IFN aumentam a habilidade de células NK matarem células infectadas por vírus - ESTÍMULO DA RESPOSTA ADQUIRIDA PELA INATA - Ativação completa dos linfócitos específicos para antígenos requer dois sinais - Sinal 1 - antígeno. - Sinal 2 - proveniente da resposta imune inata. - Estímulo por microrganismos ou IFN gama produzido por células NK. - Expressão de coestimuladores por células dendríticas - se ligam aos receptores de células T naive e agem com o antígeno para ativar as células T. - Expressão de IL-12, IL-1 e IL-6 por células dendríticas e macrófagos para estimular a diferenciação de células T em células efetoras da imunidade inata. - C3d é um produto da proteólise de C3b que se liga covalentemente ao microrganismo. Linfócitos B têm receptores para esse C3d, e esse reconhecimento inicia o processo de diferenciação do linfócito B em plasmócito. THE JESS FILES 14 IMUNIDADE ADQUIRIDA - Também chamada de adaptativa. - Se houver a persistência do patógeno mesmo após a ação da imunidade inata, a imunidade adquirida é ativada. CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA Especificidade - antígenos distintos levam a respostas específi cas - Epítopo/determinante antigênico é a parte do antígeno reconhecida especificamente pelos linfócitos. - Linfócitos têm receptores capazes de distinguir diferenças discretas na estrutura de antígenos diversos. Diversidade - resposta a uma grande variedade de antígenos. - Repertório linfocitário: número total de especificidades antigênicas dos linfócitos. Especialização - respostas apropriadas contra diferentes microrganismos. Autolimitação - a eliminação do antígeno termina a estimulação do linfócito, diminuindo a resposta Memória - acentuação das respostas a exposições posteriores ao mesmo antígeno. - Respostas primárias: iniciadas por linfócitos naive, estão reconhecendo o antígeno pela primeira vez. - Respostas secundárias acontecem mais rapidamente, são mais intensas e podem ser qualitativamente diferentes da primária. - Cada exposição expande o clone de linfócitos específicos. - Estimulação de linfócitos inativos por antígenos gera células de memória de longa duração, com melhor atuação nas próximas exposições. - Característica pela qual vacinas são eficientes por um longo tempo após a sua administração. Tolerância - não gera resposta contra antígenos próprios. Defi ciências de tolerância levam a doenças autoimunes. FASES DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADQUIRIDA Reconhecimento de antígenos - ocorre por um clone de linfócito específi co a este antígeno - Esse clone podeexistir até mesmo antes da exposição ao antígeno. - Receptores específicos são expressos em um estágio e local de maturação onde os linfócitos ainda não encontraram nenhum antígeno. Ativação dos linfócitos - requer o antígeno (garante especifi cidade) e presença de produtos microbianos ou componentes da resposta imune natural (garante que a resposta imunológica só seja produzida quando necessária). - Síntese de novas proteínas, proliferação celular e diferenciação em células efetoras ou células de memória. Fase efetora - eliminação dos antígenos. - Anticorpos e linfócitos T eliminam microrganismos extra e intracelulares, respectivamente. - Necessita de outras células e mecanismos de defesa da imunidade natural. Homeostasia - diminuição do estímulo (eliminação do antígeno) declínio da resposta imunológica, apoptose da maioria dos linfócitos estimulados. MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL - Mediada por anticorpos secretados. - Defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. - Sistema complemento está envolvido. ANTICORPOS - Produzidos por linfócitos B/plasmócitos. - Ação sistêmica disseminada pela circulação. - Ação na luz de órgãos (produzidos pelo sistema imune associado à mucosa). - Transporte através da placenta. Funções efetoras - Ativadas pela ligação dos antígenos às regiões variáveis. - Mediadas pelas regiões constantes da cadeia pesada das moléculas de Ig. - Algumas subclasses de IgG se ligam a receptores Fc do fagócito e promovem a fagocitose de partículas recobertas por anticorpos. - IgM e algumas subclasses de IgG ativam complemento. - IgE se liga a receptores de Fc dos mastócitos e desencadeia sua atividade. THE JESS FILES 15 Neutralização - Anticorpos específicos bloqueiam a l igação de microrganismos e toxinas a receptores celulares. - Anticorpos podem ter efeito alostérico - altera a conformação de proteínas de superfície dos microrganismos. - Anticorpos antitoxina retardam estericamente as interações das toxinas com as células do hospedeiro. - Requer somente as regiões de ligação ao antígeno dos anticorpos. Opsonização e fagocitose - IgGs recobrem (opsonização) microrganismos e promovem sua fagocitose pela ligação aos receptores FC dos fagócitos. - O microrganismo pode ser morte por enzimas lisossomais ou pelo mecanismo de burst respiratório (produção de produção de O2- pela NADPH oxidase, de H2O2 pela superoxido dismutase, e de íons hipoclorito e radicais hidroxila). Citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC) - Células NK e outros leucócitos se ligam a células opsonizacação por anticorpos por meio dos receptores Fc e destroem essas células. - Anticorpos também atuam na remoção de helmintos, ativando mastócitos e eosinófilos para a expulsão e destruição desses parasitas. - Mamíferos neonatos são protegidos de infecções por anticorpos produzidos maternalmente, transportados através da placenta para a circulação fetal e por anticorpos no leite ingerido transportados atavés do epitélio intestinal por transcitose. IMUNIDADE ADQUIRIDA MEDIADA POR CÉLULAS - Função efetora dos linfócitos T. - Resposta a microrganismos que residem dentro de fagossomos dos fagócitos é mediada por linfócitos CD4+ Th1, que reconhecem os antígenos microbianos e ativam os fagócitos a destruir os microrganismos ingeridos - Muitos microrganismos possuem mecanismos que lhes permitem sobreviver e reprodizir dentro dos fagossomos. Os linfçoitos Th1 atuam acentuando ações microbicidas dos fagócitos. - Resposta a microrganismos que infectam e se replicam no citoplasma é mediada por linfócitos T CD8+/citotóxicos., que eliminam células infectadas e os reservatórios de infecção. - Ativação dos macrofagos e inflamação dependentes de celulas T pode causar lesão tecidual (hipersensibilidade do tipo tardio). - Resposta contra parasitas helmínticos é mediada por células Th2, que estimulam a produção de anticorpos IgE e ativam eosinófilos e mastócitos, que destroem helmintos. - Eosinofilia - O sistema imune natural ainda possui um ramo, as células NK, que protegem contra cvírus e outros micro-organismos intracelulares, destruindo as células infectadas. - Desenvolvimento de células efetoras por a partir de células naives em órgãos linfoides periféricos, migracao dessas células T e outros leucócitos para locais de infecção, e ativacao de leucócitos mediada por citocinas para eliminar os microrganismos ou células infectadas. Células TCD8+ efetoras - Linfócitos T citotóxicos (CTLs) - Citotoxidade mediada por CTLs: é específi ca para o antígeno e dependente de contato. - As CTLs destroem alvos que expressam o mesmo antígeno associado ao MHC classe I que deflagrou a proliferação e a diferenciação das células CD8+ naives. THE JESS FILES 16 - Reconhecimento do antígeno: CTL se liga e reage à célula- alvo usando seu receptor antigênico (TCR), o co-receptor (CD8) e moléculas de adesão (integrinas). - Destruição das células-alvo: ocorre pela liberação de proteínas citotóxicas (granzimas, perforina, serglicina) armazenadas em grânulos citoplasmáticos na célula-alvo, acionando sua apoptose. - CTLs expressam uma proteína de membrana chamada de ligante de Fas, que se liga ao receptor indutor de morte Fas (CD95) nas células-alvo. - Fas ativa caspases, induzindo a apoptose, sem a necessidade da liberação dos grânulos Células T de memória - As respostas imune mediadas pelas células T usualmente resultam na geração de células T de memória específicas para esse antígeno. - A manutenção das células T de memória é dependente de citocinas que estão presentes nos tecidos e suportam a atividade proliferativa em baixo nível. SUBCONJUNTOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS Células Th1 - Resposta a microrganismos intracelulares que infectam macrófagos ou que ativam células NK. - Ex: Listeria, micobactérias, Leishmania (protozoário), vírus. - Induzidas por IL-12 e IFN-γ. - IL-12 produzida por macrófagos. - IFN-γ produzido por células NK. - Ativam fatores de transcrição T-bet, STAT1, STAT4 para diferenciação em Th1. - Produzem IFN-γ: ativa fagócitos para a destruição de microrganismos, estimula produção de anticorpos opsonizantes. - Inibe o desenvolvimento de células Th2 e Th17, favorecendo ainda mais as Th1 (polarização da via). - Migração - células Th1 efetoras expressam moléculas de adesão e receptores de quimiocinas que promovem sua migração e retenção nos locais de infecção. - Depois que células Th1 entram no local e são o ativadas pelo antígeno, elas produzem mais citocinas e quimiocinas e estimulam muito mais a migração de leucócitos (inflamação imune). - Ativação de macrófagos e outros leucócitos - Ativação clássica de macrófagos: ação do IFN-γ e CD40 ativa macrófagos (chamados M1) para fazer fagocitose - aumento de transcrição de genes de enzimas lisossomais, estímulo da síntese de ROS e NO. - Os macrófagos M1 têm expressão aumentada de moléculas MHC e coestimuladores que aumentam a resposta celular T. - Os macrófagos ativados estimulam a inflamação aguda por meio da secreção de citocinas (TNF, IL-1), quimiocinas e mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos, fator de ativação de plaquetas). - Ainda, os macrófagos ativados removem tecidos mortos para facilitar o reparo depois que a infecção está controlada. - As células Th1 também ativam linfócitos B pela interação CD40L-CD40 e por citocinas. - Em roedores, estímulo da produção de IgG - promoção da fagocitose pela ligação dos IgG aos receptores Fc de fagócitos. - Reação de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH): marcada por lesão tecidual e inflamação, causadas pelas células Th1 e macrófagosativados. - Reações DTH crônicas: resposta das células Th1 a uma infecção ativa macrófagos,mas não há erradicação dos microrganismos fagocitados (os macrófagos continuam a produzir citocinas e fatores de crescimento, que progressivamente mudam o tecido local, levando a fibrose). Células TH2 - Em resposta a helmintos e alérgenos - Helmintos são muito grandes e não podem ser fagocitados. - Induzidas por IL-4. - Produzidas por mastócitos, outras células do tecido próprios e linfócitos T no local da infecção. - Ativam fatores de transcrição GATA-3 e STAT6. THE JESS FILES 17 - Células TH2 produzem mais IL-4: amplificação da resposta. - Produzem IL-4 e IL-13 (produção de IgE), IL-5 (ativa eosinófilos) . - IL-4 e IL-13 inibem a ativação clássica de macrófagos. - Ativação alternativa de macrófagos (M2): ativam macrófagos para secretar fatores de crescimento para fi brablastos que aumentam a síntese de colágeno e induzem fi brose. - Pode ser ativada também em estágios de reparo de tecido após danos teciduais e pode contribuir na fibrose em várias doenças. - Ativação por alérgenos - em indíviduos geneticamente suscetíveis a eles. - Ativação de mastócitos e eosinófilos - Tratamento de alergia pode ser realizado com antagonistas de IL-13 (asma severa) e agentes que bloqueiam receptores de IL-4 ou bloqueiam IL-5 estão sendo testados. - Mastócitos são ativados pelos helmintos revestidos por IgE (por receptores FcE) e liberam o conteúdo de seus grânulos: substâncias vasoativas (histamina), citocinas (TNF) e mediadores lipídicos, produzindo inflamação local. - Anticorpos porduzidos pela estimulação das citocinas das células Th2 também são capazes de neutralizar micróbios e toxinas. - IL-5 ativa os eosinófilos na vizinhança dos helmintos, que liberam o conteúdo de seus grânulos (capazes de destruir tegumentos resistentes de helmintos). - Citocinas liberadas pelas células TH2 também estimulam a produção de muco (IL-13) e peristalse (IL-4), promovendo a expulsão de parasitas nos tecidos mucosos. - IL-10, também produzida por células Th2, inibe a proliferação de células Th1 (polarização da via). - Polarização extrema é vista nas infecções crônicas ou na exposição crônica a antígenos ambientais. Células TH17 - Bactérias e fungos extracelulares. - Induzidas por IL-1, IL-6 e IL-23. - Pr o d u z i d a s p o r c é l u l a s d e n d r í t i c a s a p ó s o reconhecimento de glicano fúngicos, peptideoglicanos e lipopeptídeos de bactérias. - Ativam fatores de transcrição RORγt e Stat3. - TGF-beta, na presença de IL-6 ou IL-1, também pode induzir diferenciação para células Th17. - Produzem IL-17 e IL-22. - Induzem inflamação: estimulam recrutamento de neutrófi los (principalmente) e monócitos. - IL-17 induz produção de quimiocinas. - Indução da produção de defensinas (antibiótico endógeno). - IL-22 ajuda a manter a integridade de barreiras epiteliais e promover o reparo do epitélio danificado. - Antagonistas de IL-17 são utilizados no tratamento de psoríase, indicando o envolvimento dessa citocina em doenças inflamatórias.
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