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SOP Ana Carolina Picanço Introdução Obs: compreender ciclo menstrual primeiro. Foi descrita pela primeira vez em 1935, por Irving Stein e Michael Leventhal e por isso, antigamente, era chamada de Síndrome de Stein-Leventhal. - Compreende sinais e sintomas que incluem alterações reprodutivas, endócrinas e metabólicas, mexendo com todo o sistema da mulher, podendo levar a infertilidade, alteração de peso e alteração na estética. - A mulher nesse caso terá ciclos anovulatórios, infertilidade, hiperandrogenismo, obesidade e aumento do volume ovariano e é a endocrinopatia mais comum na mulher. Epidemiologia: - Encontrada em 80% dos casos de hiperandrogenismo em mulheres- aumento do androgênio circulante levando ao excesso de peso, acne, oleosidade, queda de cabelo e calvície do tipo masculina. - Afeta 10% das mulheres em idade reprodutiva. - 30 a 40% das mulheres com infertilidade- sendo uma das principais causas de infertilidade. - 90% das mulheres com ciclos irregulares- mulheres que ficam meses sem menstruar e sangram por 30 dias e depois voltam a ficar mais 3 meses sem menstruar. Como ocorre a sop ? Ocorre uma alteração na função hormonal da mulher, mas não tem uma causa totalmente conhecida. - Pode ser que tenha só alteração genética, só hormonal, ou alteração metabólica isolada. Fala-se ainda em alteração insulina materna durante a gestação (o neném, do sexo feminino, quando exposto à mãe diabética tem mais chance de ser diabética e apresentar a SOP quando crescer). Além disso, existe a questão da hereditariedade. Assim, quando a mãe tem a síndrome, a filha pode ter, não é 100%, mas existem estudos que comprovam isso. Não está totalmente esclarecida. - Multifatorial (Genética, disfunção hormonal e alterações metabólica); Ana Carolina Picanço - Início na fase fetal? ( ↑ de androgênios / insulina materna). - Hereditariedade? SOP em mulheres da mesma família.... Disfunção hormonal da SOP - Estímulo ovariano diferente do padrão ovulatório normal; - Interferência da pulsatilidade do LH ( hipersecreção de LH); Normal: LH Céls TECA prod. Androgênios Existe a cascata de alteração hormonal, que ocorre no ciclo menstrual. Há uma liberação de LH e FSH, sendo que o LH vai atuar nas células da teca produzindo androstenediona e testosterona que vão ser integradas as células da granulosa e sofrer ação do FSH por aromatização, ou seja, transformação através do FSH convertendo em estrona e estradiol- vamos entender melhor na aula de ciclo. SOP: ↑ LH ⇨ hiperestimulação céls TECA ⇨ hiperandrogenismo Excesso de androgênio circulante ⇒ ação tec. periférico (gordura) ⇒ ↑ESTRONA não ocorre feedback negativo na hipófise ⇒ altera pulsatilidade de LH = infertilidade e distúrbio menstrual. Hipotálamo-Hipófise: Ocorre uma alteração na pulsatilidade da secreção do GnRh, com aumento da frequência e da amplitude dos pulsos, o que gera uma produção preferencial de hormônio luteinizante (LH) em comparação ao hormônio folículo estimulante (FSH). O folículo ovariano possui duas camadas denominadas teca e granulosa, a teca fica sob estímulo do LH e é onde ocorre a formação de androstenediona e testosterona, já a granulosa sob estímulo do FSH através da ação de aromatases leva a conversão desses hormônios em estrona e estradiol. Dito isso, com o aumento da produção de LH ocorre uma hiperplasia tecal com aumento tanto de androstenediona e testosterona como também um hiperestrogenismo. O hiperestrogenismo gera uma supressão do FSH, que passa então a não estimular a evolução de outros folículos e nota-se um aumento da relação LH:FSH. O excesso de androgênios circulante vai aumentar estrona e não vai ocorrer o feedback negativo na hipófise, tendo liberação de LH e FSH contínuo alterando pulsatilidade de LH e levando a uma infertilidade e a mulher para de menstruar. Esse hiperandrogenismo leva também a uma alteração da produção hepática de SHBG, que é a proteína carreadora de hormônios sexuais. Se a proteína que carrega os hormônios sexuais está diminuída os hormônios livres estarão sobrando na circulação. Diminui androgênio ligado e aumenta os livres, dando hiperandrogenismo: acne, aumento de pêlo onde a mulher não tem e defeito na maturação folicular. Por isso, o ovário fica policístico, pois pra ter ovulação tem que ter pico de LH, se não tem esse pico, o folículo fica retido embaixo da cápsula do ovário. Como não libera vai acumulando cisto no ovário. Ana Carolina Picanço OBESIDADE E SOP Tem influência na SOP através de 3 mecanismos: - Aumento da aromatização periférica de androgênio em estrogênio (estrona); - Inibição da síntese hepática de SHBG (Globulina Carreadora de Hormônios Sexuais) = aumento da fração livre de testosterona e estradiol; - Aumento dos níveis de insulina = aumenta androgênios. A aromatase é uma enzima presente no tecido adiposo, portanto, ela estará aumentada, levando a maior conversão de androstenediona em estrona na periferia, o aumento de estrona mantém a estimulação da secreção de LH. Além disso o excesso de gordura age inibindo a síntese de SHBG hepática, aumentando o nível da fração livre (forma ativa) de hormônios sexuais. Por fim, a obesidade aumenta o nível de insulina a qual tem uma ação equivalente ao do LH nas células da teca e estimula, portanto, a produção de androgênios nessa célula. Por esse motivo o primeiro tratamento para SOP é emagrecer 5 a 10 % do peso. RESISTÊNCIA INSULÍNICA E SOP - Presente em 50% das mulheres com SOP; - Encontrada em pacientes obesas (mais comum) ou não obesas; - Insensibilidade tecidual à insulina → hiperinsulinemia compensatória → diminuição de SHBG → aumento de androgênios livres circulantes. O pâncreas resistente começa a produzir mais insulina achando que não está dando conta, e esse aumento de insulina causa ↓SHBG que aumenta Testosterona e Estrogênio livre. O acúmulo de androgênio causa Hirsutismo e atresia folicular. A insulina age na célula da teca estimulando a produção hormonal, o excesso de insulina age também inibindo a produção hepática de SHBG, assim aumenta-se as frações livres hormonais e das proteínas estimuladoras da teca contribuindo para o ciclo de hiperandrogenismo. ***Não é obrigatório dosar os hormônios, mas quando dosa geralmente vem LH elevado e FSH baixo ou normal. CICLO VICIOSO DA SOP O aumento do LH leva a uma hiperestimulaçãodas células da TECA na produção de androgênios, enquanto a redução do FSH diminui a maturação folicular, levando à anovulação. O aumento dos níveis de androgênios faz com que mais estrona seja produzida no tecido adiposo, levando a inibição do FSH e aumento do LH. Há acúmulo de folículos atresiados (aspecto policístico) Ana Carolina Picanço Manifestações clínicas IRREGULARIDADE MENSTRUAL - Amenorréia ou oligomenorréia: ciclos anovulatório, sem formação e corpo lúteo, sem produção e queda da progesterona. Se não há queda de progesterona não há menstruação, ou faz o quadro de sangramento uterino anormal (quando menstrua, menstrua demais devido o endométrio ficar hiperestimulado mas sem descamar e quando consegue essa descamação fica muitos dias sangrando e em alta quantidade.) - SUA: endométrio hiperestimulado pelo estrogênio, sem antogonização da progesterona (anovulação). HIPERANDROGENISMO - Hirsutismo (80%), acne, seborreia, alopécia androgênica. O hirsutismo é definido como crescimento excessivo de pêlos terminais em áreas andrógeno dependente das mulheres. É um dos critérios clínicos mais utilizados para o diagnóstico do excesso de andrógeno, sendo observado em 50-80% das pacientes que apresentam hiperandrogenismo. Escala de ferriman y gallwey A escala Ferriman-Gallwey é utilizada para diagnóstico do hirsutismo, considerado presente quando o escore é ≥ 8. OBESIDADE (>50%) - Distribuição central / abdominal. ACANTOSE NIGRICANS (50%) - Marcador de resistência insulínica / estimulação dos queratinócitos / lesão cutânea espessa, pigmentada e aveludada. A ligação excessiva da insulina sérica aos receptores de IGF-1 nos tecidos periféricos determina a proliferação de queratinócitos e fibroblastos e assim a acantose nigricante é manifestação cutânea da hiperinsulinemia, e não somente de obesidade Ana Carolina Picanço SINDROME METABÓLICA (45%) - Resistência insulínica + obesidade + dislipidemia + HAS (45%) INFERTILIDADE (80 – 90%) Diagnóstico CRITÉRIOS DE ROTTERDAN – 2012 * Apresentar pelo menos 2 dos 3 critérios. EXAMES DE IMAGEM - USG pélvica / endovaginal: pelo menos um dos achados: -12 ou mais folículos; -Medindo 2-9mm; -Volume ovariano aumentado (>10cm3). *** Não usar como critério isolado / 20% das mulheres saudáveis apresentam ovários micropolicísticos, sem sinais de hiperandrogenismo e irregularidade menstrual. EXAMES LABORATORIAIS - TSH: afastar tireoidopatias que causam disfunção menstrual. - Prolactina: hiperprolactinemia causa irregularidade menstrual. - Testosterona T : afastar tumores ovarianos que causam virilização. Dentre os andrógenos, a testosterona é o principal na avaliação do hirsutismo e SOP. - SDHEA (sulfato de desidroepiandrosterona): afastar tumor das adrenais; - 17-Hidroxiprogesterona: afastar hiperplasia congênita de suprarrenal. - FSH e LH: pouco válida LH:FSH >= 2:1 / Falência ovariana? A relação LH/FSH não é mais recomendada na rotina para diagnóstico de SOP. No entanto, o FSH é importante no diagnóstico de falência ovariana primária, quando os níveis estão elevados em relação ao LH e ao estrógeno. - TOTG 75g: >140 mg/dl = intolerância a glicose / >200mg/dl = DM; - Perfil lipídico. O teste de tolerância a glicose deve ser solicitado em mulheres obesas e fatores de risco para diabetes tipo 2, como história familiar positiva. A avaliação periódica do perfil lipídico é recomendada, assim como a função hepática deve ser avaliada quando há fatores de risco para esteatose hepática (doença hepática gordurosa não alcoólica). Ana Carolina Picanço DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE OUTROS HIPERANDROGENISMOS. (importante) TRATAMENTO O tratamento da SOP visa reduzir os sinais do hiperandrogenismo, restaurar os ciclos ovulatórios regulares e controlar traços da síndrome metabólica. A escolha do tratamento dependerá da gravidade dos sintomas e dos objetivos específicos, considerando sempre as possíveis conseqüências em longo prazo. Objetivo - Controle da irregularidade menstrual; - Tratamento do hirsutismo; - Desejo de gestação; - Manejo da resistência insulínica. ****ACO NÃO TRATA SOP, TRATA APENAS OS SINTOMAS !!!!! CONTROLE DA IRREGULARIDADE MENSTRUAL - Perda de peso 5-10% (obesas): diminui gordura (conversão periférica...), diminui insulina e redução da produção de androgênio. - ACO: induzir ciclos menstruais regulares. Diminui a produção ovariana e adrenal de androgênios por supressão do LH / aumento SHBG / melhora efeito proliferativo do endométrio. - Progesterona: uso cíclico (10 a 14 dias por mês). A terapia combinada estrógeno-progesterona continua sendo a principal opção para o tratamento do hiperandrogenismo para as mulheres que não desejam engravidar. Pode ser efetivo para o hirsutismo, acne e alopecia androgenética, além de prevenir a hiperplasia endometrial e suas complicações. Os anticoncepcionais orais (ACO) são compostos por etinil-estradiol e um progestágeno. O estrógeno suprime o LH, diminuindo a produção dos andrógenos pelos ovários e aumenta a produção da SHBG, reduzindo a testosterona livre TRATAMENTO DO HIRSUTISMO - O objetivo é reduzir os níveis androgênicos; - ACO (ciproterona, drosperinona = anti-androgênicos); A drospirenona e o acetato de ciproterona (ACP) não são estruturalmente relacionados à testosterona e funcionam como antagonistas do receptor de andrógenos. O principal ACO usado para o tratamento do hirsutismo contém ACP associado ao estrógeno. - ACO à base de ciproterona: Selene e Diane: efeito mais rápido, é barato, mas retém líquido e pode causar a sensação de inchaço para a paciente. Efeito em 2 meses. - ACO à base de drosperinona: Yas, Yasmin. Efeito mais lento, até 6 meses, são caros, mas não retém líquido. Mas isso varia de mulher para mulher e depende do custo que cada uma pode pagar para a escolha do ACO. - Espironolactona (diurético, antagonista da aldosterona); Ana Carolina Picanço A espironolactona, antagonista da aldosterona, tem ação dose-dependente, bloqueando a ligação da 5-alfa-dihidrotestosterona aos receptores androgênicos da pele, elevando a SHBG, diminuindo a atividade da 5α-redutase e a produção de andrógenos. É efetiva no tratamento do hirsutismo e acredita-se que também possa melhorar a acne e alopecia. - Epilação ( laser, luz pulsada, linha..). Depilação a laser: única coisa que resolve aumento de pelo. DESEJO DE GESTAÇÃO - Citrato de clomifeno: indutor de ovulação. Dose: 50mg/dia por 5 dias (à partir do 3º ou 5º dia do ciclo). MANEJO DA RESISTÊNCIAINSULÍNICA - Metformina: aumenta a sensibilidade periférica à insulina e diminui a absorção intestinal de glicose. Dose: 500mg – 8/8h Achei essa tabela boa para orientação de exames. Referência: Aula + artigo http://www.scielo.br/pdf/abd/v86n1/v86n1a15. pdf FIM. Ana Carolina Picanço http://www.scielo.br/pdf/abd/v86n1/v86n1a15.pdf http://www.scielo.br/pdf/abd/v86n1/v86n1a15.pdf
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