Aula 14 antidepressivos

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Aula 14- ANTIDEPRESSIVOS 
Mecanismos moleculares envolvidos na depressão
1. Indicações das drogas antidepressivas;
Os sintomas da depressão são sensações intensas de melancolia, desesperança e desespero, bem como incapacidade de sentir prazer em atividades usuais, alterações nos padrões de sono e apetite, perda de vigor e pensamentos suicidas. A mania é caracterizada pelo comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, pensamentos e fala rápidos, extrema autoconfiança e diminuição de autocrítica. (Nota: a depressão e a mania são diferentes da esquizofrenia (ver p. 161 ), a qual provoca transtornos do pensamento.)
Apesar do nome, os antidepressivos não são indicados apenas para casos de depressão. De fato, esses medicamentos são utilizados no tratamento de outros transtornos mentais e até mesmo para auxiliar em doenças neurológicas, como o mal de Parkinson.
1. Antidepressivos tricíclicos: mecanismo de ação, farmacocinética ,indicações, reações adversas
amitriptilina, nortripitilina
Os ADTs eram a classe dominante de antidepressivos até a introdução dos ISRSs nas décadas de 1980 e 1990. Nove ADTs estão disponíveis nos Estados Unidos, e todos apresentam um núcleo iminodibenzil (tricíclico) (Figura 30-4). As diferenças químicas entre os ADTs são relativamente sutis. Por exemplo, a imipramina, o protótipo dos ADTs, e o seu metabólito, a desipramina, diferem apenas por um grupo metila na cadeia lateral de propilamina. Todavia, essa diferença mínima resulta em uma mudança substancial do perfil farmacológico. A imipramina é bastante anticolinérgica e atua como inibidor relativamente forte da recaptação de serotonina, bem como de norepinefrina. Em contrapartida, a desipramina é muito menos anticolinérgica e atua como inibidor mais potente e ligeiramente mais seletivo da recaptação de norepinefrina em comparação com a imipramina. 
No momento, os ADTs são usados principalmente na depressão que não responde aos antidepressivos de uso mais comum, como os ISRSs ou os IRSNs. Sua perda de popularidade provém, em grande parte, de sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com agentes mais recentes, da dificuldade de seu uso e de sua letalidade em superdosagem. Outras aplicações dos ADTs incluem o tratamento de distúrbios de dor, enurese e insônia.
Os ADTs assemelham-se aos IRSNs na sua função, e acredita-se que a sua atividade antidepressiva esteja relacionada principalmente com a inibição da recaptação de 5-HT e norepinefrina. Dentro da classe dos ADTs, observa-se uma considerável variabilidade na afinidade com SERT versus NET. Por exemplo, a clomipramina apresenta uma afinidade relativamente muito pequena com NET, porém liga-se fortemente ao SERT. Essa seletividade quanto ao transportador de serotonina contribui para os benefícios conhecidos da clomipramina no tratamento do TOC. Por outro lado, os ADTs de aminas secundárias, a desipramina e a nortriptilina, são relativamente mais seletivos quanto ao NET. Embora a imipramina, um ADT de amina terciária, exerça mais efeitos serotoninérgicos no início, o seu metabólito, a desipramina, equilibra esse efeito com maior inibição do NET. 
Os efeitos colaterais comuns dos ADTs, incluindo boca seca e constipação intestinal, são atribuíveis aos potentes efeitos antimuscarínicos de muitos desses fármacos. Os ADTs também tendem a ser antagonistas potentes do receptor de histamina H1. Algumas vezes, os ADTs, como a doxepina, são prescritos como hipnóticos e usados no tratamento do prurido, em virtude de suas propriedades anti-histamínicas. O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos pode resultar em hipotensão ortostática significativa, particularmente em pacientes mais velhos.
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio e, portanto, se fossem descobertos atualmente, poderiam ser adicionados aos ISCN, exceto pelas diferenças nos efeitos adversos dessa nova classe de antidepressivos. Os ADTs incluem as aminas terciárias, imipramina (fármaco protótipo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimipramina. Os ADTs também incluem as aminas secundárias, desipramina e nortriptilina (metabólitos N-desmetilados da imipramina e da amitriptilina, respectivamente), e protriptilina. Maprotilina e amoxapina são antidepressivos "tetracíclicos" e comumente são incluídos na classe geral dos ADTs. Todos têm eficácias terapêuticas similares, e a escolha do fármaco específico pode depender de questões como tolerância do paciente aos efeitos adversos, a respostas prévias, a condições médicas preexistentes e à duração de ação. Pacientes que não respondem a um ADT podem se beneficiar de outro fármaco desse grupo. Esses fármacos são uma alternativa valiosa para pacientes que não respondem aos ISCSs. 
A. Mecanismo de ação 
1. Inibição da captação do neurotransmissor. Os ADTs e a amoxapina são potentes inibidores da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico. Em concentrações terapêuticas, eles não bloqueiam os transportadores de dopamina. Bloqueando a principal via de remoção de neurotransmissor, os ADTs causam aumento da concentração de monoaminas na fenda sináptica, resultando no efeito antidepressivo. Maprotilina e desipramina são inibidores relativamente seletivos da captação de norepinefrina. 
2. Bloqueio de receptores. Os ADTs também bloqueiam os receptores serotonérgico, a-adrenérgico, histamínico e muscarínico (ver Figura 12.3). Não é conhecido se alguma dessas ações é responsável pelo efeito terapêutico. Contudo, as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos vários efeitos indesejados dos ADTs. A amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e D2• 
B. Ações 
Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida em 50 a 70°/o dos indivíduos com depressão. O início da melhora do humor é lento, necessitando de duas semanas ou mais (ver Figura 12.3). Em geral, esses fármacos não produzem estimulação do SNC ou melhora do humor em indivíduos normais. Dependência física e psicológica é registrada raramente; contudo, isso requer retirada lenta para minimizar síndromes de interrupção e efeitos colinérgicos rebote. Esses fármacos, como todos os antidepressivos, podem ser usados para o tratamento prolongado da depressão. 
C. Usos terapêuticos
 Os ADTs são eficazes no tratamento de depressão moderada à grave. Alguns pacientes com transtornos de pânico também respondem aos ADTs. A imipramina é usada para controlar a micção de crianças na cama (com mais de 6 anos) por causar contração do esfíncter interno da bexiga. Atualmente, ela é usada com cautela devido à indução de arritmias cardíacas e de outros problemas cardiovasculares graves. Os ADTs, particularmente a amitriptilina, têm sido usados para o tratamento da enxaqueca e de síndromes de dor crônica (p. ex., dor neuropática) em inúmeras condições em que a causa da dor é desconhecida. Dosagens baixas de ADTs, especialmente doxepina, podem ser usados para tratar a insônia.
E. Efeitos adversos 
O bloqueio dos receptores muscarínicos leva à visão borrada, à xerostomia, à retenção urinária, à taquicardia sinusal, à constipação e ao agravamento do glaucoma estreito (Figura 12.7). Esses fármacos afetam também a condução cardíaca de modo similar à quinidina, o que pode provocar arritmias que ameaçam a sobrevida, se for tomada uma dose excessiva de um dos fármacos. Os ADTs também bloqueiam os receptores a-adrenérgicos, causando hipotensão ortostática, tonturas e taquicardia reflexa. Na clínica, esse é o problema mais grave nos idosos. A imipramina é a mais provável, e a nortriptifina é a menos provável, de causar hipotensão ortostática. A sedação pode ser importante, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento, e está relacionada com a capacidade desses fármacos de bloquear os receptores H1 histamínicos. O aumento de massa corporal é um dos efeitos adversos dos ADTs. Disfunção sexual, como evidenciado por disfunção erétil no homem e anorgasmia na mulher, ocorre em uma minoriasignificativa dos pacientes, mas a incidência é considerada menor do que a de disfunções sexuais associadas com os ISCSs. 
1. Precauções. Os ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cautela nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado depressivo, pois eles podem causar mudança no comportamento maníaco. Os ADTs têm índice terapêutico estreito; por exemplo, 5 a 6 vezes a dose máxima diária de imipramina pode ser letal. Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e ser monitorados de perto. Interações de fármacos com os ADTs são mostradas na Figura 12.8. Os ADTs podem agravar certas condições médicas, como angina instável, hiperplasia prostática benigna, epilepsia e arritmias preexistentes. Deve-se ter cautela também com seu uso em pacientes muito jovens ou muito idosos.
1. Inibidores da recaptura seletiva de serotonina 
Fluoxetina, paroxetina, sertralina
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) representam uma classe quimicamente diversa de agentes cuja principal ação consiste na inibição do transportador de serotonina (SERT; Figura 30-3). A fluoxetina foi introduzida nos Estados Unidos em 1998 e tornou-se rapidamente uma das medicações de prescrição mais comum na prática clínica. O desenvolvimento da fluoxetina surgiu da pesquisa de substâncias químicas que apresentavam alta afinidade com receptores de monoamina, mas que careciam da afinidade com histamina, acetilcolina e receptores α-adrenérgicos observados com os antidepressivos tricíclicos (ADTs). Na atualidade, há seis ISRSs que constituem os antidepressivos mais comuns de uso clínico. Além de seu uso na depressão maior, os ISRSs têm indicações para TAG, TEPT, TOC, transtornos de pânico, TDPM e bulimia. A fluoxetina, a sertralina e o citalopram existem como isômeros e são formulados nas formas racêmicas, ao passo que a paroxetina e a fluvoxamina não são opticamente ativas. O escitalopram é o enantiômero (S) do citalopram. À semelhança de todos os antidepressivos, os ISRSs são altamente lipofílicos. A popularidade dos ISRSs deve-se, em grande parte, à facilidade de seu uso, segurança em superdosagem, tolerabilidade relativa, custo (todos estão disponíveis em forma genérica) e amplo espectro de usos.
O protótipo do ISRS, a fluoxetina, difere dos outros ISRSs em alguns aspectos importantes (Tabela 30-1). A fluoxetina é metabolizada a um produto ativo, a norfluoxetina, cujas concentrações plasmáticas podem ser mais altas do que as da fluoxetina. A meia-vida de eliminação da norfluoxetina é cerca de três vezes maior do que a da fluoxetina e contribui para a meia-vida mais longa entre todos os ISRSs. Em consequência, é necessário suspender a fluoxetina quatro semanas ou mais antes da administração de um IMAO, a fim de diminuir o risco de síndrome serotoninérgica. 
A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP2D6, o que contribui para a ocorrência de interações medicamentosas potenciais (ver “Interações medicamentosas”). 
Por outro lado, a fluvoxamina é um inibidor da CYP3A4, ao passo que o citalopram, o escitalopram e a sertralina apresentam interações mais modestas com CYP.
Os inibidores seletivos da captação da serotonina (ISCSs) são um grupo de fármacos antidepressivos quimicamente heterogêneos que inibem especificamente a captação da serotonina, apresentando uma seletividade 300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina. Isso contrasta com os antidepressivos tricíclicos (ADT, ver p. 155) que inibem não seletivamente a captação de norepinefrina e serotonina (Figura 12.2). Ambas as classes de antidepressivos pouco bloqueiam o transportador de dopamina. Além disso, os ISCSs têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, a-adrenérgicos e H1 histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADT, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão borrada, não são observados comumente com os ISCSs. Como têm menos efeitos adversos e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADT e os IMAO como fármacos de escolha no tratamento da depressão. Os ISCSs incluem fluoxetina -o fármaco protótipo, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. O citalopram e a f/uoxetina são misturas racêmicas, das quais os respectivos S-enantiômeros são os inibidores mais potentes da bomba de captação de serotonina. O escitalopram é o S-enantiômero puro do citalopram. 
A. Ações 
Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica e, finalmente, à maior atividade neuronal pós-sináptica. Os antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral precisam de duas semanas para produzir melhora significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 semanas ou mais (Figura 12.3). Contudo, nenhum dos antidepressivos é uniformemente eficaz. Cerca de 40% dos pacientes deprimidos tratados com doses adequadas de fármaco antidepressivo durante 4 a 8 semanas não respondem a ele. Os pacientes que não respondem a um antidepressivo podem responder a outro, e aproximadamente 80°/o ou mais respondem a pelo menos um antidepressivo. (Nota: em geral, esses fármacos não produzem estimulação do SNC, nem melhoram o humor em indivíduos normais.) 
B. Usos terapêuticos 
A indicação primária dos ISCSs é a depressão, para a qual eles são tão eficazes quanto os ADT. Vários outros transtornos psiquiátricos também respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de pânico, transtornos de ansiedade generalizada, de estresse pós-traumático, de ansiedade social, transtorno disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (para esta última indicação, só a fluoxetina está aprovada).
D. Efeitos adversos 
Embora se considere que os ISCSs tenham efeitos adversos menos graves do que os ADT e os IMAO, eles não estão livres de efeitos adversos desagradáveis, como cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos gastrintestinais (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência) e interações farmacológicas potenciais mencionadas (Figura 12.4). 
1. Distúrbios do sono. A paroxetina e a fluvoxamina em geral são mais sedativas do que estimulantes e elas podem ser úteis em pacientes que têm dificuldade em dormir. Pacientes que se sentem cansados ou se queixam de sonolência excessiva podem se beneficiar de um dos antidepressivos mais estimulantes, como a fluoxetina e a sertralina. 
2. Disfunções sexuais. Perda de libido, retardo na ejaculação e anorgasmia são efeitos adversos de que poucos se queixam, notado pelos clínicos com frequência, mas eles não são destacados na relação dos efeitos adversos padrão. Uma opção para lidar com as disfunções sexuais induzidas pelos ISCSs é substituir o antidepressivo causador por outro com menos efeitos adversos sexuais, como a bupropiona ou a mirtazapina. Alternativamente, a dosagem pode ser diminuída. Em homens com disfunções eréteis e depressão, o tratamento com sildenafila, vardenafila ou tadalafila (ver p. 363) pode melhorar a função sexual. 
3. Uso em crianças e adolescentes. Os antidepressivos devem ser usados com cautela em crianças e adolescentes, pois cerca de uma entre 50 crianças torna-se suicida em consequência do tratamento com ISCS. Pacientes pediátricos devem ser observados quanto ao agravamento da depressão e à tendência suicida sempre que um desses fármacos for iniciado ou sua dosagem for aumentada ou diminuída. Fluoxetina, sertralina e fluvoxamina são aprovados pela FDA dos EUA, para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo em crianças, e a fluoxetina, para tratar a depressão na infância. 
4. Dosagem excessiva. Em geral, a ingestão elevada de ISCSs não causa arritmias cardíacas (comparado ao risco de arritmias dos ADT), mas convulsões podem ocorrer porque todos os antidepressivos podem reduzir o limiar convulsivo.Todos os ISCSs têm potencial para causar a síndrome da serotonina, que pode incluir sinais de hipertermia, rigidez muscular, sudoração, mioclonia (abalos musculares clôni cos), alterações do estado mental e dos sinais vitais quando usados na presença de IMAO ou outro fármaco altamente serotoninérgico. Por isso, deve-se obedecer a longos períodos de eliminação de cada classe de fármaco antes de administrar o de uma nova classe.
5. Síndrome da interrupção. Embora todos os ISCS tenham potencial para causar a síndrome de interrupção quando retirados subitamente, os fármacos com as meias-vidas menores e com metabólitos inativos apresentam maior risco de causar esse efeito adverso. A fluoxetina tem o menor risco de causar a síndrome. Os possíveis sinais e sintomas da síndrome da interrupção relacionada à serotonina incluem cefaleia, mal-estar e sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo e alterações no padrão de sono.
1. Inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina 
Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, reboxetina
Duas classes de antidepressivos atuam como inibidores combinados da recaptação de serotonina e norepinefrina: os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs) e os ADTs.
Os IRSNs incluem a venlafaxina, o seu metabólito, a desvenlafaxina, a duloxetina e a levomilnaciprana. A levomilnaciprana é o enantiômero ativo de um IRSN racêmico, a milnaciprana. A milnaciprana foi aprovada para o tratamento da fibromialgia nos Estados Unidos e vem sendo usada na Europa para o tratamento da depressão há muitos anos. Além de seu uso na depressão maior, os IRSNs têm aplicações no tratamento dos distúrbios da dor, incluindo neuropatias e fibromialgia. Os IRSNs são usados, ainda, no tratamento da ansiedade generalizada, incontinência urinária por estresse e sintomas vasomotores da menopausa.
Os IRSNs não são quimicamente relacionados entre si. A venlafaxina foi descoberta no processo de avaliação de substâncias químicas para inibir a ligação da imipramina. Os efeitos da venlafaxina in vivo assemelham-se aos da imipramina, porém com um perfil mais favorável de efeitos colaterais. Todos os IRSNs ligam-se aos transportadores de serotonina (SERT) e de norepinefrina (NET), da mesma maneira que os ADTs. Entretanto, diferentemente dos ADTs, os IRSNs não exibem muita afinidade com outros receptores. A venlafaxina e a desvenlafaxina são compostos bicíclicos, já a duloxetina é uma estrutura em três anéis não relacionada com os ADTs. A milnaciprana contém um anel de ciclopropano e é apresentada como mistura racêmica.
A venlafaxina é extensamente metabolizada no fígado pela isoenzima CYP2D6 em O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina). Ambas apresentam meias-vidas semelhantes de cerca de 8 a 11 horas. Apesar das meias-vidas relativamente curtas, ambos os fármacos estão disponíveis em formulações que possibilitam a sua administração uma vez ao dia. Entre todos os antidepressivos, a venlafaxina e a desvenlafaxina são as que apresentam menor ligação às proteínas (27 a 30%). Diferentemente da maioria dos antidepressivos, a desvenlafaxina é conjugada e não sofre extenso metabolismo oxidativo. Pelo menos 45% da desvenlafaxina é excretada em sua forma inalterada na urina, em comparação com 4 a 8% da venlafaxina. 
A duloxetina é bem absorvida e apresenta meia-vida de cerca de 12 a 15 horas, porém é administrada uma vez ao dia. Liga-se firmemente às proteínas (97%) e sofre extenso metabolismo oxidativo por meio da CYP2D6 e CYP1A2. O comprometimento hepático altera significativamente os níveis de duloxetina, ao contrário da desvenlafaxina. 
Tanto a milnaciprana como a levomilnaciprana são bem absorvidas após a administração de uma dose oral. Ambas apresentam meias-vidas mais curtas e menor ligação às proteínas do que a venlafaxina (Tabela 30-1). A milnaciprana e a levomilnaciprana são excretadas, em grande parte, em sua forma inalterada na urina. A levomilnaciprana também sofre destilação por meio da 3A3/4.
Os IRSN ligam-se aos transportadores de serotonina e de norepinefrina. O NET é muito semelhante estruturalmente ao transportador de 5-HT. À semelhança do transportador de serotonina, trata-se de um complexo de domínios 12-transmembrana, que se liga alostericamente à norepinefrina. O NET também exibe afinidade moderada com a dopamina. 
A venlafaxina é um inibidor fraco do NET, ao passo que a desvenlafaxina, a duloxetina, a milnaciprana e a levomilnaciprana são inibidores mais balanceados do SERT e do NET. Entretanto, a afinidade da maioria dos IRSNs tende a ser muito maior com o SERT do que com o NET. Os IRSNs diferem dos ADTs, visto que carecem dos potentes efeitos anti-histamínicos, bloqueadores α-adrenérgicos e anticolinérgicos dos ADTs. Em consequência, os IRSNs tendem a ser preferidos aos ADTs no tratamento do TDM e das síndromes de dor, em virtude de sua melhor tolerabilidade.
Venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina inibem a captação de serotonina e norepinefrina (Figura 12.5). Esses fármacos, denominados inibidores de captação de serotonina e norepinefrina (ICSNs) seletivos, podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os ISCSs foram ineficazes. Além disso, a depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor muscular, contra os quais os ISCSs são relativamente ineficazes. Essas dores são, em parte, moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no SNC. Os ICSNs e os ADT, com sua dupla ação de inibir a captação de serotonina e de norepinefrina, algumas vezes são eficazes no alívio dos sintomas físicos da dor neuropática, como a neuropatia periférica diabética. Contudo os ICSNs, ao contrário dos ADT, têm pouca atividade em receptores adrenérgicos, muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos dos efeitos adversos mediados por esses receptores do que os ADT (ver Figura 12.2). A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina podem causar síndrome de interrupção se o tratamento é suspenso de modo súbito. 
A. Venlafaxina e desvenlafaxina 
A venlafaxina é um potente inibidor da captação de serotonina e, em dosagens médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina. Esse fármaco também é um inibidor fraco da captação de dopamina em dosagens elevadas. A venlafaxina produz inibição mínima das isozimas CIP450 e é substrato da isoenzima CIP2D6. A meia-vida do composto original mais seu metabólito ativo é cerca de 11 horas. A desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado da venlafaxina. Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. Considera-se que a desvenlafaxina não tem efeitos clínicos e adversos comparado com a venlafaxina. 
B. Duloxetina 
A duloxetina inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens. Ela é biotransformada no fígado a numerosos metabólitos. A duloxetina não deve ser administrada em pacientes com insuficiência hepática. Os metabólitos são excretados na urina, e o uso da duloxetina não é recomendado em pacientes com doença renal em estágio terminal. Alimentos retardam a sua absorção. A sua meia-vida é de aproximadamente 12 horas. Efeitos adversos gastrintestinais são comuns com esse fármaco, incluindo náuseas, xerostomia e constipação. Diarreia e êmese são observados com menos frequência. Insônia, tonturas, sonolência e sudoração também são observadas. Também ocorre disfunção sexual e o risco de aumento da pressão arterial ou da frequência cardíaca. A duloxetina é um inibidor moderado das isoenzimas CIP2D6 e CIP3A4
1. Antagonistas dos receptores da serotonina 
Mirtazapina, triazodona, mianserina
Acredita-se que dois antidepressivos atuem principalmente com antagonistas do receptor 5-HT2: a trazodona e a nefazodona. A estrutura da trazodona inclui uma porção triazol, que se acredita possa conferir efeitos antidepressivos. O principal metabólito, a m-clorfenilpiperazina (m-cpp), é um potente antagonista dos receptores5-HT2. A trazodona foi um dos antidepressivos mais prescritos até ser suplantada pelos ISRSs, no final da década de 1980. Na prática atual, a trazodona é mais usada como hipnótico em uso não oficializado sem indicação na bula, por ser altamente sedativa e não estar associada à tolerância ou dependência.
A nefazodona é quimicamente relacionada com a trazodona. Seus principais metabólitos, a hidroxinefazodona e a m-cpp, são inibidores dos receptores 5-HT2. A FDA estabeleceu uma tarja preta de alerta para a nefazodona, em 2001, em virtude da hepatotoxicidade do fármaco, incluindo casos letais de insuficiência hepática. Embora ainda esteja disponível como genérico, a nefazodona não é muito prescrita. As principais indicações para nefazodona e trazodona consistem em depressão maior, embora ambos os fármacos também tenham sido usados no tratamento de transtornos de ansiedade.
A vortioxetina é um agente mais recente, que atua como antagonista dos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, como agonista parcial do receptor 5-HT1B e como agonista do receptor 5-HT1A. Além disso, inibe o transportador de serotonina, porém suas ações não estão relacionadas principalmente com a inibição do SERT e, portanto, não é classificada como ISRS. 
 A vortioxetina demonstrou ter eficácia na depressão maior em vários estudos clínicos controlados. Além disso, há algumas evidências preliminares que o fármaco também pode melhorar alguns aspectos da cognição em pacientes deprimidos.
A trazodona e a nefazodona são rapidamente absorvidas e sofrem metabolismo hepático. Ambos os fármacos ligam-se às proteínas e apresentam biodisponibilidade limitada, devido ao metabolismo extenso. Devido às suas meias-vidas curtas, é geralmente necessário fracionar a dose quando esses fármacos são usados como antidepressivos. Todavia, a trazodona é com frequência prescrita em dose única à noite como hipnótico, em doses mais baixas do que aquelas usadas no tratamento da depressão. Tanto a trazodona como a nefazodona apresentam metabólitos ativos que também exibem antagonismo dos receptores 5-HT2. A nefazodona é um potente inibidor do sistema CYP3A4 e pode interagir com fármacos metabolizados por essa enzima (ver “Interações medicamentosas”). A vortioxetina não é um inibidor potente das isoenzimas CYP. Todavia, é extensamente metabolizada por meio de oxidação pela CYP2D6 e outros isoenzimas e, em seguida, sofre conjugação subsequente com ácido glicurônico. Liga-se firmemente às proteínas e apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose.
A principal ação da nefazodona e da trazodona parece consistir em bloqueio do receptor 5-HT2A. A inibição desse receptor em estudos realizados em animais e seres humanos está associada a efeitos ansiolíticos, antipsicóticos e antidepressivos substanciais. Em contrapartida, os agonistas do receptor 5-HT2A, por exemplo, o ácido lisérgico (LSD) e a mescalina, com frequência são alucinógenos e ansiogênicos. O receptor 5-HT2A é acoplado à proteína G e está distribuído por todo o neocórtex. 
A nefazodona é um inibidor fraco do SERT e do NET, porém atua como potente antagonista do receptor 5-HT2A pós-sináptico, assim como seus metabólitos. A trazodona também é um inibidor fraco, porém seletivo, do SERT, com pouco efeito sobre o NET. O seu principal metabólito, a m-cpp, é um potente antagonista 5-HT2, e grande parte dos benefícios da trazodona como antidepressivo pode ser atribuída a esse efeito. A trazodona também apresenta propriedades bloqueadoras α-adrenérgicas pré-sinápticas fracas a moderadas e atua como antagonista modesto do receptor H1. 
Conforme descrito anteriormente, a vortioxetina tem efeitos multimodais sobre uma variedade de receptores 5-HT e é um inibidor alostérico do SERT. Não apresenta nenhuma atividade direta conhecida sobre os receptores de norepinefrina ou de dopamina.
 
1. Antidepressivos atípicos
Inibidores da recaptura de dopamina : bupropiona
Esse fármaco atua como um fraco inibidor da captação de dopamina e norepinefina, aliviando os sintomas de depressão. Sua meia-vida curta pode exigir mais de uma dosagem por dia ou uma administração de formulações de liberação lenta. A bupropiona ajuda a diminuir a compulsão por nicotina e atenua os sintomas de abstinência dos usuários que tentam parar de fumar. Os efeitos adversos podem incluir xerostomia, sudoração, nervosismo, tremores, baixa incidência de disfunções sexuais e risco aumentado de convulsões em doses elevadas. A bupropiona é biotransformada pela via CI P2D6 e é considerada como de baixo risco de interações com outros fármacos. A dosagem diária de bupropiona deve se manter dentro das recomendações do fabricante para minimizar o risco de convulsões que podem ocorrer nas dosagens acima das recomendadas. Seu uso deve ser evitado em pacientes sob risco de convulsões ou que sofrem de transtornos da alimentação (como a bulimia).
Inibidores da recaptura de norepinefrina : atomoxetin
Indicações terapêuticas (mais caro)
Tratamento da Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção (PHDA) em crianças com 6 anos de idade ou mais, em adolescentes e em adultos como parte de um programa terapêutico integrado. 
Posologia em crianças/adolescentes até 70 kg ( e menores de 6 anos): ser iniciado numa dose total diária de aproximadamente 0,5 mg/kg e mantida por um mínimo de 7 dias antes de aumentar. 
Acima 70 kg de peso: total diária de 40 mg e máximo 100mg
1. Transtornos bipolares
Prescrição de lítio
Os sais de lítio são usados profilaticamente para o tratamento de pacientes maníaco-depressivos e nos episódios de mania, e, por isso, são considerados como "estabilizadores do humor". O lítio é eficaz no tratamento de 60 a 80% dos pacientes que exibem mania e hipomania. Embora vários processos celulares sejam alterados pelos sais de lítio, o seu mecanismo de ação segue desconhecido. (Nota: acredita-se que o lítio atenue os sinais via receptores acoplados ao sistema de segundo mensageiro bifosfato de fosfatidilinositol [PIP2]. O lítio interfere com a ressíntese [reciclagem] do PI P 2, levando à sua depleção relativa na membrana neuronal do SNC. Os níveis de PIP2 nas membranas periféricas não são afetados pelo lítio.) Ele é administrado por via oral, e o íon é excretado pelos rins. Os sais de lítio podem ser tóxicos. O fator de segurança e o índice terapêutico são extremamente baixos comparáveis aos da digoxina. Os efeitos adversos podem incluir cefaleia, xerostomia, polidipsia, polifagia, distúrbios gastrintestinais (o lítio deve ser administrado com alimentação), tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações dérmicas e sedação. Os efeitos adversos devidos a níveis plasmáticos mais elevados incluem ataxia, fala enrolada, tremores grosseiros, confusão e convulsões. Xerostomia, polidipsia e poliúria são queixas frequentes. (Nota: o diabetes insípido que resulta do uso do lítio pode ser tratado com amilorida.) A função tireoideana pode diminuir e deve ser monitorada. O lítio não causa efeitos observáveis em indivíduos normais. Ele não é um sedativo, euforizante ou depressor.
ANTIDEPRESSIVOS
Neurotransmissores principais envolvidos – noradrenalina e serotonina;
Sistema noradrenérgico – cerebelo, hipotálamo, tálamo;
Via serotoninérgica do cérebro – a maioria tem origem no mesencéfalo (núcleo rafe);
Serotonina – vem do aa triptofano >5hidroxitriptofano > 5hidroxitriptamina;
Primeiro medicamento para tratar a ansiedade/ depressão – inibidores de MAO
Fluoxetina – inibidor de recaptacao de norepinefrina (ISCS);
Duas a quatro semanas para o medicamento fazer efeito – fluoxetina (inibidor de receptação de serotonina);
Eficácia dos antidepressivos – depende: dosagem, prazo curto depois do inicio da tomada do medicamento, falta de adesão ao tratamento, efeitos adversos;
Indicações:
· Síndromes depressivas;
· Transtornos ansiosos;
· Bulimia nervosa e TCAP;
· Enurese noturna e ejaculação precoce;
· Comportamento impulsivo;
· Síndromes dolorosas – fibromialgia, TPM;
Classes:
Antidepressivos tricíclicos:
· Amitriptilina, desmipramina, imipramina, nortriptilina;
· Inibidoresde recaptação de norepinefrina;
· Ação não seletiva nos sistemas de serotonina e norepinefrina;
· Efeitos adversos:
· Tóxicas;
· Cuidado nos pacientes com potencial suicida;
· Ação dose-dependente;
· Inibem a captação a nível pre-sináptico de noradrenalina e/ou serotonina;
· Com metabolitos ativos;
· A maioria tem ação prolongada;
· Superdosagem – confusão, mania, disritmias;
· Não devem ser administrados com os IMAO;
· Atividade pós sináptica;
· Bloqueio de receptores muscarínicos, histaminérgicos e dopaminérgicos;
· Aparecimento do efeito – 2-4 semanas;
· Efeitos colaterais – boca seca, visão turva, constipação; aumento da FC, retardo da condução elétrica, aumento complexo QRS, achatamento da onda T; retenção urinaria, alterações de memoria e consciência;
Inibidores seletivos de recaptação e serotonina (ISRS):
· Fluoxetina, fluvoxetina, paroxetina, sertralina, citaprolam, escitaprolam
· Não altera recaptação de norepinefrina;
· Trazem menos efeitos tóxicos;
· Efeitos adversos – náusea, insônia, disfunção sexual;
· Menor toxicidade nas superdosagens;
· PAROXETINA E FLUVOXAMINA – MAIS SEDATIVOS;
· FLUOXETINA E SERTRALINA – MAIS ESTIMULANTES;
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina:
· Venlafaxina;
· Efeitos adversos – náuseas, constipação, insônia, cefaleia e disfunção sexual;
Inibidor seletivo se noradrenalina
· Reboxetina
Antagonistas dos receptores de serotonina:
· Trazodona, nefazodona, mirtazapina, mianserina;
· Náusea, insônia, disfunção sexual;
Compostos atípicos:
· Grupo heterogêneo – aripiprazol, atomoxetina;
· Bupropiona:
· Aumento da liberação de NA;
· Melhora neurotransmissão dopaminérgica;
· Segura e superdosagens;
· Contraindicações – distúrbios convulsivos, anorexia nervosa, bulimia;
· Inibição da recaptação dopaminérgicas;
· Agomelatina;
· Agonista dos receptores de melatonina – MT1 e MT2;
· Antagonista de 5-HT2C;
· Ressincronizacao dos ritmos circadianos;
· Preserva a função sexual, não influencia no peso corporal;
Inibidores de MAO (não precisa estudar para prova):
· Inibem uma ou ambas as formas de MAO no cérebro, aumentando, assim, as reservas de NA, DA e 5HT > euforia e excitação;
· Ação prolongada;
· Podem ser reversíveis e irreversíveis;
· São considerados de segunda linha;
CLÍNICA:
Síndrome serotoninérgica – rigidez, hipertermia,
REGULAÇÃO DO HUMOR:
Sais de lítio
· Inibe adenilciclase;
· Aumenta a disponibilidade de triptofano > serotonina;
· Podem ser associados a antidepressivos e/ou antipsicóticos;
· Desvantagem – estreita faixa terapêutica (0,6-1,25 mEq/L);
· Intoxicação – náusea, vomito, diarreia; vertigem, ataxia; convulsões, arritmias
· Via oral – carbonato de lítio;
· Acido valpróico – útil na irritabilidade e na impulsividade;
· 300- 450mg;