HEMOSTASIA - Hematologia

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Ádila Cristie Matos Martins 	 	 Hematologia
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HEMOSTASIA 
[haima, sangue + stasis, retenção]
- Equilíbrio entre as proteínas pró-coagulantes e anticoagulantes, que mantém a 
fluidez do sangue pelos vasos, incluindo o controle da hemorragia e dissolução de 
coágulos
- Dividida em: primaria (vasoconstrição), secundária (coagulação) e terciária 
(fibrinólise)
- Sempre que um vaso é seccionado ou rompido, é provocada hemostasia por meio 
de diversos mecanismos: (1) constrição vascular, (2) formação de tampão de 
plaquetas, (3) formação de coágulo sanguíneo, como resultado da coagulação do 
sangue e (4) eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo para o fechamento 
permanente no orifício do vaso
- Coagulação refere-se ao processo que leva à formação de fibrina
- Hemostasia refere-se à coagulação fisiológica que ocorre em resposta ao dano 
vascular
- Trombose é o processo de coagulação patológica com formação de um coágulo 
localizado, que pode chegar a ocluir o vaso
- Fibrinólise refere-se ao processo de dissolução do coágulo e atua sobre a fibrina 
formada
HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
Vaso se contrai (vasoconstrição), reduzindo o fluxo sanguíneo naquela região, e as 
plaquetas se agregam no local, formando um tampão plaquetário (inicial)
Dividida em: lesão endotelial, exposição, adesão, ativação e agregação
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1. LESÃO ENDOTELIAL:
- Imediatamente após o corte/ruptura, o trauma da própria parede vascular faz com 
que a musculatura lisa dessa parede se contraia, por substâncias parácrinas 
vasoconstritoras que são liberadas pelo endotélio, diminuindo o fluxo e a perda do 
sangue, como também a pressão 
- A contração resulta de (1) espasmo miogênico local, (2) fatores autacoides locais 
dos tecidos traumatizados e das plaquetas e (3) reflexos nervosos
- Os reflexos nervosos são desencadeados por impulsos nervosos dolorosos ou por 
outros impulsos sensoriais, originados no vaso traumatizado ou nos tecidos 
vizinhos. Entretanto, grau maior de vasoconstrição provavelmente resulta da 
contração miogênica local dos vasos sanguíneos, iniciada pela lesão direta dos 
vasos sanguíneos. Além disso, para os vasos menores, as plaquetas são 
responsáveis por grande parte da vasoconstrição pela liberação da substância 
vasoconstritora tromboxano A2
- Quanto maior a gravidade do trauma = maior grau do espasmo vascular, podendo 
durar vários minutos ou mesmo horas, tempo onde ocorrem os processos de 
formação dos tampões plaquetários e de coagulação
2. EXPOSIÇÃO: quando a lesão endotelial expõe o colágeno. As células endoteliais 
lesadas liberam uma proteína (fator de von Willebrand —FvW) que se liga ao 
colágeno exposto
3. ADESÃO: quando as células endoteliais estão lesadas, as plaquetas (que circulam 
naturalmente na corrente sanguínea) entra em contato com o fator de von Willebrand 
e ligando-se ao fator pela proteína de sua superfície chamada GP1B
*Características físicas e químicas das plaquetas 
- P l a q u e t a s ( t a m b é m 
chamadas trombócitos) são 
formadas na medula óssea 
a partir dos megacariócitos, 
c é l u l a s e x t re m a m e n t e 
g r a n d e s d a s s é r i e s 
hematopoiéticas na medula; 
estes se fragmentam em 
plaquetas na medula óssea 
ou em quando espremidos 
pelos capilares
- A concentração normal de plaquetas fica entre 150.000 e 450.000 por microlitro
- No citoplasma das plaquetas, existem fatores ativos como: moléculas de actina e 
miosina e trombostenina (proteínas contrateis); resíduos do retículo endoplasmático 
e do complexo de Golgi (sintetizam enzimas e armazenam grande quantidade de 
íons de cálcio); mitocôndrias e sistemas enzimáticos capazes de formar trifosfato 
de adenosina (ATP) e difosfato de adenosina (ADP); sistema enzimáticos que 
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sintetizam prostaglandinas, ou por hormônios locais que causam várias reações 
vasculares e outras reações teciduais locais; proteína chamada fator estabilizador 
de fibrina relacionada à coagulação; o fator de crescimento que faz com que as 
células do endotélio vascular, células da musculatura lisa vascular e fibroblastos se 
multipliquem e cresçam, produzindo crescimento celular que ajuda a reparar as 
paredes vasculares lesadas
- Na superfície da membrana, existe camada de glicoproteínas que impede a 
aderência ao endotélio normal, enquanto favorece a aderência às áreas lesionadas 
da parede do vaso — assim explicando como o tampão não continue se formando 
e se espalhe além do local da lesão. O óxido nítrico (liberado pelo endotélio normal 
e íntegro) também inibe a adesão 
- Além disso, a membrana contém grande quantidade de fosfolipídios que ativam 
múltiplos estágios do processo de coagulação do sangue
- Tem meia vida no sangue de 8 a 12 dias, de modo que seus processos funcionais 
têm duração de várias semanas. Elas estão sempre presentes, mas não são 
ativadas a menos que algum dano ocorra nas paredes de vasos
- As plaquetas são retiradas da circulação principalmente por meio dos macrófagos, 
mas da metade pelos macrófagos no braço
4. ATIVAÇÃO: quando as plaquetas se ligam ao fvW, ela fica ativada. Estando 
ativada, a plaqueta: 
- Muda de forma (para conseguir posteriormente se ligar a outras plaquetas)
- Libera mais fatores de von Willebrand e serotonina
* Serotonina ajuda na vasoconstricção 
- Libera também cálcio (usado posteriormente na hemostasia secundária)
- Libera ADP e tromboxano A2 — que são secretadas no sangue e ativa outras 
plaqueta que não entraram em contato com FvW. Quando ambas são ligadas, uma 
nova proteína de superfície é expressa, chamada GPIIB/IIIA
* Esse feedback positivo para ativação de plaquetas é limitado para o local da lesão. 
Pois as células não lesadas secretam prostaglandina e oxido nítrico, que se ligam 
as plaquetas e as impede de ficar ativas 
5. AGREGAÇÃO: O ADP e o tromboxano A2 faz com que as plaquetas se juntem ao 
colágeno e faz com que as plaquetas expressem o GPIIB/IIIA. Esta proteína de 
superfície se liga a fibrinogênio (proteína circulante no sangue), dessa forma ele faz o 
link entre duas plaquetas, fazendo uma agregação de plaquetas 
*Mecanismo do tampão plaquetário 
- O tampão se forma à medida que as plaquetas se aderem ao colágeno exposto 
(adesão plaquetária) e se tornam ativadas, liberando citocinas na área ao redor da 
lesão. Os fatores plaquetários reforçam a vasoconstrição local e ativam mais 
plaquetas, as quais aderem umas às outras (agregação plaquetária) para formar 
um tampão plaquetário frouxo
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- As plaquetas aderem ao colágeno com a ajuda das integrinas, proteínas receptoras 
de membrana que estão ligadas ao citoesqueleto 
- A adesão ativa as plaquetas que liberam o conteúdo dos seus grânulos 
intracelulares, como a serotonina, ADP, e o fator de ativação plaquetária (PAF). PAF 
inicia uma alça de retroalimentação positiva ativando mais plaquetas. Ele também 
inicia rotas que convertem fosfolipídeos da membrana das plaquetas em 
tromboxana A2 
- A serotonina e a tromboxana A2 são vasoconstritoras e também contribuem para a 
agregação plaquetária, junto com o ADP e o PAF
- O resultado final é o crescimento de umtampão plaquetário que sela a parede do 
vaso danificado
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA 
Simultaneamente, o colágeno exposto e o fator tecidual (uma mistura proteína-
fosfolipídeo) iniciam uma série de reações conhecida como cascata de coagulação
A cascata é uma série de reações enzimáticas que termina na formação de uma rede 
fibrina, que estabiliza o tampão plaquetário. O tampão reforçado é chamado coágulo
VIA EXTRÍNSECA
- Começa com a exposição do fator tecidual (fator III) aos componentes do sangue
- O fator VII é encontrado circulando no sangue, sendo alguns deles já ativos, 
chamado de VIIa
- O fator III liga-se ao fator VII e a um Ca2+ (liberado das plaquetas ativadas), 
formando o complexo FVIIa-FT
- Esse complexo cliva o fator X na sua forma ativa, o FXa
- O fator Xa cliva o fator V em FVa. O fator Va e Xa com Ca2+ forma o complexo 
protrombinase
- Esse complexo transforma a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa)
- Trombina usa Ca2+ como um cofator, tendo assim alguns efeitos pro-coagulantes:
- Se liga a plaquetas e faz com que se ativem e mudem de forma — agregação
- Ativa 3 cofatores: V (via comum) e VIII e IX (via intrínseca)
- Cliva fibrinogênio (fator I) em fibrina (fator Ia)
- Cliva o fator XIII em XIIIa (que junto ao Ca2+ ajuda na formação da rede de 
fibrina)
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VIA INTRÍNSECA
- Começa quando o fator XII (que está circulando no sangue) entra em contato com 
fosfatos negativos das plaquetas ativas ou pela exposição do colágeno da célula 
endotelial lesada, tornando-se assim, o fator XIIa
- O fator XIIa cliva o fator XI em FXIa. O fator XIa junto com o Ca2+ cliva o fator IX 
em IXa
- O fator IXa forma um complexo junto com Ca2+ e o fator VIIIa, que cliva o fator X 
em FXa
* Para a formação dos fatores II,VII, IX e X maduros, eles necessitam de uma enzima 
que usa a vitamina K, ou seja, esses fatores são considerados vitamina K 
dependentes
* Os fatores II, VII, VIII, IX, X, XI e XIII precisam do cálcio como cofator
*Outro modelo da hemostasia secundária 
- O conceito baseado no modelo de superfícies celulares na hemostasia permite um 
melhor entendimento dos problemas clínicos observados em alguns distúrbios da 
coagulação, por enfatizar o papel central de superfícies celulares específicas no 
controle e direcionamento dos processos hemostáticos
- Este modelo fornece uma representação potencialmente mais exata do processo 
hemostático, bem como facilita a interpretação dos testes da coagulação e dos 
mecanismos fisiopatológicos dos distúrbios da coagulação, tal como as hemofilias
O fator XII, pré-
c a l i c r e í n a , e 
cininogênio de 
a l t o p e s o 
m o l e c u l a r 
interagem com 
cálcio para gerar 
p e q u e n a s 
quantidades de 
fator XIIa
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FASE DE INICIAÇÃO: 
- Ocorre desde a exposição do fator tecidual até a formação do complexo FVIIa/FT, 
que é responsável pela ativação de pequenas quantidades de FIX e FX
- O FXa associado com o seu cofator, FVa, forma um complexo denominado 
protrombinase na superfície da célula que expressa o FT
- O FV pode ser ativado pelo FXa ou por proteases não coagulantes, resultando em 
FVa necessário para o complexo protrombinase. Esse complexo transforma 
pequenas quantidades de protrombina (Fator II) em trombina, que são insuficientes 
para completar o processo de formação do coágulo de fibrina, mas são de 
fundamental importância para a fase de amplificação da coagulação
- Acredita-se que as reações responsáveis pela iniciação da coagulação ocorram 
constantemente fora do espaço vascular em indivíduos saudáveis
- Atualmente, está comprovado que fatores da coagulação, incluindo FVII, FX e 
protrombina, são capazes de percorrer espaços entre os tecidos, ou seja, podem 
deixar o espaço vascular. Com base nestas observações foi proposto que a via de 
iniciação permanece continuamente ativa, gerando pequenas quantidades de 
fatores ativados no estado basal. Assim, pequenas quantidades de trombina são 
produzidas continuamente fora do espaço vascular, independente de lesão 
vascular. Portanto, admite-se que pequena atividade da via do FT ocorre todo o 
tempo no espaço extravascular
- O processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente 
quando há dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII (ligado ao fator de von 
Willebrand) entrem em contato com o tecido extravascular onde se aderem às 
células que expressam FT
FASE DE AMPLIFICAÇÃO: 
- Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII ligado ao fator de von 
Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular 
quando há lesão vascular. Quando um vaso é lesado, plaquetas escapam de 
dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matrix 
extracelular no sítio da lesão, onde são parcialmente ativadas, resultando em um 
tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária
- Neste ponto, pequenas quantidades de trombina produzidas pelas células que 
expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW. Assim, 
inicia-se o processo hemostático culminando na formação de fibrina estável, que 
consolida o tampão plaquetário inicial, resultando na hemostasia secundária
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- Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas células que expressam o FT 
possui funções importantes, sendo a principal a ativação máxima de plaquetas, 
que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados
- Como resultado dessa ativação, as plaquetas alteram a permeabilidade de suas 
membranas, permitindo a entrada de íons cálcio e saída de substâncias 
quimiotáticas que atraem os fatores da coagulação para sua superfície, além de 
liberarem FV parcialmente ativados
- Outra função da trombina formada durante a fase de iniciação é a ativação de 
cofatores FV e FVIII na superfície das plaquetas ativadas
- O complexo FVIII/FvW é dissociado, permitindo o FvW mediar a adesão e 
agregação plaquetárias no sítio da lesão. Além disso, pequenas quantidades de 
trombina ativam o FXI a FXIa na superfície da plaqueta durante essa fase. A 
ativação do FXI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII 
não é necessário para a hemostasia normal. Simultaneamente, por mecanismos 
quimiotáticos, os fatores mencionados são atraídos à superfície das plaquetas 
onde se inícia rapidamente a fase de propagação
FASE DE PROPAGAÇÃO: 
- Essa fase é caracterizada pelo recrutamento de um grande número de plaquetas 
para o sítio da lesão e pela produção dos complexos tenase e protrombinase na 
superfície das plaquetas ativadas
- Primeiramente, o FIXa ativado durante a fase de iniciação pode agora se ligar ao 
FVIIIa na superfície das plaquetas formando o complexo tenase. Uma quantidade 
adicional de FIXa pode também ser produzida pelo FXIa ligado às plaquetas
- Como o FXa não pode se mover efetivamente das células que expressam FT para 
a plaqueta ativada, maior quantidade de FXa deve ser produzida diretamente na 
superfície da plaqueta pelo complexo FIXa/FVIIIa
- Finalmente, o FXa rapidamente se associa ao FVa ligado à plaqueta durante a fase 
de amplificação, resultando na formação do complexo protrombinase, o qual 
converte grande quantidade de protrombina em trombina. Esta é responsável pela 
clivagem do fibrinogênio em monômeros de fibrina, que polimerizampara 
consolidar o tampão plaquetário inicial
FASE DE FINALIZAÇÃO: 
- Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de 
coagulação deve se limitar ao sítio da lesão para se evitar a oclusão trombótica
- Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm quatro 
anticoagulantes naturais, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), a proteína C 
(PC), a proteína S (PS), e a antitrombina (AT)
- O TFPI é uma proteína secretada pelo endotélio, que forma um complexo 
quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados e, portanto, limitando 
a coagulação
- As proteínas C e S são dois outros anticoagulantes naturais, com capacidade de 
inativar os cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa
- A proteína C é uma glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, cuja 
síntese, quando ativada, promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa
- A proteína C (PC) é ativada pela trombina, que está ligada à proteína 
transmembrânica trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais 
intactas
- A atividade da PC é aumentada por outro cofator inibidor, também vitamina K 
dependente, a proteína S (PS)
- No plasma humano, aproximadamente 30% da PS circula como proteína livre, 
consistindo na fração que funciona como cofator da PC ativada
- Um outro anticoagulante natural é a antitrombina (AT), a qual inibe a atividade da 
trombina e outras serino proteases, tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa
- As células endoteliais produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que 
funcionam como sítios de ligação, de alta afinidade, para a AT, que são cruciais 
para uma rápida inativação da trombina
HEMOSTASIA TERCIÁRIA 
Ocorre a remodelação da rede de fibrina (fibrinólise), o que permite que o fluxo 
sanguíneo retorne ao seu normal. A fibrina é degradada pela plasmina, proveniente 
do plasminogênio
ORGANIZAÇÃO FIBROSA OU DISSOLUÇÃO DO COÁGULO SANGUÍNEO 
- Assim que o coágulo se forma ele pode seguir um entre dois cursos: (1) pode ser 
invadido por fibroblastos, subsequentemente, formando tecido conjuntivo por todo 
o coágulo ou (2) pode se dissolver
- O curso usual para o coágulo formado em pequeno orifício do vaso é a invasão por 
fibroblastos, começando algumas horas após a formação do coágulo (que é 
promovida, pelo menos em parte, pelo fator de crescimento liberado pelas 
plaquetas)
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- Essa invasão continua até a completa organização do coágulo, em tecido fibroso, 
no período de aproximadamente 1 a 2 semanas
- De modo inverso, quando quantidade excessiva de sangue vazou para os tecidos e 
os coágulos teciduais ocorreram onde não eram necessários, substâncias 
especiais no interior do próprio coágulo são usualmente ativadas. Essas 
substâncias atuam como enzimas para a dissolução do coágulo
REFERÊNCIAS 
1.Tratado de Fisiologia - Guyton (12ª edição — pág. 475) 
2.Fisiologia Humana — Silverthorn (5ª edição — pág. 558) 
3.Tratado de Hematologia — Zago (pág. 571 e 627) 
4.Platelet plug formation (primary hemostasis) e Coagulation (secondary 
hemostasis) — Osmosis 
5.O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies 
celulares e suas implicações — FERREIRA, C. N., et al.
HEMOSTASIA PRIMÁRIA HEMOSTASIA SECUNDÁRIA 
Principal ator Plaquetas Fatores de coagulação
Função Faz PARAR de sangrar
“Tampão plaquetário”
Impede VOLTAR a sangrar
“Rede de fibrina”
Locais de 
sangramento
Pele: petéquias, púrpuras e 
equimoses
Mucosa: gengival e nasal
Subcutâneo, SNC, hematoma 
pós-vacina, hemastrose
Modo de 
sangramento 
quando há falha
Não para de sangrar Para, mas depois volta a sangrar