Resposta Endócrina, Metabólica e Imunológica ao Trauma (REMIT)

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1 Felipe Antônio Dal'Agnol 
RESPOSTA ENDÓCRINA, METABÓLICA E IMUNOLÓGICA AO TRAUMA (REMIT) 
I - INTRODUÇÃO 
Objetivo do REMIT: manutenção do fluxo sanguíneo e da oferta de oxigênio para tecidos e órgãos, além da 
mobilização de substratos para utilização como fonte energética e para auxílio ao processo de cicatrização de 
feridas. 
Embora a resposta biológica ao trauma tenha como princípio básico preservar o organismo, agressões intensas e 
graves desencadeiam uma resposta "maléfica", que pode levar o indivíduo à morte. 
Os principais mediadores da resposta são: citocinas (como IL e TNF), EROs, opioides endógenos, ácido araquidô-
nico e os produtos de seu metabolismo (PGL e tromboxane) e 
complemento ativado. 
Composição corporal e sua resposta ao estresse cirúrgico 
O corpo é constituído de uma fase não aquosa (tecido adiposo, ossos, 
tendões, fáscias e colágeno) e uma fase aquosa (volume sanguíneo 
circulante - volume intravascular; volume de líquido que banha os tecidos 
- extracelular; e pela porção líquida no interior das células - líquido 
intracelular). Maior parte dos líquidos corporais estão no intracelular. 
Massa corporal celular: corresponde às proteínas e à água intracelular. 
Massa corporal magra: em suma, é a porção do corpo isenta de gordura. 
Representa a parte funcional do organismo. 
Os AGL, provenientes da lipólise, correspondem à principal fonte de 
energia utilizada pelo organismo durante o trauma. Glicerol, substrato da 
lipólise, é utilizado para gliconeogênese. 
Em trauma extensos, caso nenhuma intervenção nutricional seja feita, o paciente pode vir a falecer por perda de 
proteínas viscerais e estruturais. Em situações assim, a perda de proteínas nos primeiros cinco dias pode exceder 
2 kg. 
II - RESPOSTA ENDÓCRINA E METABÓLICA 
Primeiramente o organismo faz uso das reservas de glicose, visto que SNC, hemácias, medula adrenal e leucócitos 
utilizam glicose como fonte energética primordial. Glicogenólise consome o estoque hepático em 12-24 horas. 
Após esse consumo, entra em ação a gliconeogênese, que utiliza: aminoácidos musculares (alanina e glutamina), 
glicerol (da lipólise) e lactato. 
1 - Resposta Endócrina e Metabólica à Cirurgia Eletiva 
Cortisol e ACTH: estímulos sensoriais da ferida operatória alcançam o hipotálamo, que libera o Hormônio 
Liberador da Corticotrofina (CRF), que estimula síntese e secreção da Corticotrofina (ACTH). Citocinas pró-
inflamatórias, colecistoquinina, ADH, VIP, catecolaminas, dor e ansiedade parecem contribuir ao aumento de 
ACTH. Este, atua no córtex da suprarrenal liberando cortisol. Cortisol estimula proteólise e lipólise. Cortisol 
 
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permanece elevado de duas a cinco vezes o normal por, no mínimo, 24 horas em cirurgias de grande porte, 
porém não complicadas. 
Catecolaminas: devido aos estímulos, a suprarrenal libera a epinefrina que, além de fazer vasoconstrição, 
apresenta funções metabólicas, como estímulo à glicogenólise, à gliconeogênese e à lipólise. Promove piloereção, 
broncodilatação, aumento da FC, relaxamento esfincteriano e, junto com os opioides endógenos, atonia 
intestinal. Para sua ação adequada é necessária a presença de glicocorticóides. Na presença de trauma, a 
insuficiência suprarrenal inicialmente subclínica pode se manifestar, sendo responsável por hipotensão ou 
choque. Catecolaminas urinárias permanecem elevadas por 48-72 horas em eletivas não complicadas. 
Hormônio Antidiurético (ADH): aumentado no trauma como consequência de alterações na osmolaridade, na 
volemia (perda de 10% ou mais), ato anestésico, ação da ATII e estímulos provenientes da FO. Promove 
reabsorção de água, sendo comum uma queda no débito urinário no pós-operatório e edema da FO. Diurese volta 
ao normal após dois a quatro dias. Na periferia causa vasoconstrição esplâncnica (este efeito acontece mais em 
lesão acidental e eventos isquêmicos). ADH, por fim, estimula glicogenólise e gliconeogênese. Permanece elevado 
por cerca de uma semana após cirurgia. 
Aldosterona: liberada por ATII e por elevação do potássio do soro (lesões teciduais). Atua na manutenção do 
volume intravascular, conservando sódio e eliminando potássio ou hidrogênio - tendência pós-operatória à 
alcalose metabólica. 
Glucagon: principal mediador responsável pela gliconeogênese hepática. Cortisol parece exercer um efeito 
permissivo à ação do glucagon. 
Insulina: reduzida, até mesmo indetectável em pós-operatório. 
GH e IGF-1: o GH se eleva em procedimentos cirúrgicos, em anestesia e no trauma. Como se sabe, o anabolismo 
do GH é pela ação do IGF-1, só que no trauma o IGF-1 encontra-se inibido pelos altos níveis de IL-1, TNF- α e IL-6. 
O louco disso é que o GH acaba apresentando alguma função catabólica nas fases iniciais da resposta ao trauma: 
juntamente com as catecolaminas, promove a lipólise. 
TSH e Hormônios Tireoidianos: TSH normal ou levemente diminuído; T4 diminuído, embora fração livre normal 
(paciente eutiroideo); conversão periférica de T4 em T3 reduzida (logo, T3 está reduzido). Níveis de T3 reverso 
aumentados: a enzima que faz a conversão periférica, e que se encontra inibida, é a mesma que degrada o rT3. 
Balanço nitrogenado negativo 
Os aminoácidos musculares (alanina e glutamina) derivados da proteólise são utilizados na gliconeogênese 
hepática. Entretanto, na sua desaminação, o grupamento amino (nitrogênio) não é utilizado, sendo excretado, 
posteriormente, como ureia na urina. Dessa forma, o balanço nitrogenado negativo acontece quando mais 
proteínas estão sendo consumidas do que sintetizadas. 
Para que servem as proteínas de fase aguda? 
A IL-6 é um potente indutor dessas proteínas. Essas proteínas funcionam como marcadores bioquímicos de lesão 
tecidual, sendo produzidas no fígado. As antiproteases (α-1-antitripsina e α-2-antitripsina) previnem a ampliação 
do dano, a ceruloplasmina tem ação antioxidante, o fibrinogênio e a PTN-C reativa auxiliam no reparo de lesões 
teciduais. 
 
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Fases de Recuperação Cirúrgica 
I. Fase Adrenérgica-Corticoide 
É o período inicial após a cirurgia. Aqui, as alterações promovidas pelas catecolaminas e pelo cortisol são 
mais intensas. A detecção de mediadores pró-inflamatórios é máxima. A taxa de glicogenólise, a síntese 
de proteínas de fase aguda, a atividade imune das células de defesa e o balanço nitrogenado negativo 
atingem níveis insuperáveis. 
A lipólise também encontra-se exacerbada, com liberação de ácidos graxos, e sua posterior oxidação 
pelos tecidos, e glicerol, para ser utilizado como substrato no processo de gliconeogênese. 
Dura de seis a oito dias. Se alguma complicação, pode se alastrar por semanas. 
II. Fase Anabólica Precoce 
Também chamada de fase de "retirada do glicocorticoide", a fase anabólica precoce tem como caracte-
rística um declínio na excreção de nitrogênio, com balanço nitrogenado tendendo ao equilíbrio. 
Observamos restauração do balanço de potássio, uma vez que este era inicialmente positivo (destruição 
tecidual), e depois tendia a negatividade no decorre de horas a dias (efeitos da aldosterona). 
A ação anabólica do IGF-1 começa a se fazer presente. A diminuição dos teores de ADH promove diurese 
da água retida. O paciente manifesta desejo de se alimentar, fenômeno que reflete redução dos níveis de 
TNF-α. Após um período variável, os pacientes entram em um balanço nitrogenado positivo, representado 
por síntese proteica e ganho de massa corporal magra (até 100 g/dia) e peso. 
III. Fase Anabólica Tardia 
Nesse período, o paciente apresenta um ganho ponderal mais lento, principalmente à custa de tecido 
adiposo; este fenômeno é conhecido como balanço positivo de carbono. A duração desta fase pode durar 
de meses a anos. 
 
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2 - Resposta Endócrina e Metabólica ao Trauma (lesão) acidental 
Politrauma, queimadura, sepse, hemorragias, pancreatite necrosante etc. Quanto maior a lesão, maiora resposta. 
Quais os efeitos deletérios da resposta exacerbada? 
Desgaste de proteínas mais acelerado: o estado catabólico é mais intenso e "não tem hora para acabar". Pode 
acometer diafragma, prejudicando a respiração. Prejudica, também, o processo de cicatrização de feridas. 
A persistência da lipólise pode geral microêmbolos gordurosos, agravados pela imobilidade e decúbito dorsal. 
A vasoconstrição microcirculatória mantida pode gerar hipóxia plégica com abertura de shunts e má perfusão 
celular. O empilhamento de hemácias, fenômenos trombóticos e distúrbios da coagulação podem se instalar. A IR 
e a SDRA são complicações desses eventos. Como via final, disfunção de múltiplos órgãos. 
 Fase de Baixo Fluxo seguida de Refluxo (Ebb and Flow Phases) 
Nessa fase inicial, o DC diminui, a RVP aumenta e o volume circulatório se encontra depletado. Isso, em 
decorrência da diminuição do volume intravascular. Embora os níveis de hormônios de estresse se encontrem 
elevado, ocorre queda na temperatura central e hipometabolismo. 
Com a restauração do volume com cristalóide (RL) e/ou hemoderivados, instaura-se o refluxo (imagino que seja 
como a transformação do choque séptico hipodinâmico em hiperdinâmico após reposição volêmica). Há, então, 
um hipermetabolismo. É nessa fase que acontece a febre pós-traumática (ocasionada pela intensa produção de 
citocinas - especialmente a IL-1). Proteólise se acelera. 
A glutamina, além de servir para a gliconeogênese, é utilizada pelos enterócitos e é captada pelos rins, onde 
contribui com o grupamento amônia, favorecendo a excreção ácida (o que é muito importante no controle da 
acidose metabólica, visto que o hipermetabolismo produz muito lactato). 
A alanina proveniente do músculo é derivada do piruvato, que por sua vez, é oriundo da glicose muscular. 
Durante a resposta ao trauma ou a cirurgias eletivas, a proteólise faz com que a alanina seja liberada do músculo, 
ganhe a circulação e seja "transformada" no fígado em glicose - o ciclo de Felig. 
Em alguns locais, a glicose é consumida através de um metabolismo anaeróbio, dando origem ao lactato. Este 
retorna ao fígado sendo utilizado como substrato para gliconeogênese - o ciclo de Cori. 
* Resposta endócrina e metabólica ao jejum está no resumo de Suporte Nutricional. 
III - RESPOSTA IMUNE 
Assim como na resposta endócrina, a exacerbação da resposta imune pode ter efeitos negativos. 
Pode-se dividir a resposta imunológica em duas fases: 
 Resposta inata: pouco específica, porém muito rápida, sendo a primeira linha de defesa. Participam desta 
fase os receptores Toll-like, NOD e HMGB1 - responsáveis pela detecção do estímulo nocivo e pela 
deflagração da resposta imunológica e inflamatória -, e os agentes efetores, que são células específicas 
(neutrófilos, macrófagos, células NK e células dendríticas), sistema complemento, citocinas, quimiocinas e 
proteínas de fase aguda. Principais objetivos: limitar o dano tecidual, combater microorganismo e células 
tumorais e iniciar resposta adaptativa. 
 
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 Resposta adaptativa: mais demorada e mais específica. Resulta em resposta humoral (anticorpos) e 
celular (células T citotóxicas) específicas. Fase orquestrada pelo linfócito T helper. Dependendo das 
citocinas produzidas na fase inata, o T helper pode se diferencial em quatro subtipos: 
 
1- Resposta Mediada pelas Citocinas 
Na lesão, os monócitos viram macrófagos. Nesse contexto, sobressaem as IL's produzidas pelos macrófagos, 
linfócitos e leucócitos aderidos ao endotélio, e TNF, sintetizado preferencialmente por macrófagos ativados. 
Além de ação autócrina e parácrina, as citocinas tem, também, ação endócrina. 
Esses agentes pró-inflamatórios, representados nas fases iniciais pelas IL-1, IL-2 e pelo TNF-α levam às seguintes 
alterações: maior aderência leucocitária ao endotélio vascular, ativação de macrófagos e linfócitos, aumento da 
capacidade do neutrófilo em gerar RL's derivados do oxigênio, elevação dos níveis de prostaglandinas (PGE2 e 
PGI2), aumento da síntese de proteínas de fase aguda, aumento da degradação proteica muscular e da lipólise 
sistêmica, estímulo à proliferação de células hematopoiéticas e incremento na produção de fibroblastos e 
colágeno. 
Esses efeitos se retroalimentam, podendo evoluir a complicações graves, como a formação de fibrose pulmonar 
na SDRA. 
 
 
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Interações entre hormônios e citocinas 
Os glicocorticoides geralmente aumentam a síntese e a liberação de IL-10 (que regula e diminui a intensidade da 
resposta inflamatória). Esses hormônios também podem induzir a apoptose de linfócitos T. As IL 1 e 6 e o TNF-α 
ativam o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, aumentando a liberação de ACTH e cortisol. 
As catecolaminas diminuem a produção de TNF-α pelos macrófagos, um efeito pouco observado em condições de 
agressão importante ao hospedeiro. 
 
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Interferência na Apoptose 
Mediadores como Interleucinas (1, 3 e 6), Interferon-Gama, Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos e 
Macrófagos (GM-CSF) e TNF, agem diminuindo a expressão de receptores associados à apoptose nas membranas 
dos imunócitos (monócitos, macrófagos e neutrófilos). Isso "aumenta" a vida dessas células. 
2 - Mediadores das Células Endoteliais 
Além de participar da coagulação e regular o tônus, as células endoteliais são capazes de produzir mediadores 
humorais: PAF, IL-1, PGI2 e PGE2, GM-CSF, NO e pequena quantidade de TxA2. 
O endotélio, quando ativado, sintetiza colagenase, que é capaz de digerir a sua própria membrana basal. Isso 
permite um remodelamento dos pequenos vasos e neovascularização, o que facilita o trânsito de imunócitos e a 
difusão de oxigênio para sítios de lesão tecidual. 
A célula endotelial, ao receber TNF-α e a IL-1, expressa o receptor E-Selectina, que permite a passagem de PMN 
ao tecido lesado. Pode dificultar a difusão de nutrientes (angústia respiratória, isquemia). 
NO e PGI2 causam vasodilatação e diminuição da função plaquetária. Endotelina é um forte vasoconstritor. 
O PAF estimula a produção de TxA2, que é responsável por um aumento da agregação plaquetária e 
vasoconstrição. Ainda, é capaz de elevar de forma significativa a permeabilidade capilar e induzir hipertensão 
pulmonar, broncoconstrição, ativação e marginação de PMN, quimiotaxia e degranulação de eosinófilos e 
trombocitopenia. 
3 - Mediadores Intracelulares 
Radicais Livres Derivados do Oxigênio/Metabólitos Reativos de Oxigênio/Espécies Reativas de Oxigênio 
Promovem alterações metabólicas das PTN, dos CHO e dos lipídeos. Ações deletérias são observadas na morfolo-
gia celular (citoesqueletólise), na estrutura do ácido nucleico e na bomba de transporte iônico transmembrana. 
Nos lipídeos ocorre a peroxidação de todas as membranas. Nas estruturas orgânicas proteicas há inativação 
enzimática. Nos compostos carbonados há despolimerização dos polissacarídeos. No ácido nucleico instala-se a 
oxidação de bases nitrogenadas, o que fragiliza as cadeia do DNA. Há diversas outras ações. 
Proteínas de Choque Térmico - Heat-Schock Proteins - HSP 
Produzidas no interior das células e têm como objetivo proteger estruturas celulares dos danos causados pelo 
estresse do trauma. Principais estímulos para sua síntese: calor, hemorragia e hipóxia. Produção sensível ao ACTH 
e parece declinar com a idade. 
4 - Derivados do Ácido Araquidônico ou Eicosanoides 
Fosfolipase A2 degrada o AA por duas vias: ciclo-oxigenase (que induz a síntese de prostaglandinas e tromboxane) 
e lipo-oxigenase (que promove o surgimento de mediadores). 
As PGE2 e PGI2 parecem exercer uma função inibitória da quimiotaxia, da adesão dos leucócitos e da geração de 
radicais livres (ação anti-inflamatória). Além disso, a PGE2 inibe a gliconeogênese e a lipólise. 
 
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Em situações normais, há um equilíbrio entre a PGI2 e o TxA2. No entanto, a lesãoendotelial pelo processo 
inflamatório e/ou traumático reduz a presença de prostaglandina sintetase, o que faz predominar as ações do 
TxA2. 
Os leucotrienos são potentes quimiotáxicos para neutrófilos ativados; seus principais efeitos incluem aumento da 
permeabilidade vascular, contração da musculatura lisa do TGI, diminuição do DC, broncoconstrição e 
vasoconstrição pulmonar. 
5 - Sistema da Calicreína - Cininas 
A calicreína é uma enzima inativa no interior das células. Sob estímulos variados (como fator XII, tripsina e lesão 
tecidual), age sobre o cininogênio, produzindo bradicinina. Esta substância aumenta a permeabilidade capilar e o 
edema tecidual, promove dor, inibe a gliconeogênese e leva à broncoconstrição. 
6 - Histamina e Serotonina 
Altos níveis de histamina promovem aumento da permeabilidade capilar e hipotensão, além de diminuição do 
retorno venoso e falência miocárdica. 
A serotonina promove vasoconstrição, broncoconstrição e agregação plaquetária. Seu papel no trauma é pouco 
conhecido. 
7 - Opioides Endógenos 
São considerados neuropeptídeos (endorfinas e encefalinas), atuando nos mesmos receptores cerebrais e 
medulares da morfina; são liberados pela hipófise anterior em resposta à estímulos provenientes da região do 
trauma. Hipovolemia e infecção também levam a liberação desses mediadores. 
Em níveis elevados, promovem atonia intestinal, depressão miocárdica e vasoconstrição, com aumento da RVP. 
O naloxone é um bloqueador específico de receptores opioides.