Farmacologia SNC- Alzheimer (Etiologia, receptores, farmacos, alterações bioquimicas)

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Farmacologia do SNC
Farmacologia das Doenças
Neurodegenerativas
Uma das causas para que a gente perca neurônios
é a excitotoxidade, que é proveniente, normalmente pelo
excesso do cálcio no interior celular. O excesso é prejudicial
pois forma protease, pois leva a lesão da membrana celular
e, consequentemente, a morte neuronal.
Neurônios adultos do SNC não podem ser
substituídos, e seus axônios também não podem ser
regenerados, então, não tem como pensar que um
neurônio lesionado vai ser regenerado e voltar a sua função.
Uma segunda forma em que acontece a morte
neuronal é pela apoptose (morte programada), qualquer
substância/situação que leve a apoptose gera morte celular.
E uma terceira forma de matar neurônios é o
Estresse Oxidativo, em que o excesso desse estresse
forma superóxidos e isso vai lesar os fosfolipídeos de
membrana, consequentemente levando a apoptose.
Considerações sobre as doenças neurodegenerativas
nós temos 3 principais doenças, Alzheimer,
Parkinson e Lesão Cerebral Isquêmica
Etiologia 
Quantidade de agregados insolúveis que vão lesar
os neurônios.
Sabemos que a arquitetura das proteínas são
diferentes, cada tipo de tem a “dobradura” própria para a
função a qual ela têm.. Entretanto, em alguns casos têm as
proteínas que são mal formadas/dobradas, e então ela
precisa ser degradada para os seus peptídeos possam
novamente formar as proteínas corretas.
Há algumas pessoas que formam uma grande
quantidade de proteínas mal formadas ao longo da vida, e
isso vai levar a patologias como o Alzheimer e o Parkinson.
Nessa imagem, temos uma proteína que não foi
dobrada adequadamente, a porção dela reativa fica exposta
(OLHAR AS BOLINHAS VERMELHAS LA EM CIMA), e
quando as proteínas são dobradas corretamente, essa
porção reativa fica no interior da molécula. Então quando
essa porção fica exposta, elas servem como area de
atração, e vão atrair outras proteínas mal formadas ou no
interior, ou no exterior neuronal. Isso vai resultar em um
conjunto de proteínas mal formadas, chamadas de
Oligômeros.
Esses Oligômeros como são constituídos de
proteínas que possuem as partes atrativas no exterior, vão
atrair e formar uma interação entre vários oligômeros, que
chamamos de agregados insolúveis (irreversível).
Os agregados insolúveis vão lesar a membrana
neuronal no interior ou exterior desses neurônios.
↪ Eles vão fazer, por exemplo, depósitos intra ou
extracelulares que resultam em neurotoxidade.
↪A neurotoxidade leva a lesão, que leva a
apoptose, alteram o estresse oxidativo, que também pode
gerar lesão que leva a apoptose. Então vemos as três
possibilidades de morte neuronal acontecendo em conjunto 
Alzheimer
Etiologia
Sabe-se que a doença de Alzheimer é uma doença
sem causa antecedente (Não houve AVC, nem trauma, ou
excesso de Álcool).
↪Acumulo de proteína intra ou extracelular na região
cerebral, lesando esses neurônios e induzindo a morte
neuronal, que ao longo do tempo começa a fazer falta em
locais específicos.
↪Na formação da placa senil, temos a proteína miloide
sendo formada, e a porção correta dela ser liberada da
forma correta vem a partir de uma enzima chamada
 α-secretase
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↪Essa α-secretase cliva a proteína na altura necessária para
que ela tenha sua função correta sem atrair outras
proteínas.
Algumas pessoas têm uma clivagem
anormal/excesso pelas secretases β ou γ . E no caso dessas
clivagens, têm-se 2 outros pontos de clivagem, que
induzem as formas em que as proteínas ficam com a
porção que atrai exposta, formando oligômeros e os
agregados insolúveis.
↪Eles podem ser de vários tipos e podem se
acumular extraneuronal (Beta miloide), ou intra celular como
a Tau e a Apo E4. Todos esses tipos vão gerar lesões,…
Conceito
A doença de Alzheimer se caracteriza por uma perda de
massa cerebral ( principalmente hipocampo e prosencéfalo)
]
No Alzheimer, há a morte de neurônios de
determinadas áreas, e dentro dessas áreas morrem as
fibras colinérgicas, resultando em uma diminuição de
acetilcolinesterase, acetilcolina e de transportador de colina.
Há uma perda de massa cerebral de forma seletiva,
há uma perda da ação colinérgica do cérebro. Sabendo que
essa ação colinérgica no lobo frontal é importante para a
cognição e julgamento. 
↪Há uma morte dos neurônios colinérgicos e
receptores nicotínicos 
Receptores
Vai ter também uma diminuição dos receptores
nicotínicos cerebrais. Os receptores nicotínicos responsáveis
pelo pensamento, pela memória, pela fala, linguagem, estará
diminuído, junto com todo o sistema colinérgico.
Os receptores muscarínicos não estarão
diminuídos, então o paciente não vai ter sintomas
parassimpáticos.
Tratamentos
↪Inibidores da Colinesterase: 
A acetilcolinesterase é a enzima que degrada a
acetilcolina, e se ela for inibida, vai “sobrar” mais acetilcolina.
Sendo o Alzheimer uma doença que causa uma
morte nos neurônios colinérgicos, inibir a enzima que
degrada a acetilcolina será algo benéfico, pois resultara em
um excesso de acetilcolina onde estaria em falta.. Permitindo
reverter (dependendo do caso) a demência,
reestabelecendo o neurotransmissor.
Os inibidores da colinesterase são específicos para
essa ação, inibir colinesterase e deixar acetilcolina na fenda
sináptica. (Isso não resulta na cura, mas um tratamento para
os sintomas)..
Visa deixar mais acetilcolina na fenda para tentar
reestabelecer a normalidade das funções cerebrais..
↪Agonista dos receptores NMDA
Diminui a ação dos receptores NMDA, que quando
ativados, abem o canal que permite a entrada de cálcio
dentro das células, e um excesso de cálcio pode induzir a
neurotoxidade (que é um dos eventos que permitem a
morte neuronal)
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Então esses fármacos servem para evitar que mais
neurônios morram, visando diminuindo a neurotoxidade e
preservar neurônios.
Perspectiva de Tratamento
Alguns já podem estar sendo usados, outros estão em
fases experimentais, mas a grande maioria não têm acesso
a esses fármacos.. 
↪Clioquinol
Ele vai ser usado como um quelante. 
A ideia é que ele interaja com a placa miloide
(proteína mal dobrada), atraindo proteínas e oligômeros, e
se ligando a eles, faça com que o corpo identifique e os
retires da região. (Seria o primeiro fármaco com a intenção
de “limpar” a proteína do snc, diminuindo efetivamente a
morte neuronal).
↪Inibidores da beta e da gama secretase 
Se o beta e a gama secretase são agentes que
clivam de forma errada as proteínas, ao inibir esses agentes,
consequentemente, a liberação dessas proteínas
defeituosas serão inibidas também, inibindo a formação de
placas miloides, conseguindo assim “frear” a doença..
↪Fatores de crescimento neuronal
Agentes que aumentam a árvore neuronal do
paciente.
Se durante o Alzheimer tem a morte neuronal,
aumentar a comunicação entre os neurônios seria uma
forma inteligente de tentar manter a função. → Tem
menos neurônios, mas eles interagem mais, e assim é
possível reestabelecer a normalidade do paciente. 
↪Anti-inflamatórios não estereoidais
São agentes naturalmente inibidores da y-secretase,
devido isso, alguns pacientes estão tomando anti-
inflamatórios para a redução ou inibição da progressão da
doença.
(não se identificou ainda que as pessoas que tomam anti-
inflamatórios constantemente tem menor chance de
desenvolver Alzheimer)..