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Química Farmacêutica - Antifúngicos

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QF II – Aula 5 p/ P2 – Antifúngicos
Fungos são eucariotos que possuem núcleo definido; uma parede celular composta de quitina (polissacarídeo) para conferir resistência mecânica, controlar o ambiente (o que entra e o que sai).
Os fungos podem se apresentar na forma de leveduras ou filamentos, e ainda existem os dimórficos (sua forma depende da temperatura). Em geral, o que nos preocupa mais, são os fungos que estão na forma de levedura, e nesta forma, eles se assemelham com uma bactéria. Porém, o fungo diferentemente da bactéria, possuí características que os tornam menos perigos para nós, e a principal delas é que o seu crescimento é bastante lento, ou seja, normalmente o sistema imunológico consegue combater a infecção. Os fungos são sapófitas, isso significa que eles se alimentam de matéria orgânica; eles colonizam o nosso organismo, mas trazem benefícios também, por ex: controlam o crescimento das bactérias. Em geral, eles só são patogênicos em situações específicas como: situação propicia (ambiente úmido/quente), imunocomprometimento por si só, ou associada ao uso de fármacos (como corticoesteróides, hormônios e antimicrobianos), idade (porque a resposta imune de cada indivíduo é diferente) e etc.
· ERGOSTEROL
Ergosterol é um esteróide de origem vegetal que se encontra inserido na membrana celular do fungo para controlar a fluidez da mesma. Estruturalmente, ele é muito parecido com o colesterol (esteróide de origem animal); ambos são esteróides de configuração trans, porém, o ergosterol possuí duas duplas ligações (nas posições 7 e 24) e uma metila a mais. Em outras palavras, o ergosterol é mais insaturado, tornando-o mais plano do que o colesterol e por isso, o controle de fluidez dele é diferente.
O fungo produz ergosterol de uma forma muito semelhante da nossa produção de colesterol. Ele sintetiza ergosterol a partir da Acetil-CoA (vindo do metabolismo energético), que inicialmente é convertido em hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) pela enzima HMG-CoA redutase, que depois perde a coenzima A para formar o ácido mevalônico.
*Tanto o fungo, como nós, temos a enzima HMG-CoA redutase e existem alguns fármacos impotantes como os da classe das estatinas que inibem essa enzima. Então, por exemplo, sinvastatina tem ação antifúngica; mas ela não é utilizada para este fim por um motivo bem óbvio atua sobre a nossa enzima também. Por isso só é utilizada como antilipidêmico. Dito isso, esta enzima, apesar de estar presente no fungo, ela não é um bom alvo.
Do ácido mevalônico, ocorrem várias reações para a formação do esqualeno, que é uma substância da via metabólica, porém bastante tóxico, portanto, ele não pode acumular na célula. Ele sofre ação da enzima esqualeno epoxidase, que adiciona um epóxido na dupla ligação do C3 gerando o epóxido de esqualeno (uma molécula instável). A outra dupla ligação que está próxima ao epóxido o ataca, e após uma seqüência de etapas forma-se o lanosterol (que contém o núcleo esteóide). A enzima lanosterol-14-α-desmetilase retira a metila do C14 do lanosterol. Esta enzima do citocromo P450 (família de enzimas oxidases que possuem grupo prostético – parte da enzima que não é proteína – chamado de grupo Heme – formado de Ferro coordenado com uma porfirina) do fungo é codificada como CYP 51 – NÓS NÃO TEMOS ESTA ENZIMA!
Posteriormente a enzima 14-α-redutase, reduz a insaturação do anel D introduzindo um H na face α. E por fim, a enzima Δ8Δ7-isomerase forma o ergosterol.
ANTIFÚNGICOS EXIBEM CERTA TOXICIDADE A NÓS, DEVIDO A SEMELHANÇA ESTUTURAL ENTRE OS ORGANISMOS.
Importante: afetar a síntese do ergosterol não é fatal ao fungo, por isso, em geral, fármacos que atuam sobre o ergosterol são fungiostáticos – logo, é necessário que o indivíduo apresente resposta imunológica adequada. 
1. Antibióticos Poliênicos –São de amplo espectro – 3 fármacos disponíveis
São fármacos produzidos por bactérias (como se fosse um contra-ataque da bactéria perante uma ameaça). O nome já diz que eles possuem “várias duplas ligações”.
São moléculas anfifílicas (polar e apolar) e anfóteras, ou seja, podem atuar como ácidos (ácido carboxílico – pH 5) ou bases (amina primária – pH 9) – Isso significa que em pH 7 (pH fisiológico) elas se encontram no ponto isoelétrico (PI) que representa o pH de menor solubilidade.
Elas interagem com o ergosterol através da parte lipofílica da molécula formando um poro hidrofílico na membrana celular. 
Isso acarreta na saída de moléculas polares: íons, glicose e outros levando a morte do fungo! Por tanto, antibióticos poliênicos são fungicidas! 
Esses fármacos também são capazes de interagir com o colesterol já que ele também é lipofílico, porém, a planaridade do ergosterol confere > seletividade à ação do fármaco. Se, a concentração do fármaco for alta, a interação com o colesterol aumenta conferindo uma certa toxicidade.
Quanto + ligações duplas, > a potência e < os efeitos adversos porque > é a seletividade ao ergosterol.
	
	+ usada para aplicação tópica
Pouco segura porque apresenta menos ligações duplas, ou seja, interage também com o colesterol.
Pode ser usada por VO para infecções no TGI para ação local – por ter baixa solubilidade não absorve!
	
	
Só para aplicação tópica e colírio.
Pouco segura porque apresenta menos ligações duplas, ou seja, interage também com o colesterol.
	
	+ importante da classe
Única sistêmica – injetável – por ser insolúvel, tem que fazer um sal, mas como ela é anfótera, em geral se prepara-se uma solução bem ácida;
Causa nefrotoxicidade 
É o fármaco mais seguro por apresentar maior preferência ao ergosterol (+ ligações duplas/+ planar).
Não pode ser usada em casos de meningite fúngica, pois não atravessa a BHE.
Uma alternativa para a administração de anfotericina B é por lipossoma. Ele simula uma célula “oca” capaz de aprisionar fármacos no seu interior = sistema de liberação.
Efeitos indesejáveis para antibióticos poliênicos:
· Febre, hipotensão, dispinéia (liberação de histamina);
· Nefrotoxicidade;
· Hepatotoxicidade;
· Distimias;
· Flebites
2. Azóis – são hoje os mais usados – São fungiostáticos
Eles inibem a 14-α-desmetilase acumula lanosterol na membrana < ergosterol pejudica a fluidez da membrana.
a) Imidazóis
	
Anel imidazol
	Interagem com as enzimas do citocromo P450!
Podem causar muitas interações medicamentosas;
Podem interagir com as nossas enzimas do citocromo P450 causando toxicidade! Ou seja, este tipo de fármaco só ia servir se ele conseguir atravessar mais a membrana do fungo do que as nossas.
Grupos farmacofóricos: Além do anel imidazol, devem apresentar um anel aromático orto-para-halogeno-substituído (à uma distância de 2C do anel imidazol). Ele serve para tentar direcionar o fármaco mais para a enzima do fungo e menos para a nossa, ou seja, para conferir > seletividade as enzimas do fungo. Os outros grupos ajudam na seletividade – não são obrigatórias na molécula!
Dentre todos estes fármacos, o mais seletivo é o cetoconazol, o problema dele é a hapatotoxicidade.
O clotrimazol é o – potente, - seletivo e + tóxico utilizado para uso tópico.
b) Tiazóis
	
Anel Tiazol
	Afetam menos as nossas enzimas e são menos tóxicos para nós. São os preferidos para ação sistêmica.
O melhor fármaco da classe é o fluconazol porque é uma molécula pequena, então é menos metabolizado, logo, menos hepatotóxico; é mais lipofílico e por isso pode ser utilizado em casos de meningite fúngica!
Efeitos indesejáveis dos azóis:
· Hepatotoxicidade;
· Inibição CYP3A4 (cetoconazol)
· Inibição CYP2C9 (fluconazol)
· Inibição Pgp
3. Alilaminas
Também afetam a síntese de ergosterol, porém, inibem a enzima esqualeno epoxidase e promovem acúmulo de esqualeno (tóxico) na célula resultando na morte do fungo. Portanto, alilaminas são fungicidas!
 este é o grupo farmacofórico estável a oxidação por estar associado a um grupo que contém uma dupla conjugada, então, não é substrato para a enzima, ele é um inibidor!
A terbinafina é a mais importante da classe, é a mais usada, é muito lipofílica, por isso, distribui bem pelos tecidose chega no local alvo e é - tóxica. Causa hepatotoxicidade. Ela é utilizada para uso tópico ou sistêmico.
4. Morfolinas
	
	
Vendida como um esmalte para tratamento de onicomicose. Ela pode ser utilizada desta maneira por ser muito lipofílica. Ela atua inibindo a Δ8Δ7-isomerase. Só existe na forma de aplicação tópica poque é relativamente tóxica.
5. Equinocandinas – São fungicidas de espectro reduzido
Afetam a parede celular do fungo inibindo a β-1,3-glucanosintase e impedindo a formação de cadeias de glucano a parede fica fragilizada. São fungicidas bastante utilizadas em infecções por cândida.
São todas de estruturas complexas e não dá muito para comparar. Então acho que ele não vai pedir na prova 
6. Antimetabólitos
A citosina é uma base nitrogenada do DNA. A flucitosina (antifúngico) é a citosina com um flúor no anel que quando administrada, sofre ação de uma desaminase (que retira o grupo amina do anel) e a transforma em fluoruracila (antineoplásico) que parece a uracila. A diferença é que ao invés do H no anel, tem-se um flúor. Isso implica na não metilação nesta posição; logo, não há síntese de DNA e, portanto a célula que se encontrava em um momento de replicação sofre apoptose. Por isso, flucitosina é um antimetabólito fungicida!
O que faz com que a flucitosina não mate as nossas células?
- Fungos possuem tansportadores que captam flucitosina do meio (nós não), então ela se acumula no fungo;
- O fungo possuí a enzima citosina desaminase que transforma a flucitosina em fluoruracila (nós não) – isso direciona a ação para o fungo.
Mas, quando o fungo morre, o metabólito cai na nossa corrente sanguínea, por isso continua sendo tóxica a nós. É mielotóxica. Por isso só é utilizada em situações de extrema necessidade.
Antimicobacterianos
Na membrana, o M tubeculosis possuí um ácido graxo micólico –bem ramificado, bem longo, bem apolar e bem atípico que confere boa resistência ao Mycobacterium e o protege do nosso sistema imunológico. Por isso, em geral, o sistema imunológico tem dificuldade de matá-lo. Um lado bom, é que ele apresenta um crescimento bastante lento, portanto, o organismo não consegue matá-lo, mas consegue controlar seu crescimento. Em microbiologia eles são classificados como bacilos álcool-ácido-resistentes.
Quando a vacina BCG (feita do próprio bacilo) é aplicada, seu sistema imunológico é ativado, os macrófagos fagocitam os bacilos e como eles são resistentes, induzem uma resposta inflamatória específica gerando um abcesso no local que forma uma casquinha que com o tempo se solta e forma a cicatriz.
Terapia tuberculostática
Populações bacterianas distintas
- Rápido crescimento, estão em contato com o oxigênio, normalmente se encontam nos avéolos; 
- Semidormentes que eventualmente param e voltam a crescer;
 - Metabolismo baixo que em geral se encontram dentro da lesão;
-Dormentes, basicamente paradas/sem metabolismo – não sofrem efeito famacológico.
O que acontece é que, se bactérias de crescimento rápido somem por eficiência do tratamento, as outras vão “subindo de estágio”. Por isso, a idéia do tratamento é abranger todas as populações de bactérias para aumentar a eficácia do tratamento e o ele é longo (~6 meses), justamente para dar a chance de elas irem mudando de estágio e o tratamento ir matando todas elas. Por isso, tuberculose tem um esquema de tatamento, utilizam-se vários fármacos (Ver esquema no slide 6!).
O que normalmente acontece: A pessoa inicia o tratamento, e nos primeiros 2 meses já melhora muito porque todas as bactérias que estavam na forma de crescimento rápido já foram eliminadas... com isso, a pessoa abandona o tratamento causando resistência nas bactérias que restaram. Conseqüência: desenvolvem uma tuberculose do tipo MDR-TB (multi drug resistance) – quando se tem resistência à isoniazida ou a rifampicina. E se começar a ter resistência a múltiplos fármacos têm-se uma XDR-TB (extensivamente resistente) – essas são muito difíceis de tratar. Por isso, é importante seguir o tatamento corretamente, para garantir que teve-se um efeito esterilizante.
Se o tratamento for de tuberculose extra-pulmonar, o tratamento se prolonga por pelo menos + 9 meses.
Alvos Farmacológicos
1. Síntese de DNA
2. Síntese de energia da bactéria (ATP)
3. Síntese de ácidos micólicos
1. Isoniazida
Contém um anel pirimidínico com uma hidrazida.
	
	Mecanismo de ação: ela gera substâncias reativas capazes de inibir a enoil redutase na síntese dos ácidos micólicos. É o fármaco mais eficaz para tratar.
A isoniazida é a hidrazida do ácido isonicotínico.
No nosso organismo, nós temos não o ácido isonicotínico, mas sim o ácido nicotínico. A nicotinamida serve para sintetizar NADH no nosso organismo, ou seja, tem a ver com o metabolismo energético, tanto nosso quanto o da bactéria.
A isoniazida se assemelha a nicotinamida e, portanto ela se insere no metabolismo como se fosse a nicotinamida e a enzima enoil redutase é dependente de NADH
Ela é ativada pela enzima Kat-G peroxidase que consegue interferir no grupo hidrazida, quebrando sua ligação e gerando espécies reativas de oxigênio capazes de inibir a enoil redutase por interagir com o cofator NADH da enzima ela perde a função. Ela se insere na enzima por parecer o NADH.
Por que ela não mata a gente? Porque ela é ativada por uma enzima que só está presente na micobactéria!
Desvantagem: ela apresenta uma relativa toxicidade para nós porque ela interfere em alguns processos metabólicos nossos. Ela é hepatotóxica porque seu metabolismo é hepático e ela gera alguns compostos que são muito reativos no metabolismo, principalmente a hidrazida. Seu principal mecanismo de inativação é a acetilação. Além disso, a isoniazida pode aumentar a eliminação da vitamina B6 no organismo por se parecer com ela, compete no seu metabolismo, resultando em neuropatia periférica e/ou encefalopatia. Ela também causa alterações centrais como ansiedade, euforia, insônia e convulsões por ser uma inibidora da MAO.
2. Rifamicinas
E no tratamento da tuberculose só temos a rifampicina 
As rifamicinas inibem a RNA polimerase dependente de DNA.
	
	A quinona presente na estrutura é capaz de induzir o metabolismo. Além disso, a molécula apresenta grupos cromóforos (por isso a rifampicina é laranja) – a urina, o suor, a lágrima e as outras secreções saem alaranjadas.
Ela também confere: mielotoxicidade, nefotoxicidade e hepatotoxicidade. 
3. Pirazinamida
Mecanismo de ação proposto: acredita-se que ela é um pró-fármaco que na micobactéria encontra um pirazinamidase que a converte em ácido pirazinóico que age inibindo uma ácido graxo sintase da micobactéria; e a outra parte da ação é acidificar o meio dentro do macrófago. Este é o fármaco de melhor ação em bactérias dormentes. O ácido em si não é utilizado porque ele não consegue entrar na bactéria, a amida é melhor.
Os ésteres do ácido pirazinóico apresentam atividade superior a da pirazinamida. Mas não foi para frente porque: a sua meia vida é muito curta; por ser um éster, sofre ação das esterases e pouco fármaco chega de fato na micobactéria; pelos estudos já feitos, eles também apresentam certa toxicidade.
*O éster tem a vantagem de agir na bactéria resistente porque ele não é ativado por pirazinamidases e sim por esterases.
4. Etambutol
	
	Atua inibindo a arabinosil transferase, uma das primeiras enzimas na síntese do ácido micólico.
Maiores problemas do etambutol: neurite ótica – a visão fica turva; por ser um álcool, é metabolizado como o etanol forma aldeído e ácido correspondente.
Todos esses fármacos acima são de primeira linha. 
5. Fármacos de Segunda linha
Se eles falharem, utiliza-se um de segunda linha como aminoglicosídeos. Mas qual é o problema de usar estreptomicina para tratar tuberculose? 1º: não absorve por via oral, portanto é injetável – tratar um paciente 6 meses com injeção não é legal; 2º é muito tóxico, causa surdez e nefrotoxicidade.
A etionamida é semelhante a isoniazida, porém é mais tóxico.
Ácido para-amino-salicílico é o PABA com uma hidroxila a mais, por isso ele competepela hidropteroato sintase. É de segunda linha porque desenvolve resistência muito rápido.
A ciclosserina é a serina cíclica. Por se parecer com a D-alanina, ela se insere no metabolismo de aminoácidos e impede a formação da ligação cruzada. Porém, ela é muito tóxica por ser antagonista de glutamato no SNC. Pode ser usada como imunossupressor... então não faz sentido dar um imunossupressor para um paciente com tuberculose.
A capreomicina tipo um macrolídeo, porém, ao invés de um éster cíclico, ela é uma amida cíclica.
Fluorquinolonas, em termo de eficácia são os melhores tuberculostáticos que existem. Porém, elas são muito caras tornando-as fármacos de última escolha e reservadas para casos de MDR-TB e XDR-TB.

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