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FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS

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Giovanna Bittencourt – 69 B
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
Fármacos colinomiméticos fármacos colinérgicos são agonistas, então aumentam a atividade do sistema nervoso parassimpático. 
Um fármaco colinomimético (parassimpáticomimético) pode mimetizar receptores nicotínicos, muscarínico, ou os dois. Um exemplo de substância de ação direta (liga diretamente no receptor) nicotínico e muscarínico é própria a acetilcolina. Então vamos falar um pouquinho desses medicamentos que, ao longo do tempo, se tornaram obsoletos por conta dos efeitos colaterais. 
Efeitos colaterais de um fármaco que mimetiza o sistema nervoso colinérgico, mas que age principalmente em receptores muscarínicos: 
· Miose 
· Broncoconstrição e aumento da secreção
· Bradicardia
· Aumento da contração do intestino e do estômago 
· Aumento da contração da bexiga e relaxamento dos esfíncteres 
· Sudorese aumentada
· A inervação nas glândulas sudoríparas é simpática, mas qual é o neurotransmissor liberado? Acetilcolina e se liga em receptor muscarínico 
· Salivação aumentada
 
Qual a utilidade desses medicamentos?
· No olho: pode ser útil para provocar miose, o que facilita a drenagem do humor aquoso e reduz a pressão intraocular tratamento de glaucoma. O problema de tomar um comprimido de um agonista muscarínico direto é se ele vai ser absorvido. A acetilcolina, por exemplo, é rapidamente degradada pela pseudocolinesterase (butiril-colinesterase). 
· No brônquio: piora asma brônquica 
· Na salivação: útil para pacientes com doença de Sjoren, que tem ressecamento de secreções.
· No coração: útil se o paciente tiver com uma taquicardia extrema. Mas junto com a bradicardia, irão aparecer os demais sintomas parassimpáticos. 
Apesar dessas utilidades, está caindo em desuso por conta dos efeitos colaterais. 
A pilocarpina não é um éster como a colina, então não é degradada pela pseudocolinesterase. 
Então a pessoa que tem a boca seca consegue tomar um comprimido de pilocarpina, mas infelizmente, tem diarreia, a bexiga solta. 
Uma pessoa que já tem incontinência urinária, não é bom tomar a pilocarpina. Agora se uma pessoa tem hiperplasia da próstata ou bexiga neurogênica (ocorre no paciente diabético tem uma neuropatia autonômica estômago contrai menos, come e facilmente fica cheio e com vontade de vomitar) facilita a contração da bexiga e do estômago. 
Existem substâncias naturais que ligam em receptores muscarínicos e nicotínicos. O cogumelo tem muscarina e tem pessoas que podem sofrer intoxicação por muscarina. 
Qual o sentido de usar um agonista nicotínico? 
Agonista nicotínico que atua no gânglio aumenta a ação do sistema dominante. Se eu usar um bloqueador ganglionar, predomina a ação do sistema não dominante. Então, por que usar um agonista nicotínico? Ex: nicotina em altas doses manifesta o sistema dominante: 
· Pressão aumenta
· Bradicardia 
· Broncoconstrição
· Aumenta salivação
· Sudorese aumentada (receptor nicotínico está no gânglio) 
· Aumenta a liberação de adrenalina na suprarrenal (mas nem sempre isso vence o sistema parassimpático). 
Agonista nicotínico que atua no músculo fasciculações e espasmo canais de sódio ficam no período refratário, não conduzindo mais o estímulo fadiga. Então, muitas vezes, o paciente intoxicado por organofosforado morre por insuficiência respiratória (diafragma entra em espasmo e depois fadiga). 
Então, não tem utilidade usar um agonista nicotínico, mas uma pessoa que fuma pode manifestar esses sintomas. Acontece sempre? Não, por conta do mecanismo de tolerância. 
À direita do esquema (figura 1 desse resumo) estão os inibidores da acetilcolinesterase, que agem de forma indireta, Um fármaco que pode ser usado para tentar reverter isso é a oxima (pralidoxima), que reativa a acetilcolinesterase. 
Onde usamos a neostigmina? Miastenia gravis. A rivastigmina é usada no Alzheimer, pois é um inibidor da acetilcolinesterase também, mas é lipossolúvel, então ultrapassa a BHE. 
*Para um fármaco ter benefício neurológico, ele tem que atravessar a BHE. 
Na anestesia, usamos um relaxante muscular, que é um antagonista nicotínico (bloqueio competitivo é reversível pelo aumento de concentração do agonista, que é a acetilcolina). Então, os receptores nicotínicos estão bloqueados pelo bloqueador neuromuscular. Acabou a cirurgia, o paciente tem que voltar a ter força muscular, então a neostigmina e inibidores da acetilcolinesterase. Porém, ao fazer isso, aparecerem todos os demais sinais muscarínicos, então aplicamos atropina, que é um antagonista muscarínico. Outro exemplo é a escopolamina. 
Agonistas do receptor – alcaloides: se ele é ionizado, tem um amônio quaternário, é hidrossolúvel não atravessa a BHE e se colocar na pele, não é absorvido. 
Ésteres da colina são metabolizados pela pseudocolinesterase, então, por via oral não fazem efeito.
Pentanecol e pilocarpina: são alcaloides terciários não é ionizado, então atravessa a BHE consegue tratar o glaucoma, mas é interessante? Não, pois terá muitos efeitos colaterais. Mas é melhor tratar com o colírio de um amônio quaternário? Não, pois é hidrossolúvel, então não é utilizado. 
Se a excreção é facilitada com a acidificação da urina a substância é uma base fraca. Se você é um ácido fraco, você alcaliniza a urina para facilitar sua excreção (é o contrário). 
Usos clínicos:
· Bentanecol: aumenta a contração da bexiga e do trato gastrintestinal tratamento de hipotonia da bexiga em casos de retenção urinária. Também é usado na neuropatia diabética da bexiga.
· Muscarínico: nenhuma utilidade 
· Pilocarpina: em colírio é usada como agente miótico (provoca a contração da pupila) e no tratamento do glaucoma. Em comprimidos serve para tratar ressecamento de olhos, boca e pele. Efeitos indesejáveis incluem: Náusea e vômito, corrimento nasal, diarreia, incontinência urinária, tontura, acidez e dor estomacal (nervo vago aumenta a produção de HCl) e dor de cabeça (efeito vasodilatador, já que consegue ultrapassar a BHE). 
· Cevimelina síndrome de Sjogren (aumenta as secreções)
Efeitos farmacológicos dos agonistas muscarínicos: 
· Efeitos cardiovasculares: Reduz a frequência cardíaca, força de contração e débito cardíaco. Também promove vasodilatação generalizada mediada por NO.
· Efeitos sobre a musculatura lisa: Com exceção do vasos, a musculatura lisa contrai-se pela estimulação de agonistas muscarínicos.
· Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica: estimulam glândulas exócrinas. 
· Efeitos oculares: Os agonistas muscarínicos contraem a pupila e reduzem a pressão intraocular.
M1 M3 M5 Gq aumenta a ação da fosfolipase C aumenta diacil glicerol e IP3 aumenta cálcio
Antagonista do M3 reduz IP3 e diacil glicerol reduz cálcio 
 M2 (coração) M4 (cérebro) Gi inibe a adenil ciclase 
Agonistas nicotínicos de ação direta:
· Nicotina
· Lobelina (experimental)
· DMPP (experimental) 
· Succinilcolina: é um relaxante muscular, mas não é um antagonista nicotínico, e sim um agonista nicotínico causa fasciculações (gera mialgia depois) e depois relaxa, porque os canais de sódio entraram em período refratário. Por que causa isso? Porque fica muito tempo ligada no receptor, porque não é degradada pela acetilcolinesterase.É degradada pela pseucolinesterase, então precisa ir pro sangue para ser degradada. A ação relaxante dura 5min, pois depois disso já vai para o sangue. 
Em que situação utiliza a succinilcolina e não outros relaxantes? O início de ação é rápido (30s) cirurgia de emergência e pessoas com via aérea difícil (se não conseguir entubar, o paciente já volta a respirar em 5 minutos).