Antivirais - Farmacologia

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Antivirais 
A gente tem para o tratamento da AIDS, da HERPES e da GRIPE. Normalmente os antivirais tem muitos efeitos colaterais e outro papel importante é que geralmente as infecções virais são autolimitadas, elas tem um tempo certo para durar, por exemplo, se eu tenho um resfriado, o vírus fica de três à cinco dias no organismo e morre, porque o seu sistema imune dar conta de acabar com ele, porque vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, eles não sobrevivem fora de uma célula. Então, a partir do momento que eles conseguirem sair de dentro da célula, é o momento em que o sistema imune vai lá e fagocita esse vírus. Por que que na AIDS é diferente? Porque eles atacam justamente a célula que iria fagocitar ele. 
Então, isso que é importante saber: vírus são sempre dependentes da célula do hospedeiro! Sempre que a gente usa um medicamente, ele tem que atacar alguma coisa que é específica para o vírus. Então, por isso que os medicamentos antivirais são específicos. O medicamentos da AIDS é um, o medicamento pra hepatite é outro, o medicamento pra gripe é outro, pra herpes é outro, porque eles tem que afetar algo que só tem no vírus (é mais ou menos igual a seletividade dos antimicrobianos), porque se você começar a afetar estruturas semelhantes, obviamente que você vai ter mais efeitos colaterais do que os antivirais tem. 
Quando a AIDS surgiu, as pessoas tentaram pela primeira vez, utilizar os mesmos medicamentos que era utilizado pra herpes, porque na época já tinha o aciclovir, mas não adiantava porque a herpes é um vírus de DNA (a enzima é DNA polimerase) e a AIDS, é vírus de RNA (a enzima é a Trancriptase reversa), então não tinha a menor efetividade. 
Replicação viral
O vírus tem que entrar na célula susceptível ao hospedeiro, digamos que seja a célula pulmonar, ou que seja o linfócito TCD4+. Ele entra; desnuda o ácido nucléico (desnudar é liberar), se ele tem um DNA ele vai liberar o DNA, se ele tem um RNA, ele vai liberar o RNA; começa a ter a síntese de proteínas reguladoras precoces dentro da célula; síntese do RNA ou DNA (se é um vírus de DNA, ele tem a enzima DNA polimerase, a DNA polimerase vai inserir essa estrutura viral no DNA da célula hospedeira pra começar a fazer a transcrição a partir dali; se eu tenho um vírus de RNA, a Transcriptase reversa converte o RNA em DNA pró-viral, esse DNA do vírus se insere no DNA do hospedeiro e começa a sintetizar a partir do hospedeiro. Então, ele não consegue se dividir sem o DNA ou RNA do hospedeiro. Começa a sintetizar proteínas que vão dar estrutura ao vírus, começa a montar as partículas virais e a liberação da célula. Então, ele entra, usa o DNA ou RNA da célula hospedeira, se forma e sai. 
Então, os antivirais precisam atuar: ou bloqueando a entrada do vírus na célula; outra coisa seria bloquear a saída do vírus da célula; e serem ativos dentro da própria célula, por exemplo, inibir a Transcriptase reversa, inibir DNA polimerase. 
AIDS
É um a síndrome clínica que aparece vários anos após infecção por HIV, raramente aparece logo depois, só acontece em pacientes muito imunodebilitados, a maioria das pessoas passam por uma fase de latência, até que o vírus comece a manifestar os sintomas. 
É um retrovírus com duas fitas de RNA recobertas por capsídeo glicoproteico. 
A infecção pelo HIV ocorre quando a depressão pelos linfócitos TCD4+, provocada pela replicação do HIV no seu interior causa um nível de imunodeficiência que permite o aparecimento de infecções oportunistas recorrentes, neoplasias, distúrbios autoimunes e metabólicos diversos. 
O paciente pode apresentar um quadro assintomático de portador por até dez anos, ou até mais. Na fase aguda da doença o quadro clínico varia desde síndrome gripal até mononucleose símile, com febre, astenia, faringite, mialgia, artralgia, cefaleia, dor retro-orbicular, linfadenopatia, anorexia, náuseas, vômitos, rigidez de nuca, emagrecimento e descamação das regiões plantares e palmares. 
Fármacos Anti-HIV 
Os medicamentos sempre são uma combinação, a gente nunca usa um medicamento só, porque tem muito vírus resistente. O que a gente faz é a HAART (terapia antirretroviral altamente ativa). Ela tem o objetivo de promover diminuição do risco de resistência medicamentosa, porque é mais fácil se ter resistência à um medicamento do que dois ou à três; diminui a progressão da doença; reduzir progressão da deterioração do sistema imunológico e diminuição significativa da morbidade e mortalidade dos pacientes. 
Essa HAART é sempre uma combinação de 2 inibidores nucleosídeos da Trascriptase reversa + 1 inibidor não nucleosídeo ou com 1 ou 2 inibidores de Protease. 
Exemplo de esquema: 
Nós temos cinco grupos de medicamentos:
· Inibidores nucleosídeos da trancriptase reversa;
· Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa;
· Inibidores da protease;
· Inibidores da fusão;
· Inibidores da integrase. 
Os grupos mais usados são os três primeiros. 
Exemplo:
O receptor do vírus do HIV vai se ligar ao CXCR4 do linfócito TCD4+, desnuda (libera seu material genético – seu RNA), esse RNA é convertido pela transcriptase reversa em DNA, o DNA viral precisa ser incorporado ao DNA da célula hospedeira e quem incorpora é uma enzima chamada integrase. Formou de novo o RNA, vai formar novas partículas virais. As proteases quebram certinho sequencia para formar as proteínas do vírus. 
Medicamentos 
Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa 
Zidovudina (Azitomidina – AZT): 
· Administrado por via oral;
· Atravessa a barreira hemato-encefálica e a barreira hemato-placentária;
· A dose é de 300 mg de 12/12h;
· Mecanismo de ação: entra na forma de AZT, só que é convertido pelas quinases em AZT monofosfato, difosfato e trifosfato, ele só consegue agir na transcriptase reversa se ele tiver na forma de trifosfato. Essas quinases inserem um fosfato ao AZT. Então, ao longo do tempo, os vírus foram criando quinases resistentes, que não inserem mais fostato e o AZT na forma de monofosfato não tem efeito nenhum.
Por que eles são inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa? Porque eles impedem a inserção do nucleosídeo. Um nicleosídeo vai entrando para formar a fita, o AZT se insere no lugar do nucleosídeo, só que ele não é o nucleosídeo, então a transcriptase reversa não consegue mais introduzir a fita e ai a síntese de DNA não acontece mais. Eles agem como se fosse nucleosídeo, “enganam” a enzima, no lugar do nucleosídeo entra o AZT, então a transcriptase reversa não consegue mais ler a fita, porque tem uma “coisa” barrando. 
· Efeitos adversos: mielossupressão (supressão das células da medula óssea), neutropenia (diminuição de neutrófilos), distúrbios gastrointestinais, insônia, distúrbios hepáticos, síndrome tipo gripal (febre e miopatia). 
Lamivudina (3TC):
· Efeitos adversos muito poucos, quase raros. O paciente reclama de cefaleia e náusea com doses mais altas do que as recomendadas;
· Utilizada para quimioprofilaxia. 
Inibidores da DNA polimerase
Aciclovir:
· O vírus da herpes é um vírus de DNA, portanto ele tem DNA polimerase;
· Mecanismo de ação: parecido com o do AZT (também depende de quinases). É convertido em aciclovir monofosfato, difosfato e trifosfato. Quando está na forma de trifosfato, ele vai inibir a DNA polimerase, que inibe a replicação do vírus e também incorpora no DNA resultando na interrupção prematura. 
Indicações Aciclovir:
· Administração por via oral, tópica, parenteral. Sendo quase totalmente excretado pela urina; 
· Efeitos adversos: inflamação no local da injeção, disfunção renal (por via endovenosa), náuseas, cefaleia, encefalopatia, indisposição gástrica.
Gripe
Causada por um vírus chamado INFLUENZA. O aparecimento dos sintomas não passam de 2 dias, variando de 1 à 5. Causa complicações muito graves e pode matar, o resfriado, não. 
Pode facilitar a incidência de otite, pneumonia, bronquite, encefalite, pode piorar ou descompensar doenças que o paciente já tem, como insuficiência cardíaca, diabetes e outras. 
O grande problema é que é transmitida de pessoa para pessoa atravésde secreção. 
Temos as pandemias, que é o vírus da influenza tipo A; B, que causa infecções em alguns lugares (epidemias) e C que não é muito patogênica. 
Vacina
Reduz: 
· Severidade da doença;
· Incidência de broncopneumonia;
· Taxa de mortalidade. 
TRIVALENTES: 2 subtipos A, 1 subtipo B (distribuída no SUS). 
O vírus da gripe tem uma enzima na extremidade chamada neuraminidase, é o que diferencia ele de outros vírus. Então, o principal mecanismo de ação dos antivirais é inibir a neuraminidase. A neuraminidade facilita a disseminação viral, quebra a agregação entre os vírus e facilita a passagem dos vírus pelas secreções. 
OBS.: antigamente até se usada os inibidores da proteína M2. Hoje não são mais usados. 
Ela só ler/efatiza os inibidores da neuraminidase, pois são os utilizados hoje em dia!
Os inibidores da neuroaminidade se ligam a neuraminidase e impedem que ela consiga atingir, consequentemente, se ele não consegue entrar entro da célula, ele não consegue sobreviver, pois é um parasita intracelular obrigatório. Então, ele vai morrer.