Asma: Sintomas, Prevalência e Fatores de Risco

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ASMA 
 
*Síndrome que se caracteriza por ​obstrução das vias respiratórias​ com evolução muito variável. 
*Há um ​tipo especial de inflamação das vias respiratórias​, que as torna mais sensíveis a uma ampla variedade de 
estímulos desencadeantes; isso provoca ​estreitamento excessivo das vias respiratórias​, ​redução do fluxo 
ventilatório​ e sinais e sintomas como sibilos e dispneia. 
*Em geral, o estreitamento das vias respiratórias é reversível, mas alguns pacientes com asma crônica podem ter 
um componente de obstrução ventilatória irreversível. 
 
PREVALÊNCIA 
*A asma é uma das doenças crônicas mais comuns em nível mundial. 
*Nos últimos 30 anos, a prevalência dessa doença aumentou nos países desenvolvidos, mas agora parece ter 
sido estabilizada com índices de cerca de 10 a 12% dos adultos e 15% das crianças. 
*Nos países em desenvolvimento, nos quais a prevalência de asma era muito menor, os índices crescentes 
parecem estar associados à ​urbanização mais ampla​. As prevalências de atopia e de outras doenças alérgicas 
também aumentaram no mesmo período, o que sugere que as razões desse aumento provavelmente sejam 
sistêmicas​, em vez de limitadas aos pulmões. 
*Nos países ricos, a maioria dos pacientes asmáticos é atópica e mostra sensibilização alérgica ao 
Dermatophagoides pteronyssinus da poeira doméstica e a outros alérgenos do ambiente, como pelos de 
animais e pólens. 
*Pode ​começar em qualquer idade​, mas o ​pico de incidência ocorre aos 3 anos​. 
*Na ​infância​, a asma é ​2x mais comum no sexo masculino​, mas a relação entre os dois sexos iguala-se na 
idade adulta. 
*Estudos de longo prazo acompanharam crianças asmáticas até que completassem a idade de 40 anos e 
sugeriram que muitos pacientes ficaram ​assintomáticos na adolescência​, mas que a asma ​reapareceu em 
alguma fase da vida adulta​, sobretudo entre as crianças com sintomas persistentes e asma grave. 
*Os adultos asmáticos, inclusive os que tiveram início da doença na vida adulta, raramente se tornam 
assintomáticos pelo resto da vida. 
*A gravidade da asma não varia de modo significativo em um determinado paciente; os indivíduos com asma 
leve raras vezes progridem para as formas mais graves da doença, enquanto os pacientes com asma grave em 
geral têm manifestações graves desde o início da doença. 
*As mortes causadas por asma não são comuns e têm diminuído continuamente em muitos países 
desenvolvidos ao longo da última década. Durante os anos de 1960, o aumento da mortalidade por asma 
observado em vários países estava associado à ampliação da utilização dos ​agonistas β2-adrenérgicos de ação 
curta (como tratamento de resgate)​, mas hoje existem evidências convincentes de que o uso mais difundido 
de ​corticoides inalatórios (CIs) pelos pacientes com asma persistente seja responsável pela queda da 
mortalidade nos últimos anos. 
*Entre os principais fatores de risco para mortalidade por asma, estão ​doença mal controlada com utilização 
frequente de broncodilatadores inalatórios​; ​falta de adesão ao tratamento com CI​; e ​internações hospitalares 
pregressas com asma semiletal​. 
 
FATORES DE RISCO 
 
 
Atopia. 
*​Principal fator de risco​ para asma. 
*Os pacientes asmáticos frequentemente apresentam outras doenças atópicas, sobretudo ​rinite alérgica 
(detectada em mais de 80% dos asmáticos) e ​dermatite (eczema) atópica​. 
*Mas apenas um percentual pequeno dos indivíduos atópicos desenvolve asma. Essa observação sugere que 
algum outro fator (ou fatores) ambiental ou genético predisponha ao desenvolvimento da asma pelos 
indivíduos atópicos. 
*Os alérgenos que causam sensibilização em geral são ​proteínas com atividade de protease​, e os alergénios 
mais comuns são derivados dos ácaros da poeira doméstica, dos pelos de gatos e cães, das baratas (nas 
cidades do interior), do pólen das gramíneas e das árvores e dos roedores (nos profissionais que trabalham em 
laboratórios). 
*A atopia é ​causada pela produção geneticamente determinada de anticorpos IgE específicos​, e muitos 
pacientes têm história familiar de doenças alérgicas. 
Predisposição genética. 
*Ainda não está claro se os genes que predispõem à asma são semelhantes ou diferentes dos que predispõem 
à atopia. 
*Parece provável que genes diferentes também possam contribuir especificamente para asma, e há evidências 
crescentes de que a ​gravidade da doença​ também seja determinada geneticamente. 
*A asma é ​poligênica​, ou seja, cada gene identificado produz um efeito pequeno que em geral não se 
reproduz nas diferentes populações. 
*Os achados mais consistentes foram as associações com os polimorfismos dos genes do ​cromossomo 5q​, 
inclusive das ​interleucinas (IL) 4, IL-5, IL-9 e IL-13 das células T auxiliares tipo 2 (TH2)​, que estão 
associadas à atopia. 
*Novos genes associados à asma, inclusive ​ADAM-33 e DPP-10​, também foram identificados por clonagem 
posicional, mas sua função na patogênese da doença ainda é desconhecida. 
*Estudos recentes de associação genômica global identificaram outros genes, como o ​ORMDL3​, mas sua 
contribuição funcional ainda não foi determinada. 
*Os polimorfismos genéticos também podem ser importantes para se determinar a ​resposta ao tratamento da 
asma​. Por exemplo, a variante ​Arg-Gly-16 do receptor β2 está associada à ​resposta atenuada aos 
β2-agonistas​, enquanto as ​repetições de uma sequência de reconhecimento Sp1 na região promotora da 
5-lipo-oxigenase​ podem influenciar a resposta aos ​bloqueadores dos leucotrienos​. 
*É provável que ​fatores ambientais presentes nos primeiros anos de vida determinem quais indivíduos 
atópicos serão asmáticos. 
 
 
 
In​fecções. 
*Embora as ​infecções virais (em especial o rinovírus) sejam fatores desencadeantes comuns das exacerbações 
da asma, ainda não está claro se elas desempenham alguma função etiológica. 
*Há alguma correlação entre infecção pelo ​vírus sincicial respiratório em lactentes e desenvolvimento de 
asma, mas é difícil determinar a patogênese específica porque tal infecção é muito comum nas crianças. 
*​Bactérias atípicas como Mycoplasma e Chlamydophila foram implicadas na patogênese da asma grave, mas 
até agora as evidências em favor de uma associação real não são muito convincentes. 
*A observação de que a sensibilização alérgica e a asma eram menos comuns nas crianças que tinham irmãos 
mais velhos foi o primeiro indício de que níveis mais baixos de infecção poderiam ser um fator importante 
para o aumento do risco de asma nos estratos socioeconômicos mais abastados. Essa ​“hipótese da higiene” 
propõe que a raridade das infecções nos primeiros anos de vida preserve a reatividade das TH2 ao nascer, 
enquanto a exposição aos agentes infecciosos e às endotoxinas provoque um desvio no sentido do predomínio 
da resposta imune TH1 protetora. *Crianças criadas em áreas rurais expostas a níveis altos de endotoxinas 
têm menos tendência a desenvolver sensibilização alérgica do que crianças criadas em fazendas de gado 
leiteiro. 
*Infecções por ​parasitas intestinais​, como ancilóstomos, também podem estar associadas à diminuição do 
risco de desenvolver asma. Embora tenha suporte epidemiológico expressivo, essa hipótese não consegue 
explicar o aumento proporcional das doençasdesencadeadas pelas células TH1 (inclusive diabetes) no 
mesmo período. 
 
Dieta. 
*Estudos de observação mostraram que ​dietas pobres em antioxidantes (vitaminas A e C), magnésio, selênio 
e gorduras poli-insaturadas ômega-3 (óleo de peixe)​, ou ​ricas em sódio e poli-insaturadas ômega-6​, estavam 
associadas a risco mais alto de desenvolver asma. 
*A ​deficiência de vitamina D​ também pode predispor ao desenvolvimento da doença. 
*Entretanto, estudos de intervenção com suplementação dietética não confirmaram que os fatores dietéticos 
desempenhem papel importante. 
*A ​obesidade também é um fator de risco independente para asma, principalmente entre as ​mulheres​, mas os 
mecanismos ainda não foram esclarecidos. 
 
Poluição do ar. 
*Os poluentes do ar, inclusive ​dióxido de enxofre, ozônio e partículas emanadas do diesel​, podem 
desencadear sintomas de asma, mas a participação dos diferentes poluentes do ar na etiologia da doença não é 
tão inequívoca. 
*A maioria das evidências fala ​contra um papel importante da poluição do ar, porque a asma não é mais 
prevalente nas cidades com níveis altos de poluição ambiental associada ao tráfego de veículos do que nas 
áreas rurais com níveis baixos de poluição. 
*A poluição do ar nos ​ambientes internos pode ser mais importante em razão da exposição aos ​óxidos de 
nitrogênio emanados dos fornos​ e da ​exposição passiva à fumaça de cigarro​. 
*Existem algumas evidências de que o ​tabagismo materno seja um fator de risco para asma, mas é difícil 
dissociar tal associação do risco aumentado de infecções respiratórias. 
 
Alérgenos. 
*Os alergênios ​inalados são desencadeantes comuns dos sintomas asmáticos e também foram implicados na 
sensibilização alérgica. 
*A exposição aos ​ácaros da poeira doméstica nos primeiros anos da infância é um fator de risco para 
sensibilização alérgica e asma, mas o controle rigoroso dos alergênios não mostrou qualquer efeito de 
redução do risco de desenvolver asma. 
*​Animais domésticos​, principalmente gatos, também foram associados à sensibilização alérgica, mas a 
exposição a gatos nos ​primeiros anos de vida​ pode conferir ​proteção​ por indução de tolerância. 
 
Exposição ocupacional. 
*A asma ocupacional é relativamente comum e pode acometer até 10% dos adultos jovens. 
*Existem descritos ​mais de 300 agentes​ sensibilizantes. 
*Substâncias químicas como ​di-isocianato de tolueno e anidrido trimetílico podem causar sensibilização 
independente da atopia. 
*Os indivíduos também podem ser expostos aos alergênios nos locais de trabalho, inclusive alergênios dos 
pequenos animais de laboratório​ e ​amilase fúngica da farinha de trigo​ manuseada pelos padeiros. 
 
Obesidade​. 
*A asma ocorre com maior frequência em pessoas obesas ​(IMC > 30 kg/m2) e costuma ser mais difícil de 
controlar. 
*Embora ​fatores mecânicos possam contribuir, também pode haver ligação com ​adipocinas pró-inflamatórias 
e ​redução de adipocinas anti-inflamatórias​ que são liberadas de depósitos de gordura. 
 
Outros fatores. 
*Muitos outros fatores foram implicados na etiologia da asma, inclusive ​idade materna baixa, duração da 
amamentação ao peito, prematuridade e baixo peso ao nascer e inatividade física​. 
*Também existe uma associação com a utilização de ​paracetamol na infância​, que pode estar ligada ao 
aumento do estresse oxidativo. 
 
Asma intrínseca. 
*Um percentual pequeno (cerca de 10%) dos pacientes asmáticos tem ​testes cutâneos negativos aos 
alergênios inalatórios comuns​ e ​concentrações séricas normais de IgE​. 
*Esses pacientes com ​asma não atópica ou intrínseca geralmente têm doença de ​início mais tardio (asma de 
início na vida adulta), com frequência também apresentam ​pólipos nasais e podem ser ​sensíveis ao ácido 
acetilsalicílico​. 
*Em geral, esses pacientes apresentam ​doença mais grave e persistente​. 
*Existem poucas informações quanto ao mecanismo da asma intrínseca, mas a imunopatologia das biópsias 
brônquicas e do escarro parece ser idêntica à observada na asma atópica. 
*Recentemente, surgiram evidências de ​produção local exagerada de IgE nas vias respiratórias​, o que sugere 
a participação de mecanismos comuns mediados por essa imunoglobulina; as ​enterotoxinas estafilocócicas​, 
que atuam como “superantígenos”, também foram implicadas. 
 
FATORES DESENCADEANTES 
*Vários estímulos desencadeiam o estreitamento das vias respiratórias, os sibilos e a dispneia dos 
pacientes asmáticos. 
*Embora uma noção antiga sugerisse que tais estímulos deveriam ser evitados, o desencadeamento 
da asma por esses estímulos é atualmente visto como evidência de controle inadequado da doença e 
indica a necessidade de intensificar o tratamento controlador (preventivo). 
 
ALERGÊNIOS. 
*Os alergênios inalados ​ativam os mastócitos, e a ​IgE ligada a essas células pode provocar diretamente a 
liberação imediata dos mediadores broncoconstritores​, resultando na resposta inicial reversível pelos 
broncodilatadores. 
*Em geral, a exposição experimental aos alergênios é seguida de uma ​resposta tardia evidenciada por edema 
das vias respiratórias e uma resposta inflamatória aguda com aumento dos eosinófilos e dos neutrófilos​, que 
não regride por completo com broncodilatadores. 
*Os alergênios que mais desencadeiam asma são a espécie ​Dermatophagoides​, e a exposição ambiental 
desencadeia sintomas crônicos leves e persistentes. 
*Outros alergênios ​perenes​ são originados dos gatos e de outros animais domésticos, assim como das baratas. 
*Outros alergênios como o pólen de gramíneas, a erva-de-santiago (tasneiro), o pólen das árvores e os 
esporos dos fungos são ​sazonais​. 
*Em geral, o pólen causa ​rinite alérgica em vez de asma, mas, durante as tempestades os grãos de pólen 
rompem-se e as partículas liberadas podem desencadear ​exacerbações graves da asma (asma das 
tempestades). 
 
 
 
 
INFECÇÕES VIRAIS. 
*As infecções das vias respiratórias superiores causadas por ​vírus como rinovírus, vírus sincicial respiratório 
e coronavírus estão entre os fatores desencadeantes ​mais comuns das exacerbações graves da asma​, sendo que 
esses microrganismos podem invadir as células epiteliais das vias respiratórias superiores e inferiores. 
*O mecanismo pelo qual esses vírus provocam exacerbações não está bem esclarecido, mas há ​acentuação da 
inflamação​ das vias respiratórias com quantidades aumentadas de ​eosinófilos e neutrófilos​. 
*Há evidências de ​produção reduzida de interferons do tipo I pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos, 
resultando no aumento da suscetibilidade a essas infecções virais e em uma resposta inflamatória mais 
acentuada. 
 
AGENTES FARMACOLÓGICOS. 
*Os ​bloqueadores beta-adrenérgicos muitas vezes causam exacerbações agudas da asma e sua utilização pode 
ser fatal. Os mecanismos não estão claros, mas são mediados pela acentuação da ​broncoconstrição 
colinérgica​. 
*Todos os betabloqueadores devem ser evitados, e até mesmo os bloqueadores β2 seletivos ou a aplicação 
tópica (p. ex., colírio de timolol) podem ser perigosos. 
*Em tese, os ​inibidores da enzima conversora da angiotensina são deletérios porque inibem a decomposição 
das cininas, que atuam como broncoconstritores; contudo, esses fármacos raramente agravam a asma, e a 
tosse característica não é mais comum nos asmáticos do quenos demais pacientes. 
*O ​ácido acetilsalicílico pode agravar a asma de alguns pacientes (asma sensível ao ácido acetilsalicílico está 
descrita adiante em “Considerações especiais”). 
 
EXERCÍCIO FÍSICO. 
*O exercício físico é um fator desencadeante comum da asma, principalmente nas ​crianças​. 
*O mecanismo está relacionado com ​hiperventilação​, que aumenta a osmolalidade do líquido que recobre as 
vias respiratórias e desencadeia a ​liberação dos mediadores dos mastócitos​, resultando em ​broncoconstrição​. 
*A asma induzida por exercícios (AIE) em geral começa após o final dos exercícios e melhora de forma 
espontânea dentro de cerca de ​30 minutos​. 
*A AIE piora em ​climas secos e frios​ em comparação com condições quentes e úmidas. 
*Ela pode ser evitada pela administração prévia de ​β2-agonistas e de ​bloqueadores dos leucotrienos​, porém é 
mais facilmente controlada pelo tratamento regular com ​CIs​, que reduzem a quantidade de mastócitos 
superficiais necessários a essa resposta. 
 
FATORES FÍSICOS. 
*​Ar frio e hiperventilação podem desencadear asma pelos mesmos mecanismos associados à prática de 
exercício. 
*​Crises de riso​ também podem desencadear a doença. 
*Alguns pacientes referem agravamento da asma em ​clima quente​ e quando há ​alterações climáticas​. 
*Alguns asmáticos pioram quando são expostos a ​odores ou perfumes fortes​, mas o mecanismo de tal 
resposta não está esclarecido. 
 
ALIMENTOS E DIETA. 
*Existem poucas evidências de que as reações alérgicas aos alimentos agravem os sintomas da asma, embora 
alguns pacientes acreditem que seus sintomas sejam desencadeados por determinados tipos de alimento. 
*Alguns alimentos como ​mariscos e nozes podem provocar ​reações anafiláticas que, em alguns casos, podem 
incluir ​sibilos​. 
*Os pacientes com asma induzida por ácido acetilsalicílico podem melhorar se evitarem ​salicilatos​, mas isso 
é difícil de manter. 
*Alguns aditivos alimentares podem desencadear asma. O ​metabissulfeto utilizado como conservante 
alimentar pode provocar a doença em razão da liberação do gás dióxido de enxofre no estômago. 
*No passado, acreditava-se que a ​tartrazina utilizada para dar coloração amarela aos alimentos desencadeasse 
crises de asma, mas há poucas evidências convincentes quanto a isso. 
 
POLUIÇÃO DO AR. 
*Níveis ambientais elevados de ​dióxido de enxofre, ozônio e óxidos de nitrogênio estão associados ao 
aumento dos sintomas de asma. 
 
FATORES OCUPACIONAIS. 
*Podem atuar como agentes sensibilizantes, mas também podem funcionar como desencadeantes dos 
sintomas asmáticos. 
*A asma ocupacional geralmente está associada ao aparecimento de sintomas no trabalho, com melhora nos 
finais de semana e nos feriados. 
*Quando o paciente deixa de ser exposto dentro de ​6 meses depois da manifestação dos primeiros sintomas, 
costuma haver recuperação completa. 
*Os sintomas mais persistentes podem causar alterações irreversíveis das vias respiratórias e, por essa razão, 
a detecção precoce e o afastamento do trabalho são medidas importantes. 
 
HORMÔNIOS. 
*Algumas mulheres têm ​agravamento pré-menstrual​ da asma que, em alguns casos, pode ser muito grave. 
*Os mecanismos não estão bem esclarecidos, mas se relacionam com a ​redução dos níveis de progesterona e, 
nos casos graves, a asma pode melhorar com tratamento com doses altas deste hormônio ou dos fatores de 
liberação das gonadotrofinas. 
*​Tireotoxicose e hipotireoidismo​ podem piorar a asma, embora seus mecanismos sejam desconhecidos. 
 
REFLUXO GASTROESOFÁGICO. 
*O refluxo gastroesofágico é comum nos pacientes asmáticos porque é ​acentuado pelos broncodilatadores​. 
*Embora o refluxo de ácido possa provocar ​broncoconstrição reflexa​, isso raramente causa sintomas 
asmáticos, e o tratamento antirrefluxo não consegue reduzir os sintomas da maioria dos pacientes. 
 
ESTRESSE. 
*Fatores psicológicos podem provocar broncoconstrição por ​ativação das vias reflexas colinérgicas​. 
*Paradoxalmente, o estresse muito grave (p. ex., perda de um ente querido por morte) não piora e pode até 
melhorar os sintomas de asma. 
 
FISIOPATOLOGIA 
*A asma está associada com uma inflamação crônica específica na mucosa das vias respiratórias inferiores. 
*Uma das principais funções do tratamento é reduzir a inflamação. 
 
1-Patologia. 
*A mucosa das vias respiratórias fica infiltrada por ​eosinófilos e linfócitos T ativados​, e também há ativação 
dos ​mastócitos​ da mucosa. 
*O ​grau de inflamação não se correlaciona diretamente com a gravidade da doença​, e tais anormalidades 
podem até ser detectadas nos pacientes atópicos sem sintomas da asma. 
*Essa inflamação é geralmente reduzida pelo tratamento com CI. 
*Também há alterações estruturais nas vias respiratórias (descritas como ​remodelamento​). 
*Uma anormalidade característica é o ​espessamento da membrana basal em razão da ​deposição de colágeno 
sob o epitélio​. Essa alteração também é encontrada nos pacientes com ​bronquite eosinofílica​, que têm tosse, 
mas não asma; por essa razão, é provável que tal espessamento seja um ​marcador da inflamação eosinofílica 
das vias respiratórias, tendo em vista que os eosinófilos liberam ​mediadores fibrogênicos​. 
*O epitélio muitas vezes se mostra descamado ou friável com inserções reduzidas às paredes das vias 
respiratórias e quantidades aumentadas de células epiteliais no seu lúmen. 
*A própria parede das vias respiratórias pode estar ​espessada e edemaciada​, principalmente nos casos fatais. 
*Outra anormalidade comum na asma fatal é ​obstrução do lúmen das vias respiratórias por tampões de muco​, 
que são formados por glicoproteínas mucosas secretadas pelas células caliciformes e proteínas plasmáticas 
originadas dos vasos brônquicos permeáveis. 
*Também há ​vasodilatação​ e quantidades aumentadas de vasos sanguíneos (​angiogênese​). 
*A observação direta por broncoscopia sugere que as vias respiratórias possam estar ​estreitadas, eritematosas 
e edemaciadas​. 
*A patologia da asma é ​acentuadamente uniforme nos diferentes fenótipos da doença​, inclusive nas asmas 
atópica (extrínseca), não atópica (intrínseca), ocupacional, sensível ao ácido acetilsalicílico e pediátrica. 
*Essas alterações patológicas são encontradas em todas as vias respiratórias, mas ​não se estendem ao 
parênquima pulmonar​; a inflamação das vias respiratórias periféricas é detectada principalmente nos 
pacientes com asma grave. O acometimento das vias respiratórias pode ser difuso, e isso é compatível com a 
observação de estreitamento heterogêneo das vias respiratórias na broncografia. 
 
2-Inflamação das vias respiratórias. 
*Há inflamação da mucosa respiratória ​da traqueia até os bronquíolos terminais​, mas com ​predomínio nos 
brônquios​ (vias respiratórias ​cartilaginosas​); 
*Existem evidências claras de que o padrão específico de inflamação das vias respiratórias da asma esteja 
associado à ​hiper-reatividade das vias respiratórias (HRVR)​, que é a anormalidade fisiopatológica 
relacionada com a obstrução ventilatória variável dessa doença. 
*O padrão da inflamação na asma é característico das doenças alérgicas, com células inflamatórias 
semelhantes presentes na mucosa nasal dos pacientes com rinite. 
*Contudo, na ​asma intrínseca​, observa-se um padrão inflamatório indistinguível, embora possa refletir a 
produção de IgE predominantemente local em vez de sistêmica​. 
*Ainda que a maior parte das atenções tenha sido voltadapara as alterações inflamatórias agudas associadas à 
asma, essa doença é um ​distúrbio crônico no qual a inflamação persiste ao longo de muitos anos na maioria 
dos casos. 
*Sobrepostos a esse estado inflamatório crônico, há episódios de agudização da inflamação, que 
correspondem às exacerbações da asma. 
*Embora o padrão comum de inflamação na asma se caracterize por ​infiltração de eosinófilos​, alguns 
pacientes com asma grave mostram um padrão ​neutrofílico de inflamação que é menos sensível aos 
corticoides. Porém, muitas células inflamatórias estão associadas à asma, mas ​nenhuma predomina. 
 
 
 
MASTÓCITOS. 
*Os mastócitos são importantes na ​iniciação das respostas broncoconstritoras agudas aos alergênios e a vários 
outros estímulos indiretos, como exercícios, hiperventilação (por meio de alterações da osmolalidade) e 
neblina. 
*Os mastócitos ativados foram encontrados nas superfícies das vias respiratórias dos pacientes asmáticos e 
também na musculatura lisa das vias respiratórias, mas isso não foi demonstrado nos indivíduos normais ou 
nos pacientes com bronquite eosinofílica. 
*Os mastócitos são ativados pelos alergênios por um ​mecanismo dependente da IgE​, e a ligação da IgE 
específica aos mastócitos faz eles ficarem mais sensíveis à ativação por estímulos físicos como a 
osmolalidade. 
*A importância da IgE na fisiopatologia da asma foi ressaltada por vários estudos clínicos com ​anticorpos 
IgE humanizados​, que inibem os efeitos mediados por essas imunoglobulinas, atenuam os sintomas asmáticos 
e reduzem as exacerbações da doença. 
*Entretanto, há ​dúvidas​ quanto ao papel dos mastócitos nos fenômenos inflamatórios alérgicos mais ​crônicos​. 
*Os mastócitos liberam vários ​mediadores broncoconstritores​, inclusive histamina, prostaglandina D2 e 
leucotrienos cisteinílicos, mas também várias​ citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e neurotrofinas​. 
 
MACRÓFAGOS E CÉLULAS DENDRÍTICAS. 
*Os ​macrófagos derivados dos monócitos circulantes podem trafegar nas vias respiratórias dos pacientes 
asmáticos e ser ativados pelos alergênios por meio de ​receptores de IgE de baixa afinidade (FcεRII)​. 
*Os macrófagos têm a capacidade de iniciar um tipo de resposta inflamatória mediante a liberação de 
determinado padrão de citocinas, mas tais células também secretam mediadores ​anti-inflamatórios (p. ex., 
IL-10)​ e, desse modo, seu papel na asma não está definido. 
 
*As ​células dendríticas são células especializadas semelhantes aos macrófagos do epitélio respiratório e os 
principais responsáveis pela apresentação de antígenos. 
*As células dendríticas ​fagocitam os alergênios, processam-nos em peptídeos e migram para os linfonodos 
locais​, onde apresentam os peptídeos alergênicos aos ​linfócitos T virgens​, de modo a programar a produção 
de células T específicas para esses alergênios. 
*As células dendríticas imaturas do trato respiratório promovem a diferenciação das ​células TH2 e dependem 
das ​citocinas como a IL-12 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) para ​estimular a resposta TH1, que 
normalmente é predominante. 
*A citocina conhecida como ​proteína linfopoetina do estroma tímico (TSLP) é liberada pelas células 
epiteliais dos pacientes asmáticos e instrui as células dendríticas a secretar quimiocinas, que atraem as células 
TH2 para as vias respiratórias. 
 
EOSINÓFILOS. 
*A infiltração por eosinófilos é uma ​marca característica​ da inflamação das vias respiratórias. 
*A inalação de alergênios provoca aumento acentuado dos eosinófilos ativados nas vias respiratórias na ​fase 
tardia da reação​. 
*Os eosinófilos estão associados ao desenvolvimento da ​HRVR por meio da liberação de ​proteínas básicas e 
radicais livres derivados do oxigênio​. 
*O recrutamento dessas células inclui a adesão dos eosinófilos às células do endotélio vascular da circulação 
sanguínea das vias respiratórias, em razão da interação com as moléculas de adesão, a migração para a 
submucosa por atração pelas quimiocinas, e sua ativação e sobrevivência prolongada subsequentes. 
*Os ​anticorpos bloqueadores da IL-5 causam reduções profundas e prolongadas dos eosinófilos do sangue 
circulante e do escarro, mas não estão associados à atenuação da HRVR ou dos sintomas da asma; contudo, 
em alguns pacientes com eosinófilos resistentes aos corticoides nas vias respiratórias, há atenuação das 
exacerbações. 
*Os eosinófilos podem ser importantes na liberação de fatores de crescimento envolvidos no ​remodelamento 
das vias respiratórias e nas ​exacerbações​, mas provavelmente ​não na HRVR​. 
 
NEUTRÓFILOS. 
*Quantidades aumentadas de neutrófilos ativados são encontradas no escarro e nas vias respiratórias de 
alguns pacientes com asma grave e durante as exacerbações da doença, embora alguns pacientes com asma 
leve ou moderada apresentem predomínio dessas células. 
 
LINFÓCITOS T. 
*Os linfócitos T desempenham papel muito importante na coordenação da resposta inflamatória da asma por 
meio da ​liberação de padrões específicos de citocinas​, que resultam no recrutamento e na sobrevivência dos 
eosinófilos​ e na manutenção de determinada quantidade de ​mastócitos​ nas vias respiratórias. 
*O sistema imunológico virgem e o sistema imunológico dos pacientes asmáticos tendem a expressar o 
fenótipo TH2​, enquanto as células TH1 predominam nas vias respiratórias normais. 
*As células TH2, em razão da liberação de ​IL-5​, estão associadas à ​inflamação eosinofílica e, por meio da 
secreção de ​IL-4 e IL-13​, estão relacionadas com a ​produção aumentada de IgE​. 
*Recentemente, estudos de biópsia brônquica mostraram o predomínio dos ​linfócitos T CD4+ natural killer​, 
que expressam níveis altos de ​IL-4​. 
*As células ​T reguladoras desempenham papel importante na determinação da expressão das outras células T, 
e existem evidências de ​reduções de alguns subtipos de células T reguladoras (​CD4+CD25+​) na asma que 
está associada à proliferação dos linfócitos TH2. 
*Recentemente foram identificadas ​células T inatas (ILC2) sem receptores de células T que liberam citocinas 
TH2 e são reguladas por citocinas epiteliais, como IL-25 e IL-33. 
 
CÉLULAS ESTRUTURAIS. 
*Na asma, as células estruturais das vias respiratórias (p. ex., células epiteliais, fibroblastos e células 
musculares lisas) também são ​fontes importantes de mediadores inflamatórios como citocinas e fatores 
lipídicos. 
*Na verdade, como as células estruturais são muito mais numerosas que as células inflamatórias, elas podem 
transformar-se na ​principal fonte de mediadores responsáveis pela inflamação crônica das vias respiratórias 
dos pacientes asmáticos. 
*Além disso, as células epiteliais podem desempenhar papel fundamental na transdução dos sinais ambientais 
inalados​ em uma resposta inflamatória nas vias respiratórias e provavelmente são alvos da ação dos CIs. 
 
3-Mediadores Inflamatórios 
 
*Mediadores como a ​histamina​, a ​prostaglandina D2 e os ​leucotrienos cisteinílicos contraem a musculatura 
lisa das vias respiratórias, aumentam o extravasamento da microcirculação, estimulam a secreção de muco 
nas vias respiratórias e atraem outras células inflamatórias. 
*Embora a multiplicidade de mediadores torne improvável que o bloqueio da síntese ou da ação de um único 
mediador produza impacto significativono quadro clínico da asma, estudos clínicos recentes com 
bloqueadores dos leucotrienos sugeriram que os ​leucotrienos cisteinílicos produzam efeitos clinicamente 
significativos. 
 
CITOCINAS. 
*Várias citocinas regulam a inflamação ​crônica​ da asma. 
*As citocinas ​TH2 como IL-4, IL-5 e IL-13 participam da ​inflamação alérgica​, enquanto as citocinas 
pró-inflamatórias como o TNF-α e a IL-1β ​amplificam a resposta inflamatória e desempenham papel 
importante nas formas mais graves da doença. 
*A ​TSLP é uma citocina inicial secretada pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos e coordena a 
liberação das quimiocinas, que atraem seletivamente as células TH2. 
*Algumas citocinas como a ​IL-10 e a IL-12​ são ​anti-inflamatórias​ e podem estar ​deficientes na asma. 
 
QUIMIOCINAS. 
*As quimiocinas são responsáveis por ​atrair as células inflamatórias provenientes da circulação brônquica 
para as vias respiratórias. 
*A ​eotaxina (CCL11) atrai ​seletivamente os ​eosinófilos por meio do ​CCR3 e está expressa pelas células 
epiteliais dos pacientes asmáticos, enquanto a ​CCL17 (TARC) e a CCL22 (MDC) liberadas pelas células 
epiteliais atraem as ​células TH2​ por meio do ​CCR4​. 
 
 
ESTRESSE OXIDATIVO. 
*Células inflamatórias ativadas como macrófagos e eosinófilos produzem espécies reativas do oxigênio. 
*As evidências de acentuação do estresse oxidativo na asma consistem nas concentrações mais altas de 
8-isoprostano (um produto do ácido araquidônico oxidado) nos condensados expiratórios e nos níveis mais 
altos de ​etano​ (um produto da peroxidação lipídica) no ar exalado pelos pacientes asmáticos. 
*O estresse oxidativo aumentado está relacionado com a ​gravidade da doença​, pode amplificar a resposta 
inflamatória e pode reduzir a responsividade aos corticoides. 
 
ÓXIDO NÍTRICO. 
*O óxido nítrico (NO) é produzido em várias células das vias respiratórias pelas sintetases do NO, 
principalmente nas ​células epiteliais​ e nos ​macrófagos​. 
*A concentração de óxido nítrico no ar expirado pelos pacientes asmáticos é maior que o normal e está 
relacionada com a ​inflamação eosinofílica​. 
*Níveis altos de NO podem contribuir para a ​vasodilatação brônquica​ observada na asma. 
*O ​NO fracional exalado (FENO) é utilizado cada vez mais no diagnóstico e na monitoração da inflamação 
asmática, embora ainda não seja usado como rotina na prática clínica. 
 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO. 
*Fatores de transcrição pró-inflamatórios como o ​fator κB nuclear (NFκB) e a proteína 1 ativadora (AP-1) 
são ativados nas vias respiratórias dos pacientes asmáticos e coordenam a expressão de vários genes 
inflamatórios. 
*Entre os fatores de transcrição mais específicos envolvidos estão o ​fator nuclear das células T ativadas e o 
GATA-3​, que regula a expressão das citocinas ​TH2​ das células T. 
 
4-Efeitos da inflamação. 
 
*A asma pode ser considerada como uma doença com inflamação contínua e reparação ocorrendo 
simultaneamente​, embora a relação entre processos inflamatórios crônicos e sintomas de asma não esteja 
clara. 
 
EPITÉLIO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS. 
*O ​desprendimento do epitélio das vias respiratórias pode ser importante na patogênese da HRVR e explica 
de que modo vários mecanismos, como exposição ao ozônio, infecções virais, substâncias químicas 
sensibilizantes e alergênios (geralmente protease), podem resultar neste fenômeno e também como todos 
esses estímulos podem provocar a destruição do epitélio. 
*A lesão epitelial pode contribuir para a HRVR de várias formas, incluindo-se a ​perda de sua função de 
barreira para permitir a penetração dos alergênios; a ​perda de enzimas (como a endopeptidase neutra) que 
decompõem os mediadores inflamatórios; a ​perda de um fator relaxante (também conhecido como fator 
relaxante derivado do epitélio); e a ​exposição dos nervos sensoriais​, que pode desencadear efeitos neurais 
reflexos nas vias respiratórias. 
 
FIBROSE. 
*Em todos os pacientes asmáticos, a membrana basal parece espessada em razão da ​fibrose subepitelial com 
deposição de colágeno dos tipos III e V abaixo da membrana basal verdadeira; essa alteração está associada à 
infiltração por eosinófilos​, possivelmente devida à liberação dos ​mediadores pró-fibróticos como o ​fator β 
transformador do crescimento​. 
*As ​manipulações mecânicas podem alterar o fenótipo das células epiteliais das vias respiratórias no sentido 
pró-fibrótico​. 
*Nos pacientes mais graves, também há fibrose ​dentro das paredes das vias respiratórias, o que pode 
contribuir para o estreitamento irreversível dessas vias. 
 
MUSCULATURA LISA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS. 
*In vitro, a musculatura lisa das vias respiratórias desses pacientes em geral ​não mostra reatividade 
exacerbada aos agentes constritores. 
*A ​reatividade reduzida aos β-agonistas também foi descrita nos exames de necropsia ou em brônquios 
removidos cirurgicamente de pacientes asmáticos, mas o número de receptores β não estava reduzido, o que 
sugere que tais receptores possam ter sido desativados. 
*Essas anormalidades da musculatura lisa das vias respiratórias podem ser secundárias ao processo 
inflamatório crônico. 
*Os mediadores inflamatórios podem ​modular os canais iônicos que ajudam a regular o potencial de 
membrana em repouso das células musculares lisas das vias respiratórias e, assim, ​alterar o grau de 
excitabilidade dessas células​. 
*Nas vias respiratórias dos pacientes asmáticos, também há ​hipertrofia e hiperplasia características da 
musculatura lisa, que provavelmente resultam de estimulação das células musculares lisas por vários ​fatores 
de crescimento​, inclusive o fator de ​crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ou a ​endotelina 1​, que são 
liberados pelas células inflamatórias ou epiteliais. 
 
RESPOSTAS VASCULARES. 
*Há ​aumento do fluxo sanguíneo na mucosa das vias respiratórias na asma, o que pode contribuir para o 
estreitamento das vias respiratórias. 
*As vias respiratórias dos pacientes asmáticos têm quantidades aumentadas de vasos sanguíneos em 
consequência da ​angiogênese secundária aos fatores de crescimento​, principalmente o ​fator de crescimento do 
endotélio vascular​. 
*O ​extravasamento microvascular das vênulas pós-capilares em resposta aos mediadores também ocorre na 
asma, causando ​edema das vias respiratórias​ e ​exsudação plasmática​ para dentro do lúmen dessas estruturas. 
 
SECREÇÃO AUMENTADA DE MUCO. 
*A secreção aumentada de muco contribui para a formação dos ​tampões de muco viscoso que obstruem as 
vias respiratórias dos pacientes asmáticos, principalmente nos casos fatais. 
*Há ​hiperplasia das glândulas submucosas que se limitam às vias respiratórias ​calibrosas e de ​quantidades 
aumentadas de células caliciformes epiteliais​. 
*Nos modelos experimentais dessa doença, a ​IL-13​ induz hipersecreção de muco. 
 
REGULAÇÃO NEURAL. 
*Várias anormalidades do controle neural ​autonômico podem contribuir para a HRVR dos pacientes 
asmáticos, mas provavelmente são ​secundárias à doença​, em vez de distúrbios primários. 
*As ​vias colinérgicas​, em razão da liberação de ​acetilcolina que atua nos ​receptores muscarínicos​, causam 
broncoconstrição e podem ser ativadas reflexamente na asma. 
*Os ​mediadores inflamatórios podem ativar os nervos sensoriais e provocar broncoconstrição colinérgica 
reflexaou liberação de neuropeptídeos inflamatórios. 
*Os ​produtos da inflamação também podem sensibilizar as terminações dos nervos sensoriais do epitélio das 
vias respiratórias, de modo que os nervos ficam ​hiperalgésicos​. 
*As ​neurotrofinas​, que podem ser liberadas por vários tipos de células das vias respiratórias (inclusive células 
epiteliais e mastócitos), podem estimular a proliferação e a sensibilização dos nervos sensoriais das vias 
respiratórias. 
*A inervação das vias respiratórias também pode liberar ​neurotransmissores como a ​substância P​, que 
produzem efeitos inflamatórios. 
 
5-Remodelamento das vias respiratórias. 
 
*Várias ​alterações estruturais das vias respiratórias são típicas da asma, e isso pode acarretar seu 
estreitamento irreversível. 
*A maioria dos pacientes asmáticos conserva a ​função pulmonar normal ou praticamente normal ao longo de 
suas vidas, desde que sejam ​tratados de maneira adequada​. 
*O declínio acelerado da função pulmonar ocorre em um percentual menor dos pacientes asmáticos e, em 
geral, estes são os casos mais graves da doença. 
*Existem algumas evidências sugestivas de que o tratamento precoce com CI possa reduzir o declínio da 
função pulmonar. 
*As alterações estruturais características são ​reduções da musculatura lisa​, ​fibrose​, ​angiogênese e ​hiperplasia 
da mucosa das vias respiratórias​. 
 
6-Fisiologia. 
 
*A ​redução do fluxo ventilatório é causada principalmente pela ​broncoconstrição​, mas o ​edema das vias 
respiratórias, a ​congestão vascular​ e a ​obstrução intraluminar​ pelo exsudato também podem contribuir. 
*Isso provoca ​reduções do volume expiratório forçado em um segundo (VEF1), da relação VEF1/capacidade 
vital forçada (CVF) e do fluxo expiratório de pico (FEP)​, além de ​aumentar a resistência nas vias 
respiratórias​. 
*O ​fechamento precoce das vias respiratórias periféricas causa ​hiperinsuflação pulmonar (“retenção de ar”) e 
aumenta o ​volume residual​, sobretudo durante as exacerbações agudas e nos pacientes com asma grave 
persistente. 
*Na ​asma mais grave​, a ventilação reduzida e o fluxo sanguíneo pulmonar aumentado causam ​desproporção 
entre ventilação e perfusão​ e ​hiperemia brônquica​. 
*A ​insuficiência ventilatória é muito rara​, mesmo nos pacientes com asma grave, e a ​PCO2 arterial tende a 
ser baixa​ em razão da ventilação aumentada. 
 
7-Hiper-reatividade das vias respiratórias. 
 
*A HRVR é a anormalidade fisiológica característica da asma, e este termo refere-se à ​resposta 
broncoconstritora exagerada a vários estímulos desencadeantes inalados​, que não produziriam qualquer efeito 
nas vias respiratórias normais. 
*A acentuação da HRVR está relacionada com a ​frequência dos sintomas de asma e, por essa razão, um dos 
principais objetivos do tratamento é reduzir essa hiper-reatividade. 
*A reatividade broncoconstritora exacerbada é observada com ​broncoconstritores diretos (como ​histamina e 
metacolina​), que contraem a musculatura lisa das vias respiratórias, mas em geral também ocorre com alguns 
estímulos indiretos​ que liberam mediadores broncoconstritores dos ​mastócitos​ ou ativam os ​nervos sensoriais​. 
*A maioria dos ​fatores desencadeantes dos sintomas asmáticos parece atuar ​indiretamente​, inclusive 
alergênios, exercício, hiperventilação, névoa (por ​ativação dos mastócitos​), poeiras irritantes e dióxido de 
enxofre (​via reflexo colinérgico​). 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
*Os sinais e os sintomas típicos da asma são ​sibilos, dispneia e tosse com intensidade variável, tanto 
espontaneamente quanto depois do tratamento​. 
*Os sintomas podem ​piorar à noite​, e os pacientes muitas vezes ​acordam nas primeiras horas da manhã​. 
*Os pacientes podem referir ​dificuldade de encher os pulmões de ar​. 
*Alguns pacientes têm ​produção exagerada de muco​, que em geral é ​espesso e difícil de expectorar​. 
*Pode haver ​hiperventilação​ e ​utilização dos músculos acessórios​ da respiração. 
*Os ​sintomas prodrômicos podem preceder uma ​crise e incluem ​prurido sob o queixo, desconforto entre as 
escápulas ou medo inexplicável (morte iminente)​. 
 
*Os sinais físicos característicos são ​inspiratórios e principalmente expiratórios​, ​roncos difusos em todo o 
tórax​ e ​hiperinsuflação​ em alguns casos. 
*Alguns pacientes, em especial as ​crianças​, podem ter predomínio de ​tosse seca (asma tossevariante)​. 
*Quando a asma está controlada, o paciente pode ter exame físico normal. 
 
DIAGNÓSTICO 
*Em geral, o diagnóstico de asma é evidente em razão dos sintomas de obstrução variável e intermitente das 
vias respiratórias, mas deve ser confirmado pelas determinações objetivas da função pulmonar. 
 
1-Provas de função pulmonar. 
 
*A ​espirometria simples confirma a ​redução do fluxo ventilatório com diminuições do VEF1, da 
relação VEF1/CVF e do FEP​. 
*A ​reversibilidade é demonstrada por aumento acima de 12% (ou 200 mL) do VEF1 dentro de 15 
minutos depois da inalação de um β2-agonista de ação curta ou, em alguns casos, por uma prova 
terapêutica de 2 a 4 semanas com corticoides orais (prednisona ou prednisolona, 30 a 40 mg/dia). 
*As ​determinações do FEP duas vezes por dia podem confirmar as variações diurnas da obstrução 
ventilatória. 
*As ​curvas de fluxo-volume​ mostram reduções do fluxo de pico e do fluxo expiratório máximo. 
 
*Raramente são necessárias outras provas de função pulmonar, mas a ​pletismografia de corpo 
inteiro mostra ​aumento da resistência nas vias respiratórias e pode evidenciar ​aumentos da 
capacidade pulmonar total e do volume residual​. 
*Em geral, a difusão dos gases está normal, mas em alguns pacientes pode haver ​ligeiro aumento da 
troca gasosa​. 
 
2-Reatividade das vias respiratórias. 
 
*A HRVR costuma ser avaliada pelo ​teste com metacolina ou histamina com o ​cálculo da 
concentração desencadeante que reduz o VEF1 em 20% (CP20). 
*É raro que esse teste seja útil na prática clínica, mas pode ser utilizado no ​diagnóstico diferencial 
de tosse crônica e quando há dúvida quanto ao diagnóstico na vigência de resultados normais das 
provas de função pulmonar. 
*Em alguns casos, a ​prova de esforço é realizada para demonstrar broncoconstrição pós-exercício, 
caso haja história predominante de AIE. 
*O ​teste de provocação com alergênios raramente é necessário e deve ser realizado apenas por 
especialistas e caso seja necessário identificar os agentes ocupacionais específicos. 
 
3-Exames hematológicos. 
 
*Os exames hematológicos em geral não são úteis. Em alguns casos podem ser determinados os 
níveis de IgE totais e da IgE específica aos alergênios inalados (teste radioalergossorvente 
[​RAST​]). 
 
4-Exames de imagem. 
 
*As ​radiografias de tórax geralmente são ​normais​, mas podem mostrar ​hiperinsuflação pulmonar 
nos ​casos mais graves​. 
*Durante as exacerbações, pode haver ​indícios de pneumotórax​. 
*A ​opacificação dos pulmões costuma indicar ​pneumonia ou infiltrados eosinofílicos nos pacientes 
com ​aspergilose broncopulmonar​. 
 
*A ​tomografia computadorizada (TC) de alta resolução pode mostrar ​áreas de bronquiectasia nos 
pacientes com asma grave, e pode haver ​espessamento das paredes brônquicas​, mas tais alterações 
não são específicas da asma. 
 
5-Testes cutâneos. 
*Os testes cutâneos com ​injeções dos alergênios inalatórios comuns (ácaros da poeira doméstica,pelos de gato, pólen de grama) são positivos na ​asma alérgica e negativos na asma intrínseca, mas 
não ajudam a estabelecer o diagnóstico. 
*As respostas positivas aos testes cutâneos podem ajudar a convencer os pacientes a adotarem 
medidas de prevenção da exposição aos alergênios. 
 
6-Óxido nítrico exalado. 
*Hoje, o ​teste do FENO é usado como ​exame não invasivo para avaliar a ​inflamação das vias 
respiratórias​. 
*Em geral, os níveis altos dos pacientes asmáticos são reduzidos pelos CIs e, desse modo, o teste 
pode ser usado para avaliar a ​adesão ao tratamento​. 
*Ele também pode ser útil para demonstrar terapia anti-inflamatória insuficiente e vantajoso para a 
redução gradual do CI. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
*A obstrução das vias respiratórias superiores por um ​tumor ou edema da laringe pode ser semelhante à da 
asma grave, mas os pacientes geralmente têm ​estridor localizado nas vias respiratórias calibrosas​. O 
diagnóstico é confirmado pela curva de fluxo-volume, que demonstra reduções dos fluxos inspiratório e 
expiratório, bem como por broncoscopia para localizar a área de estreitamento das vias respiratórias 
superiores. 
*Sibilos persistentes em uma área específica do tórax podem indicar ​obstrução endobrônquica por um corpo 
estranho​. 
*A ​insuficiência ventricular esquerda pode causar sibilos semelhantes aos da asma, mas também há estertores 
basais, ao contrário do que se observa na asma. 
*A ​disfunção de prega vocal​ pode simular a asma e acredita-se que seja uma síndrome de conversão histérica. 
*As ​pneumonias eosinofílicas e as ​vasculites sistêmicas​, inclusive a ​síndrome de Churg-Strauss e a 
poliarterite nodosa​, podem estar associadas a sibilos. 
*Em geral, é fácil diferenciar entre doença pulmonar obstrutiva crônica (​DPOC​) e asma, porque os sinais e os 
sintomas são menos variáveis, nunca regridem completamente e mostram muito menos (ou nenhuma) 
reversibilidade com os broncodilatadores. ​Cerca de 10% dos pacientes com DPOC têm manifestações clínicas 
de asma, com quantidades aumentadas de eosinófilos no escarro e resposta aos corticoides orais; esses 
pacientes provavelmente têm as duas doenças superpostas. 
 
TRATAMENTO 
*Os principais fármacos usados na asma podem ser divididos em ​broncodilatadores que proporcionam alívio 
rápido dos sintomas, principalmente em razão do relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias; e 
controladores​ que inibem o processo inflamatório subjacente. 
 
 
TRATAMENTOS BRONCODILATADORES 
 
*Atuam principalmente na ​musculatura lisa das vias respiratórias e ​revertem a broncoconstrição associada à 
asma. 
*Isso proporciona ​alívio sintomático rápido​, mas produz pouco ou nenhum efeito no processo inflamatório 
subjacente. 
*Por essa razão, os broncodilatadores ​não são suficientes para controlar a asma dos pacientes com sintomas 
persistentes. 
*Hoje, existem ​três classes de broncodilatadores utilizados: ​agonistas β2-adrenérgicos​, ​anticolinérgicos e 
teofilina​; entre eles, os β2-agonistas certamente são os mais eficazes. 
 
1-β2-agonistas. 
 
*Os β2-agonistas ​ativam os receptores β2-adrenérgicos​ amplamente distribuídos nas vias respiratórias. 
*Esses receptores estão acoplados à ​adenililciclase por meio de uma ​proteína G estimuladora e provocam 
aumento do ​monofosfato de adenosina (AMP) cíclico intracelular​, que ​relaxa as células musculares lisas e 
inibe algumas células inflamatórias, em especial os mastócitos. 
 
*MECANISMO DE AÇÃO. A principal ação dos β2-agonistas é relaxar as células da musculatura lisa de 
todas as vias respiratórias​, onde atuam como ​antagonistas funcionais e ​revertem a contração da musculatura 
lisa em resposta a todos os broncoconstritores conhecidos. Essa ​ação generalizada provavelmente é 
responsável por sua eficácia acentuada como broncodilatadores na asma. Também há outros efeitos não 
broncodilatadores clinicamente úteis, inclusive ​inibição dos mediadores liberados pelos mastócitos, redução 
da exsudação de plasma e inibição da ativação dos nervos sensoriais​. As células inflamatórias expressam 
pequenas quantidades de receptores β2, mas estes são rapidamente inibidos pela ativação dos β2-agonistas; 
por essa razão, ao contrário do que ocorre com os corticoides, ​não há efeitos nas células inflamatórias das 
vias respiratórias e não há redução da HRVR​. 
 
*USOS CLÍNICOS​. Em geral, os β2-agonistas são administrados por ​inalação para reduzir os efeitos 
colaterais. Os ​β2-agonistas de ação curta (BAACs), como o albuterol e a terbutalina​, têm duração de ação de 
3 a 6 horas​. Eles têm início de broncodilatação rápido e são, assim, usados ​conforme a necessidade para 
alívio dos sintomas. O aumento da frequência de utilização dos BAACs indica que a asma não esteja sob 
controle. Esses fármacos também são úteis como ​profilaxia para AIE​, se forem administrados antes do 
exercício. Os BAACs são utilizados em ​doses altas por nebulização ou inalador dosimetrado com um 
espaçador. Entre os ​β2-agonistas de ação longa (BAALs) estão o salmeterol e o formoterol​, ambos com 
efeitos persistentes por ​mais de 12 horas e administrados duas vezes por dia por inalação​; o ​indacaterol é 
administrado uma vez ao dia​. Os BAALs substituíram o uso repetido dos BAACs, mas ​os primeiros não 
devem ser administrados quando o paciente não faz tratamento com CI porque não controlam a inflamação 
subjacente​. Entretanto, os BAALs facilitam o controle da asma e reduzem as exacerbações quando são 
combinados com os CIs, possibilitando o controle da doença com ​doses mais baixas de corticoides​. Essa 
observação resultou na utilização generalizada de inaladores em combinações fixas, que contêm ​um 
corticoide e um BAAL​ e são altamente eficazes no controle da asma. 
 
*EFEITOS COLATERAIS. Os efeitos adversos dos β2-agonistas em geral não causam problemas quando 
esses fármacos são administrados por via inalatória. Os efeitos colaterais mais comuns são ​tremores 
musculares e palpitações​, mais frequentes nos pacientes ​idosos​. Há ​redução discreta no potássio plasmático 
em razão da captação aumentada pelas células da musculatura esquelética, mas tal efeito não costuma ter 
consequências clínicas. 
 
*TOLERÂNCIA. A tolerância é um problema potencial com qualquer β2-agonista administrado por 
períodos longos​, mas, ainda que haja hiporregulação dos receptores β2, ​isso não atenua a resposta 
broncodilatadora porque existem grandes reservas desses receptores nas células musculares lisas das vias 
respiratórias​. Já os ​mastócitos rapidamente desenvolvem tolerância, mas isso pode ser ​evitado pela 
administração simultânea dos CIs​. 
 
*SEGURANÇA. A segurança dos β2-agonistas é um aspecto importante. Existe uma correlação entre a 
mortalidade por asma e a quantidade de BAAC usada, mas análises cuidadosas mostraram que a utilização 
exagerada de BAAC como resgate reflete controle inadequado da asma, que é um dos fatores de risco para 
mortes associadas a essa doença. ​A mortalidade ligeiramente aumentada associada à utilização de BAAL está 
relacionada com a ausência dos CIs combinados​, porque o tratamento com BAAL não interfere na 
inflamação subjacente. Isso realça a importânciade sempre se utilizar um CI associado a um BAAL – os 
quais, por motivos de conveniência, são combinados no mesmo inalador. 
 
2-Anticolinérgicos. 
 
*Os ​antagonistas dos receptores muscarínicos (p. ex., brometo de ipratrópio) ​impedem a broncoconstrição e a 
secreção de muco induzidas pelos nervos colinérgicos​. Esses fármacos são menos eficazes que os 
β2-agonistas para o tratamento da asma, porque ​inibem apenas o componente reflexo colinérgico da 
broncoconstrição​, enquanto os β2-agonistas bloqueiam todos os mecanismos broncoconstritores. Os 
anticolinérgicos, incluindo o brometo de tiotrópio de uso uma vez ao dia, podem ser utilizados como 
broncodilatador adicional em pacientes com asma não controlada por combinações de CI e BAAL. Doses 
altas podem ser administradas por nebulização para tratar crises agudas de asma grave, mas devem ser 
utilizados apenas depois dos β2-agonistas, porque o início da ação broncodilatadora dos anticolinérgicos é 
mais lento​. 
Os efeitos colaterais em geral não causam problemas, porque há pouca ou nenhuma absorção sistêmica. O 
efeito colateral mais comum é ​ressecamento da boca​, mas os pacientes idosos também podem apresentar 
retenção urinária e glaucoma​. 
 
3-Teofilina. 
 
*Vários anos atrás, a teofilina era amplamente prescrita como broncodilatador oral, em especial por 
causa de seu custo reduzido. Hoje, esse fármaco deixou de ser utilizado em razão dos seus efeitos 
colaterais comuns e porque os β2-agonistas inalatórios são muito mais eficazes como 
broncodilatadores. O efeito broncodilatador da teofilina é atribuído à ​inibição das fosfodiesterases 
das células musculares lisas das vias respiratórias, que aumenta o AMP cíclico​; contudo, as doses 
necessárias para produzir broncodilatação comumente causam ​efeitos colaterais mediados 
principalmente pela inibição destas enzimas​. Existem evidências crescentes de que, em doses mais 
baixas, a teofilina produza ​efeitos anti-inflamatórios provavelmente mediados por mecanismos 
moleculares diferentes. A teofilina ​ativa a importante enzima nuclear histona-desacetilase-2 
(HDAC2)​, a qual é um mecanismo fundamental para desligamento de genes inflamatórios ativados 
e pode, assim, reduzir a falta de sensibilidade aos corticoides na asma grave. 
 
*USO CLÍNICO. Em geral, a teofilina oral é administrada em forma de uma ​preparação de 
liberação lenta, 1 ou 2 vezes por dia​, porque produz concentrações plasmáticas mais estáveis que as 
obtidas com os comprimidos comuns. A teofilina pode ser utilizada como ​segundo broncodilatador 
pelos pacientes com asma grave, quando são necessárias concentrações plasmáticas entre 10 e 20 
mg/L, embora tais concentrações muitas vezes estejam associadas a efeitos colaterais. Doses baixas 
de teofilina – com concentrações plasmáticas entre 5 e 10 mg/L – produzem efeitos cumulativos 
aos CIs e são particularmente úteis para pacientes com asma grave. Na verdade, a ​interrupção do 
tratamento desses pacientes com teofilina pode provocar deterioração acentuada no controle da 
asma. Em doses baixas esse fármaco é bem tolerado. A ​aminofilina intravenosa (um sal solúvel da 
teofilina) era utilizada no tratamento da asma grave, mas hoje foi grandemente substituída pelos 
BAACs inalatórios em doses altas, que são mais eficazes e produzem menos efeitos colaterais. Em 
alguns casos, a aminofilina é utilizada (por infusão intravenosa lenta) nos pacientes com 
exacerbações graves refratárias a doses altas dos BAACs. 
 
*EFEITOS COLATERAIS. A teofilina oral é bem absorvida e inativada em sua maior parte no 
fígado. Os efeitos colaterais estão relacionados com as concentrações plasmáticas​, e a dosagem do 
nível plasmático da teofilina pode ajudar a definir a dose apropriada. Os efeitos colaterais mais 
comuns – ​náuseas, vômitos e cefaleias – são atribuídos à ​inibição das fosfodiesterases​. Alguns 
pacientes também podem ter ​diurese e palpitações e, com concentrações altas, podem ocorrer 
arritmias cardíacas, crises epilépticas e morte secundária ao antagonismo dos receptores A1 da 
adenosina​. Os efeitos colaterais da teofilina estão relacionados com seu nível plasmático e 
raramente são observados com concentrações abaixo de 10 mg/L. A teofilina é metabolizada pelo 
CYP450 hepático e, desse modo, suas concentrações plasmáticas podem ser aumentadas pelos 
fármacos que bloqueiam esta enzima, inclusive eritromicina e alopurinol. Outros fármacos também 
podem reduzir a depuração da teofilina por outros mecanismos, resultando na elevação das suas 
concentrações plasmáticas. 
 
TRATAMENTOS CONTROLADORES 
 
1-Corticoides inalatórios. 
*Sem dúvida alguma os CIs são os controladores mais eficazes da asma, e sua utilização nas fases 
iniciais da doença revolucionou o tratamento da asma. 
 
*MECANISMO DE AÇÃO. Esses fármacos ​diminuem as quantidades de eosinófilos nas vias respiratórias 
e no escarro, assim como as ​contagens de linfócitos T ativados e mastócitos na superfície da mucosa das vias 
respiratórias. Esses efeitos podem explicar a ​redução da HRVR observada durante ​tratamento prolongado 
com CI. 
O principal efeito dos corticoides é ​bloquear a transcrição de vários genes ativados que codificam proteínas 
inflamatórias​, inclusive citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas inflamatórias. Esse efeito 
envolve vários mecanismos, inclusive a ​inibição dos fatores de transcrição NF-κB​, mas um mecanismo 
importante é o ​recrutamento da HDAC2 para o complexo de genes inflamatórios, que reverte a acetilação da 
histona associada a transcrição genética exagerada. Os corticoides também ​ativam os genes 
anti-inflamatórios​, entre eles a proteína ativada por mitógeno ​(MAP) da quinose fostatase-1 e ​aumentam a 
expressão dos receptores β2​. A maioria dos efeitos colaterais metabólicos e endócrinos dos corticoides 
também é mediada pela ativação da transcrição. 
 
*USO CLÍNICO. Sem dúvida alguma, os CIs são os controladores mais eficazes para o tratamento da asma, 
e sua eficácia ​estende-se aos casos de qualquer gravidade e a todas as faixas etárias. Em geral, os CIs são 
administrados ​duas vezes ao dia​, mas algumas preparações podem ser eficazes com apenas uma dose diária 
para pacientes com doença leve. Os CIs ​melhoram rapidamente os sintomas da asma​, e os ​resultados das 
provas de função pulmonar melhoram depois de alguns dias. ​Esses fármacos são úteis para evitar os sintomas 
asmáticos, inclusive a AIE e as exacerbações noturnas, mas também para suprimir as exacerbações graves. 
Os CIs ​reduzem a HRVR​, porém a melhora mais intensa pode demorar ​alguns meses após o início do 
tratamento. O tratamento precoce com CI parece evitar as alterações funcionais irreversíveis das vias 
respiratórias, que ocorrem nos pacientes com asma crônica. A interrupção do tratamento com CI provoca 
deterioração lenta do controle da asma, e isso indica que esses fármacos suprimam a inflamação e os 
sintomas, mas ​não curem o distúrbio subjacente​. Hoje, os CIs são utilizados como ​primeira opção de 
tratamento para pacientes com asma persistente, mas se não controlarem os sintomas com doses baixas, opasso seguinte geralmente é acrescentar um BAAL. 
 
*EFEITOS COLATERAIS. Entre os efeitos colaterais locais estão ​rouquidão (disfonia) e candidíase oral​, 
que podem ser reduzidas com a utilização de espaçadores volumosos. Alguns autores expressaram suas 
preocupações quanto aos efeitos colaterais sistêmicos da absorção pulmonar, mas alguns estudos mostraram 
que os CIs produzem efeitos sistêmicos mínimos. Com as doses mais altas recomendadas, pode haver algum 
grau de supressão das concentrações plasmáticas e urinárias do cortisol​, mas não há evidências convincentes 
de que o tratamento prolongado retarde o crescimento das crianças ou cause osteoporose nos adultos. Na 
verdade, o controle eficaz da asma com CI reduz o número de ciclos de corticoides orais necessários e, desse 
modo, diminui a exposição sistêmica aos corticoides. 
 
 
 
2-Corticoides sistêmicos. 
*Os corticoides são administrados por ​via intravenosa (hidrocortisona ou metilprednisolona) no tratamento 
da ​asma grave aguda​, embora vários estudos recentes tenham mostrado que os corticoides orais (COs) são 
igualmente eficazes e mais fáceis de administrar. Os ciclos de CO (em geral, prednisona na dose de 30 a 45 
mg/dia por 5 a 10 dias) são administrados para tratar as exacerbações agudas da asma, e não é necessário 
reduzir a dose progressivamente. Cerca de 1% dos pacientes asmáticos podem necessitar do tratamento de 
manutenção com CO e, nesses casos, o médico deve determinar a ​menor dose necessária para manter o 
controle da asma​. Os efeitos colaterais sistêmicos, inclusive ​obesidade do tronco, equimoses, osteoporose, 
diabetes, hipertensão, úlceras gástricas, miopatia proximal, depressão e cataratas​, podem causar problemas 
significativos; os tratamentos que reduzem a necessidade de corticoide podem ser considerados quando os 
efeitos colaterais causam problemas significativos. Se os pacientes necessitarem de tratamento de 
manutenção com CO, é importante ​monitorar a densidade óssea de modo que o tratamento profilático com 
bifosfonatos ou estrogênio para as mulheres na pós-menopausa possa ser iniciado quando a densidade óssea 
está reduzida. A ​triancinolona acetonida intramuscular é uma preparação de depósito utilizada 
ocasionalmente pelos pacientes que não aderem ao tratamento, mas a ​miopatia proximal é um problema 
significativo causado por esse fármaco. 
 
3-Antileucotrienos. 
*Os leucotrienos cisteinílicos são broncoconstritores potentes, causam extravasamento microvascular e 
aumentam a inflamação eosinofílica por meio da ativação dos receptores do cis-LT1. Esses mediadores 
inflamatórios são produzidos predominantemente pelos mastócitos e, em menores quantidades, pelos 
eosinófilos dos pacientes asmáticos. Os ​bloqueadores dos leucotrienos como o montelucaste e o zafirlucaste 
bloqueiam os receptores ​cis-LT1 e produzem melhora clínica modesta da asma. Esses fármacos são menos 
eficazes que os CIs no controle da asma e produzem efeitos menos significativos na inflamação das vias 
respiratórias, mas são úteis como segunda opção para o tratamento de alguns pacientes que não podem ser 
controlados com doses baixas dos CIs (embora sejam menos eficazes que os BAALs). Os bloqueadores dos 
leucotrienos são administrados uma ou duas vezes por dia por via oral e são bem tolerados. Alguns pacientes 
mostram respostas mais satisfatórias aos bloqueadores dos leucotrienos que outros, mas isso não foi 
relacionado de maneira convincente com quaisquer diferenças genômicas nas vias metabólicas desses 
mediadores. 
 
4-Cromonas. 
*O ​cromoglicato dissódico e a ​nedocromila sódica são fármacos controladores da asma que parecem inibir a 
ativação dos mastócitos e dos nervos sensoriais e, desse modo, são eficazes para bloquear a asma induzida 
por estímulos (p. ex., AIE) e os sintomas desencadeados por alergênios e exposição ao dióxido de enxofre. 
As cromonas produzem efeitos benéficos relativamente leves no controle da asma em longo prazo, tendo em 
vista sua ação curta (no mínimo, são necessárias quatro inalações por dia). Esses fármacos são muito seguros 
e, embora fossem utilizados comumente no tratamento da asma infantil, as doses baixas dos CIs são 
preferíveis atualmente porque são mais eficazes e têm perfil de segurança comprovado. 
 
5-Terapias poupadoras de esteroides. 
*Vários tratamentos imunomoduladores têm sido utilizados para reduzir as necessidades de COs dos 
pacientes com asma grave e efeitos colaterais importantes associados a esses fármacos. ​Metotrexato, 
ciclosporina, azatioprina, ouro e gamaglobulina intravenosa têm sido utilizados com esse propósito, mas 
nenhum desses tratamentos produz qualquer benefício em longo prazo e todos estão associados a riscos 
relativamente altos de efeitos colaterais. 
 
6-Anti-IgE. 
*O ​omalizumabe é um anticorpo bloqueador que neutraliza a IgE circulante sem se ligar à IgE fixada às 
células; desse modo, inibe as reações mediadas por esses anticorpos. Estudos mostraram que o tratamento 
com esse fármaco reduziu o número de exacerbações dos pacientes com asma grave e pode facilitar o 
controle da doença. Entretanto, o tratamento é muito dispendioso e apropriado apenas para pacientes 
cuidadosamente selecionados que não estejam controlados com doses máximas dos fármacos inalatórios e 
tenham IgE circulante dentro de uma faixa específica. Os pacientes devem fazer uma experiência de 
tratamento por 3 a 4 meses para conseguirem efeitos benéficos. O omalizumabe costuma ser administrado 
por injeções subcutâneas a cada 2 a 4 semanas e não parece produzir efeitos colaterais significativos, embora 
ocorra anafilaxia em casos muito raros. 
 
7-Imunoterapia. 
*A imunoterapia específica com extratos injetáveis de polens ou ácaros da poeira doméstica não tem sido 
muito eficaz no controle da asma e pode causar anafilaxia. Os efeitos colaterais podem ser reduzidos pela 
administração sublingual. Esse tratamento não é recomendado na maioria das diretrizes para o controle da 
asma, tendo em vista a escassez de evidências quanto à sua eficácia clínica. 
 
8-Tratamentos alternativos. 
*Os tratamentos não farmacológicos como ​hipnose, acupuntura, quiropraxia, controle da respiração, ioga e 
espeleoterapia podem ser populares para alguns pacientes. Contudo, estudos controlados por placebo 
mostraram que todos esses tratamentos são pouco eficazes e não podem ser recomendados. Entretanto, eles 
não produzem efeitos deletérios e podem ser utilizados desde que seja mantido o tratamento farmacológico 
convencional. 
 
MANEJO DA ASMA CRÔNICA