FARMACOLOGIA - CARDIOVASCULAR

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FARMACOLOGIA - SISTEMA CARDIOVASCULAR
O sangue, a medula óssea, os linfonodos e o timo são os principais componentes do sistema hematopoiético, que tem como órgãos auxiliares o baço, o fígado e os rins. O sangue representa cerca de 8% do peso corpóreo total e é composto de plasma sanguíneo, glóbulos vermelhos (ou hemácias e eritrócitos), glóbulos brancos (ou leucócitos) e plaquetas (ou trombócitos). Todos os vários componentes do sangue contribuem para a manutenção da homeostasia no organismo. As hemácias representam mais de 99% das células sanguíneas e sua principal função é transportar a hemoglobina, que por sua vez, transporta o oxigênio dos pulmões para os diversos tecidos. A medula óssea deve formar continuamente grandes quantidades destas células (eritropoese), além das outras células do sangue (hematopoese). Por outro lado, a manutenção do sangue dentro dos vasos sanguíneos é vital para a integridade do organismo. Dessa forma, a hemostasia é uma função fisiológica caracterizada por um conjunto de mecanismos necessários para a função de contenção do sangue nos vasos, bem como para a manutenção da sua fluidez. Essa hemostasia é desenvolvida através do mecanismo de coagulação sanguínea (evitar hemorragias) e fibrinólise, importante para impedir a formação de trombos ou coágulos sanguíneos no organismo.
MECANISMO GERAL DA HEMATOPOESE (OU ERITROPOESE): processo fisiológico responsável pela produção das células do sangue e, como consequência, pela manutenção da homeostase dos níveis de oxigênio corpóreo. Este processo é regulado primariamente pela eritropoetina, fator de crescimento hematopoético produzido pelos rins. 
As hemácias têm vida bastante limitada, sendo nos mamíferos entre 50 e 120 dias. 
A velocidade de produção de hemácias no organismo aumenta em qualquer condição em que há redução na quantidade de oxigênio que chega aos tecidos, ou seja, em um estado de hipóxia ou anemia, a medula óssea é estimulada a aumentar a produção de hemácias para serem lançadas na circulação. A hipóxia dos centros eritropoéticos da medula óssea não é um estimulo direto para o aumento da eritropoese, mas depende ativamente da eritropoetina, liberado principalmente em resposta à hipóxia renal.
COMPONENTES ESSENCIAIS PARA A HEMATOPOESE (OU ERITROPOESE)
- Eritropoetina (EPO): Cerca de 90% da eritropoetina são sintetizados pelas células corticais renais, sendo o fígado o principal local extrarrenal desta síntese. A hipóxia renal provoca a liberação da enzima denominada fator eritropoético renal que penetra na circulação e interage com o eritropoetinogênio (precursor inativo de origem hepática). Desta forma-se a eritropoetina ativa (principalmente nos rins), que é liberada no sangue. A eritropoetina liberada atinge a medula óssea, de onde induz a liberação de reticulócitos na corrente sanguínea, local da sua maturação a eritrócitos (ou hemácias).
Agentes que aumentam a secreção:
· Agonistas de receptores A2 de adenosina
· Agonistas β2-adrenérgicos
· Radicais livres
· Prostanoides
· Vasopressina
· Serotonina
· Prolactina
· Hormônio do crescimento
· Tiroxina
Agentes que diminuem a secreção:
· Inibidores da ciclo-oxigenase (anti-inflamatórios)
· Estrógenos
· Agentes alquilantes
· Bloqueadores β2-adrenérgicos
· Bloqueadores de canais de cálcio
Situações clínicas caracterizadas por IRC podem diminuir a produção de eritropoietina, pois as células renais são destruídas. Em medicina veterinária, a eritropoietina tem especial utilização na anemia associada a distúrbio renal crônico.
A eritropoese é, ainda, dependente de outros componentes essenciais para a formação de hemácias, tais como o ferro, minerais e certas vitaminas. A deficiência destes nutrientes pode diminuir o número de hemácias ou produzir células incompletas, imaturas ou malformadas, causando anemia.
- Ferro: O ferro é necessário para a formação de hemoglobina e de outras proteínas envolvidas na produção de energia oxidativa, transporte de oxigênio, respiração mitocondrial, inativação dos radicais livres de oxigênio e para a síntese de DNA. Devido à sua baixa solubilidade, há mecanismos eficazes para o transporte e armazenamento de ferro no organismo vivo, através de proteínas transportadoras.
A hemoglobina é formada pela união de uma molécula de globina (proteína) com 4 moléculas de grupo heme, o qual é constituído de ferro bivalente ou ferroso (Fe2+) capaz de fixar o O2 de forma reversível. O ferro do grupo heme é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e sua absorção pode ser facilitada por outros nutrientes. Como o ferro não hêmico da dieta apresenta-se principalmente no estado férrico ou ferro trivalente (Fe3+), há necessidade de conversão para a forma ferrosa (Fe2+), o que pode ser estimulado pela ingestão de ácido ascórbico (vitamina C), que promove tanto a redução do ferro férrico como a formação de complexos solúveis de ferro-ascorbato, o que aumenta a absorção de ferro ferroso.
O ferro é armazenado em dois compartimentos do organismo: um deles é funcional, como parte integrante da hemoglobina, mioglobina e outras estruturas proteicas essenciais; a outra parte não é funcional, e está na forma complexada com a ferritina.
A ferritina está presente no organismo na forma de um monômero chamado apoferritina, ou na forma de um agregado chamado hemossiderina. A ferritina liga-se ao íon férrico (Fe3+) e controla o movimento deste elemento em vários pontos de ligação à ferritina localizados nas membranas das células plasmáticas. Este complexo ferro-ferritina penetra na célula através de endocitose e o ferro é então liberado intracelularmente, retornando a ferritina ao seu compartimento extracelular. 
À medida que as hemácias velhas são destruídas, a hemoglobina é rapidamente degradada pelas células do sistema reticuloendotelial, do baço, fígado e medula óssea e libera Fe2+, que se torna novamente disponível para as hemácias recém-formadas pela medula óssea. 
A anemia por deficiência de ferro (anemia ferropriva) é uma condição clinica comum em animais, sendo relatada como de maior ocorrência em leitões e bezerros. O uso de anti-inflamatórios que causam sangramento da mucosa gástrica e doenças gastrintestinais associadas a hemorragias podem levar à deficiência de ferro. Além disso, as carências nutricionais dos animais também podem causar a deficiência deste elemento. Em casos de pacientes sob diálise ocorre uma perda contínua de ferro, ocasionada, sobretudo, por hemorragias digestivas e hematêmese.
- Vitamina B12: A cianocobalamina (vitamina B12) contém cobalto e é um nutriente necessário para a maturação do núcleo e para a divisão celular, pela sua atividade na síntese de DNA e RNA. 
A deficiência dessa vitamina afeta os centros hematopoiéticos da medula óssea, causando uma diminuição de hemácias por maturação incorreta e inibição da proliferação destas células, manifestando uma anemia megaloblástica, com o aparecimento de células maiores, com núcleo imaturo e membranas finas e malformadas. Essas células são denominadas estas megaloblastos (precursoras), e os adultos correspondentes são os macrócitos. Pela sua imaturidade, ambas as células são muito frágeis, o que diminui sua vida-média para cerca de algumas semanas.
A vitamina B12 é absorvida a partir do trato gastrintestinal com o auxílio do chamado fator intrínseco (FI), uma glicoproteína que em condições ácidas no estômago facilita sua absorção. A anemia perniciosa ocorre por falha na produção deste fator intrínseco. O complexo FI-vitamina B12 alcança o intestino, onde é absorvido e penetra na circulação para ligar à β-globulina (proteína plasmática) e ser transportada até o fígado onde é estocada na forma de coenzima ativa. 
Os ruminantes adultos são animais que conseguem sintetizar a vitamina B12 através das bactérias do rúmen. Porém, uma dieta deficiente de cobalto nestes animais pode resultar em deficiência desta vitamina, pois este elemento é essencial aos microrganismos ruminais para a síntese da mesma. 
- Ácido fólico (ou folato): é primordial para a síntese de purinas e pirimidinasnecessárias para a formação do RNA e DNA, o que confere a esta vitamina um papel importante também no tratamento das anemias. Este nutriente pode ser encontrado nas folhagens verdes ou ser sintetizado por bactérias no intestino grosso. 
Pacientes com doenças hepáticas ou uremia podem apresentar dificuldade de concentrar o ácido fólico ligado às proteínas plasmáticas, o que pode gerar um quadro de deficiência deste. A deficiência do ácido fólico também pode causar anemia megaloblástica, caso em que é praticamente impossível distingui-la da deficiência de vitamina B12. Doses elevadas de ácido fólico podem diminuir a concentração sanguínea de vitamina B12, daí a necessidade de se manter um equilíbrio entre estes dois nutrientes. 
- Cofatores hematopoéticos (ou eritropoéticos): Para a produção de hemácias normais e outras células sanguíneas há necessidade da ação direta ou indireta de vária substancias que agem como coenzimas ou catalisadores na síntese da hemoglobina ou de outros componentes celulares. Dentre elas estão as vitaminas: C, ácido ascórbico; B1, tiamina; B2, riboflavina; B6, piridoxona; E, tocoferol; biotina, ácido nicotínico e ácido pantotênico, e os minerais cobre e cobalto.
TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS DA HEMATOPOIESE (OU ERITROPOESE)
- Etiologia e classificação das anemias: A redução do número de hemácias circulantes no sangue caracteriza o estado de anemia. Uma vez caracterizado clinicamente um processo anêmico, deve-se proceder a avaliação laboratorial, com determinações hematimétricas do número total de hemácias e dosagem de hemoglobina e do hematócrito (estimativa da massa de hemácias em relação ao volume sanguíneo). A partir dessas medidas podem ser calculados os índices hematimétricos: VCM (volume corpuscular médio), HCM (hemoglobina corpuscular média) e CHCM (concentração de hemog lobina corpuscular média). Esses índices apresentam uma correlação com a fisiopatologia da anemia e permitem uma classificação morfológica desse processo em 3 grupos:
Anemia normocíticanormocrômica(VCM e HCM aumentados ou tamanho da hemácia e quantidade de hemoglobina diminuídos)
Anemia microcíticahipocrômica(VCM e HCM diminuídos ou tamanho da hemácia e quantidade de hemoglobina diminuídos)
Anemia macrocíticahipercrômica(VCM e HCM aumentados ou tamanho da hemácia e quantidade de hemoglobina aumentados.
Anemias associadas a defeitos da produção de citoplasma das hemácias: microcítica e hipocrômica, e podem ter como agentes etiológicos a deficiência de ferro ou a IRC.
Anemias associadas a defeitos da maturação do núcleo das hemácias: macrocítica e normocrômica, e podem ter como agentes etiológicos a deficiência de vitamina B12 (anemia perniciosa) ou a deficiência de ácido fólico (anemias megaloblásticas. 
Anemias que resultam do aumento da destruição de hemácias: anemias hemolíticas
Anemias carenciais: deficiência de vitamina B12, ácido fólico, oligoelementos como o ferro, cobre, cobalto ou de proteínas
- Princípios do tratamento antianêmico: deve-se obter o diagnóstico correto do tipo de anemia, afim de se adotar a terapêutica mais específica possível contra o agente etiológico envolvido no processo. Podem ser recomendados alguns procedimentos terapêuticos. São eles:
 Reposição de hemácias ou transfusão de sangue: em casos de perda aguda de grandes volumes de sangue ou no choque hemorrágico grave.
Tratamento de suporte: até que o diagnostico final da etiologia da anemia seja estabelecido, é aconselhável uma terapêutica geral sintomática e de suporte e adequação da dieta à situação clinica presente.
Correção das deficiências de ferro e vitaminas: anemias ferroprivas devem ser corrigidas rapidamente, através da administração de sais de ferro, geralmente via oral, exceto em casos de irritação gástrica e intestinal, quando poderá ser utilizada intramuscular; anemias por deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico devem ser corrigidas com complexos vitamínicos apropriados em associação ou não com o ferro. 
Eliminação da etiologia primária da anemia
MECANISMO GERAL DA HEMOSTASIA: a hemostasia é a interrupção na perda de sangue de um vaso lesado, que se inicia com a adesão plaquetária às macromoléculas nas regiões subendoteliais do vaso sanguíneo lesado até a ativação dos fatores de coagulação e a formação3 do coágulo de fibrina, que impede a saída do sangue pela lesão vascular. Possui 4 fases:
- Fase vascular: Após um traumatismo ou rompimento de vasos, ocorre uma vasoconstrição local, que dura em torno de 20 a 30 minutos 
- Fase plaquetária: Adesão de plaquetas no local da lesão, formando um tampão ou um trombo de plaquetas
-Fase da coagulação sanguínea: Neste processo diferentes fatores de coagulação presentes no plasma e nos trombócitos (plaquetas) que, no final, transformam o fibrinogênio (substância solúvel) em fibrina (substância insolúvel). Os fatores de coagulação são sintetizados principalmente no fígado, e esta produção é dependente da vitamina K. Sob a ação da trombina, o fibrinogênio transforma-se em fibrina, que forma uma rede fibrinosa, ou o chamado coágulo de fibrina.
- Fase da fibrinólise: Em 1 ou 2 dias após a formação do coágulo de fibrina, este sofre lise por ação da enzima fibrinolisina (plasmina) presente no soro sanguíneo e liberada a partir do plasminogênio. Esta enzima provoca a dissolução do coágulo por inibir os fatores de coagulação sanguínea. 
TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA: As hemorragias podem ocorrer por alterações ou deficiências de plaquetas, deficiência de fatores de coagulação sanguínea, deficiência de vitamina K, doenças hepáticas, intoxicações por agentes anticoagulantes, além dos casos de acidentes ou procedimentos cirúrgicos, que também podem levar a hemorragias. Para o tratamento dessas alterações podem ser utilizados os chamados agentes hemostáticos tópicos (ou locais) ou sistêmicos (ou gerais), que incluem medicamentos e/ou procedimentos úteis para o estancamento da hemorragia. Os hemostáticos sistêmicos são mais comumente utilizados em medicina veterinária, especialmente por sua maior eficácia terapêutica.
A vitamina K participa da síntese hepática, em especial dos fatores de coagulação. Assim, as causas mais comuns da deficiência adquirida de fatores de coagulação provêm de disfunções hepáticas ou da falta de aporte desta vitamina ao fígado. Clinicamente, a vitamina K é empregada em casos de hemorragias causadas por intoxicações animais por agentes cumarínicos (raticidas anticoagulantes), certas plantas tóxicas (como, por exemplo, a samambaia do campo – PteridiumaquinilumI), em distúrbios intestinais que diminuem a absorção desta vitamina, ou em distúrbios hepáticos que diminuem a utilização da vitamina K na síntese dos fatores de coagulação, dentre outros. 
Os hemostáticos tópicos (ou locais) são substancias aplicadas localmente para o controle de hemorragias persistentes em capilares, mas estes só devem ser utilizados quando o mecanismo de coagulação sanguínea estiver em condição de normalidade. Dentre os medicamentos de uso tópico, podem ser citados: a tromboplastina (na forma de spray ou aplicação através de esponja para uso em cirurgias); a trombina (em pó para ser solubilizada em água ou salina e aplicada através de esponja); fibrinogênio (em pó para ser solubilizado em salina); espuma de fibrina, esponjas de gelatina e celulose e outros. 
MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIOVASCULAR: INOTRÓPICOS POSITIVOS E VASODILATADORES
- CONCEITOS HEMODINÂMICOS E INSUFICÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC)
Pré-carga: A ela correspondem os fatores que determinam o comprimento inicial da fibra cardíaca antes da contração, ou seja, o retorno venoso, o enchimento ventricular, o volume diastólico final.
Pós-carga: A ela correspondem os fatores que se opõem ao encurtamento ventricular, ou seja, a pressão da aorta durante a sístole, o volume diastólico final, o obstáculo valvar da aorta e da valva pulmonar. 
Autorregulação heterométrica (Lei de Frank-Starling):Diz a lei que o “desempenho do coração depende do comprimento inicial da fibra cardíaca”, ou seja, dapré-carga.
Inotropismo: Representa a força de contração cardíaca e é o fator que altera o desempenho do coração em relação aos valores previstos pela autorregulação heterométrica. Assim, tem-se que, quando o desempenho é maior do que o previsto, o inotropismo é positivo; quando menor, negativo. 
Débito cardíaco: Corresponde ao volume de sangue ejetado pelo ventrículo esquerdo na aorta, em um minuto. Portanto, varia quando houver alteração da pré-carga, da pós-carga e do inotropismo, que são os três fatores em que se baseia a terapêutica cardiovascular. 
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC): a ICC é um estado clínico, resultante da interação dos sistemas neuroendócrino e vascular, em que o coração está inapto para manter o equilíbrio circulatório, tornando-se incapaz de levar oxigênio aos tecidos, por deficiência primária inotropismo, levando à diminuição do débito cardíaco.