2 1 farmacocinetica

Prévia do material em texto

Farmacocinética
· Inicia-se quando o fármaco é administrado, podendo ter ação local ou sistêmica. Na maioria das vezes a ação é sistêmica, pois o fármaco precisa atingir a circulação sistêmica para produzir seu efeito. E esse fármaco vai sofrer a absorção, mas é importante lembrar que nem todos os fármacos com efeito sistêmico sofrem a absorção, por exemplo, a via endovenosa.
Fases da farmacocinética
1. Absorção
· Transferência do fármaco de seu local de administração para o plasma.
· Via intravenosa (não tem absorção, por isso é mais rápido, pois pula uma etapa da farmacocinética).
· Durante a travessia do fármaco no nosso corpo é necessário atravessar barreira, sendo que estas são compostas por células que são formadas por uma bicamada lipídica, então caso a substância seja:
a. Droga Lipofílica atravessa barreiras celulares com uma facilidade maior (maioria dos fármacos)
b. Droga Hidrofílica: 
· Difusão através do lipídeo (processo passivo que ocorre devido à diferença de concentração entre os dois meios): se a substância for muito lipossolúvel ela atravessa a membrana celular e pela diferença de concentração dos dois meios passa do meio mais concentrado para o menos concentrado (chega à luz do vaso sanguíneo)
· Caso o fármaco não seja tão lipossolúvel pode passar por algum poro aquoso existente na membrana celular, existem também transportadores que poderiam ter afinidade pelo fármaco fazendo com que o fármaco se ligasse e fosse transportado para o outro lado ou pelo processo de endocitose.
· Tipos de Transporte através das membranas
· Fatores que influenciam a absorção de fármacos: 
a) Solubilidade (mais lipo ou hidrossolúvel), peso molecular (quanto maior o peso e tamanho, menor a absorção), grau de ionização (os fármaco são, no geral, ácidos fracos os bases fracas, estes se ionizam de acordo com o pH do meio. Se um fármaco ioniza pouco ele fica mais lipossolúvel, então quanto menor o grau de ionização melhor a lipossolubilidade). 
b) Área da superfície de absorção: quanto maior a área, maior a absorção, por isso, o intestino é o principal local para a absorção de fármacos que são administrados por via oral, pois a área do intestino delgado é ampla.
c) Circulação local: quanto maior for a circulação (irrigação) de um local, maior a absorção. Por isso, na via intramuscular a absorção é rápida, pois é uma área muito vascularizada, então facilmente o fármaco chega o sistema circulatório.
d) Concentração do fármaco: quanto maio a concentração de uma substância, maior a absorção.
e) Interação com alimentos: (válido para a via oral) quando acontece essa interação pode ocorrer à perda do efeito. Por isso, no geral, não é administrado um fármaco após uma refeição pesada. Além da interação com alimentos aumenta o trânsito ao longo do trato gastro intestinal, dessa forma o fármaco demora mais para chegar no intestino delgado atrasando o efeito da medicação.
f) pH no sítio da absorção 
g) pKa do fármaco
· pKa do fármaco X pH do meio
· Os fármacos sendo ácidos ou bases fracas se ionizam, o que vai fazer com que ionize mais ou menos é o pH do meio
· Cada fármaco tem o seu pKa (potencial de dissociação), onde possui a mesma quantidade da forma ionizada e não ionizada. Porém, o desejável é que tenha mais da forma não ionizada, pois esta forma é mais lipossolúvel e isso facilita a absorção.
Sequestro iônico
· A aspirina é um ácido fraco de pka=3,5, isso significa que neste valor de pH (3,5) a forma ionizada e não ionizada possuem a mesma quantidade. Se o pH ficar mais ácido a substância irá ionizar pouco e forma não ionizada é mais lipossolúvel, dessa forma, sua tendência é sair (atravessar barreiras celulares) chegando com facilidade no plasma. Quando ela chega à urina (pH=8) ela irá ionizar muito, tornando-se mais hidrossolúvel, assim ficará retida na urina para ser eliminada.
· A petitina é uma base fraca de pka=8, no mesmo meio ácido, então esse fármaco irá ionizar muito, ficando muito retido nesse local, essa retenção devido o pH é denominada sequestro iônico. Como no estômago sua absorção não é favorecida devido ao pH, essa substância caminha para o intestino delgado e mesmo que ela ainda tenha grande parte ionizada, a área é um fator muito importante, então a área extensa do intestino delgado faz com que a substância seja absorvida, conseguindo chegar ao plasma. Quando ela passa pelo rim (onde é levemente básico) a substância ioniza pouco, tendendo sair da urina, mas é mais difícil sua eliminação, pois pra ela ser eliminada através da urina é melhor ser hidrossolúvel.
Relação pH e pK
Escolhe a fórmula pelo tipo de FÁRMACO 
1. Para ácidos
· Exemplos
1: o resultado da fração deu 10, com isso é possível saber que possui mais da forma não ionizada (HA), logo a substância está presente em um meio com pH ácido
2: o resultado da fração deu 0,01 com isso é possível saber que possui mais da forma ionizada (A-), logo a substância está presente em um meio com pH básico
· Fração maior que 1: tem mais do numerador (maior lipossolubilidade, então tem mais da forma não ionizada) isso significa que possui o pH ácido
· Fração menor que 1: tem mais do denominador (mais da forma ionizada, há menos lipossolubilidade) isso significa que possui pH básico.
2. Para bases 
· Exemplos 
1: o resultado da fração deu 10, com isso é possível saber que possui mais da forma ionizada (B+), logo a substância está presente em um meio com pH ácido
2: o resultado da fração deu 0,01 com isso é possível saber que possui mais da forma não ionizada, logo a substância está presente em um meio com pH básico
· Fração maior que 1: tem mais do numerador (menor lipossolubilidade, então tem mais da forma ionizada) isso significa que possui o pH ácido
· Fração menor que 1: tem mais do denominador (mais da forma não ionizada, há mais lipossolubilidade) isso significa que possui pH básico.
OBS: O Estômago poossui pH ácido, já o Intestino delgado possui o pH básico (olhando só o pH o básico é bem absorvido, mas como um todo o ácido também devido a ampla área do intestino)
Biodisponibilidade
· A biodisponibilidade, pra via que tem absorção, é dependente da absorção. 
· Fator muito importante de ser avaliado, pois é a “Porção da droga que atinge a circulação geral (sistêmica), de forma inalterada, após sua administração”. 
· Termo usado para descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação. 
· Metabolismo de primeira passagem altera a biodisponibilidade
· Via intravenosa = biodisponibilidade 100% 
· FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE
1. Dose: quanto maior a dose, maior a disponibilidade
2. Via de administração: via oral reduz a biodisponibilidade devido à perda no trajeto, diferentemente da endovenosa
3. Formulação farmacêutica: há dois fármacos com o mesmo princípio ativo, porém um se desintegra de forma mais rápida e expõe o principio ativo mais rápido, dessa forma absorção é mais rápida, como há uma rápida desintegração a absorção a biodisponibilidade é de 80. No outro a absorção é mais lenta, como demorou mais pra desintegrar uma parte chegou até o intestino grosso, podendo ter sido eliminado sem ser absorvido, chegando à circulação sistêmica, pois mexeu na formulação. Por isso, deve haver teste de bioequivalência nos genéricos e similares, pois uma mínima modificação da formulação poderia alterar o efeito da substância.
4. Fatores individuais: o pH do estômago e a movimentação do trato gastro intestinal pode variar de uma pessoa para outra
5. Presença de alimento: interferência do alimento pode alterar a biodisponibilidade, podendo ficar pequena e não ser suficiente para produzir o efeito terapêutico
6. Peristaltismo: pode estar alterada após uma refeição, pois fica mais lento e depois ficam mais rápidos para empurrar o bolo alimentar ou algum medicamento, patologia como enxaqueca pode deixar mais lento.
2. Distribuição
· É a saída do fármaco do plasma para os diversos órgãos e tecidos.
· Já está no sistema circulatório e será distribuído para os diversos órgãos e tecidos.
Exemplo:está com um problema no coração, existe um local no coração para esse fármaco se ligar. Ou seja, o fármaco precisa deixar o sistema circulatório se ligar naquele local e produzir o efeito. 
· O sistema circulatório é o meio de transporte para o fármaco, assim, alguns locais que tem íntima relação com o sistema circulatório recebem o fármaco primeiro e depois ele vai se distribuindo para o corpo
· Existem fármacos que se distribuem mais e outros que se distribuem menos, isso depende da característica da substância, o importante é que a quantidade distribuída daquela substância seja suficiente para produzir o efeito terapêutico.
· A farmacocinética é o trajeto do fármaco pelo corpo já a farmacodinâmica é o efeito do fármaco no organismo. Encaixando a farmacodinâmica em farmacocinética é a fase de distribuição, pois é o momento em que o efeito é produzido, ou seja, quando a substância se distribui acontece a farmacodinâmica
· Uma substância de ação local não precisa chegar ao sistema para produzir seu efeito. Exemplo: antiácido para queimação no estômago e pomada
Volume de distribuição (Vd)
· Utilizado pra saber quanto um fármaco se distribui 
· Relaciona a quantidade do fármaco no organismo à sua concentração no plasma.
· Valor acima de 1 (numerador maior): o fármaco foi muito distribuído para o organismo
· Valor abaixo de 1 (denominador maior): possui mais desse fármaco no plasma
OBS: quanto maior o valor, maior a distribuição
· VELOCIDADE E EXTENSÃO DA DISTRIBUIÇÃO DEPENDEM: 
1. Débito cardíaco: caso esteja menor, o coração não está bombeando com a mesma eficiência, consequentemente, o medicamento que está no sistema circulatório não está percorrendo o corpo com a mesma eficiência.
2. Fluxo sanguíneo regional: fluxo de sangue em um determinado local, em um órgão mais vascularizado o fármaco chega mais rapidamente. Isso pode ser relacionado com o local que o fármaco atua, exemplo SNC chega rapidamente.
3. Propriedades físico-químicas do fármaco: fármaco muito lipossolúvel é muito bem absorvido e distribuído, pois atravessa barreiras com facilidade.
4. Características da membrana (presença de barreiras celulares): pode ter local em que ela é mais fina ou mais espessa, então dependo da característica pode ter uma facilidade ou dificuldade no momento da distribuição. Exemplo: Barreira hematoencefálica: barreira que separa o que tem no sangue e o que irá circular no encéfalo, é uma forma de proteger o SNC, pois não é tudo que circula sistemicamente que atinge o SNC. Para um fármaco atravessar essa barreira ele precisa ser muito lipossolúvel. Como a barreira placentária: não é tudo que está na circulação materna que irá atingir a circulação fetal. Ou seja, essas barreiras influenciam a distribuição dos fármacos, elas tentam barrar, mas quanto mais lipossolúvel for a substância maior a capacidade de atravessar.
5. Ligação a proteínas plasmáticas
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
· Existem proteínas plasmáticas (localizadas no plasma) e quando o fármaco chega lá, se liga a essas proteínas por afinidade, podendo se ligar mais ou menos 
· Proteína plasmática importante: Albumina: glicoproteína ácida
Fármaco livre X Fármaco ligado
(distribuído) (plasma)
Exemplo: de uma quantidade 100, uma porção de 80% fica ligada (essa porção fica no plasma), consequentemente 20% é a forma livre que será distribuída. A porção no plasma não fica retida para sempre, pois os 20% livres serão distribuídos até zerar, ai à porção ligada no plasma passa a ser 100%, liberando mais 20%.
OBS: se um paciente faz uso de 2 substâncias que se ligam muito a mesma proteínas plasmáticas não terá proteínas suficiente pra essas duas substâncias. Esse pode se um dos motivos para um fármaco não ser administrado junto com outro, pois se os dois se ligam muito não terá proteínas pra todos então vai começar a se distribuir demais e se chega aos órgãos e tecidos uma quantidade muito alta pode representar uma toxidade.
Uma solução para compensar o aumento da forma livre dessas substâncias seria a redução da dosagem.
· A QUANTIDADE DE UM FÁRMACO QUE SE LIGA A PP DEPENDE DE TRÊS FATORES: 
1. Concentração do fármaco livre: isso depende da característica do fármaco (uns se ligam mais o outros menos), e da disponibilidade de proteínas
2. Sua afinidade pelos sítios de ligação 
3. Concentração de proteína
· É importante que a proteína esteja em quantidade adequada para o fármaco se ligar
· Fatores que alteram a quantidade de proteína plasmática para um fármaco se ligar:
1. Desnutrição: se ele fizer o uso de um medicamento que depende muito dessas proteínas não terá proteínas suficientes, podendo haver toxidade.
2. Competição entre fármacos
3. Biotransformação
· O fármaco foi distribuído e produziu o efeito terapêutico, entretanto ele não ficará pra sempre no “algo” em que se ligou e não irá evaporar, desaparecer. Ele deixará o corpo pelo sistema circulatório, ele precisa retornar para o sangue, para passar pelo fígado ser biotransformado, passar pelos rins e ser excretado.
· Submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas hepáticas (enzimas presentes no fígado), havendo a formação de um composto diferente do originalmente administrado (agora é um metabólito e está inativo)
· Na maioria das vezes o metabolismo inativa o fármaco.
· O principal motivo funcional para o corpo da biotransformação é facilitar a eliminação das substâncias. Pois o ideal, no momento da administração, é que o fármaco seja mais lipossolúvel., entretanto, no momento da eliminação se for muito lipossolúvel irá dificultar o processo. Então, quando ele sofre metabolismo no fígado a substância fica menos lipossolúvel (+ polar), pois isso facilita a etapa a frente (eliminação da substância na urina).
· Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente compostos polares do que substâncias altamente lipossolúveis. Fármacos excretados pela via pulmonar que seria eliminado pela respiração, por exemplo, anestésico geral
Principais órgãos envolvidos na Biotransformação
· A biotransformação pode acontecer em diversos locais, mas de forma muito significativa ocorre no fígado
1. Fígado: metabolismo hepático (inativação das substâncias)
2. Pulmão 
3. Intestino
4. Plasma
· Há uma droga muito lipofílica (lipossolúvel) e ela não sofre metabolismo, ele vai ficar circulando, passa pelos rins, os rins não conseguem eliminar com eficiência porque ela está muito lipossolúvel e essa substância fica circulando. Assim, caso uma droga fosse lipossolúvel e não sofresse metabolismo para alterar essa característica a eliminação renal seria quase impossível, pois a tendência da substância seria ficar retida no corpo, por isso é necessário que a droga seja mais hidrossolúvel. O fígado faz esse papel, favorecendo a excreção.
OBS: se um fármaco que foi administrado não for tão lipossolúvel e não sofrer metabolismo os rins conseguem eliminar, agora se for um altamente lipossolúvel a biotransformação é importantíssima.
Sistema Microssomal Hepático 
· No fígado há uma grande família de enzimas com mais de 74 famílias (tipos) de genes. Isso faz com que não haja interação entre fármacos o tempo inteiro nessa etapa (metabolismo)
· Se houver competição entre fármaco pela a mesma enzima, ele não é inativado da forma esperada, não fica menos lipossolúvel, consequentemente, ficando mais tempo no corpo podendo causar uma toxidade.
· Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação estão localizados principalmente no fígado. 
Reações Químicas
· São reações metabólitas (enzimáticas) capazes de transformar uma molécula, podendo perder sua ação farmacológica ou ficar menos lipossolúvel, por exemplo.
· Reações de Fase I 
Exemplos: oxidações, reduções, hidrólises 
· Reações de Fase II (conjugação) 
Compostos endógenos: ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato. 
a) 
Processo que ocorre na maioria das vezes: tem um fármaco que foi administrado com atividade (capaz de produzir efeito farmacológico, ou seja, foiabsorvido, distribuído, e produziu se efeito) quando ele volta e passa pelo fígado e é metabolizado, ele perde ser efeito terapêutico e passa a ser chamado de metabólito inativo. E o corpo vai eliminar essa substância..
b) 
O fármaco foi administrado na sua forma ativa, passa pelo fígado e é metabolizado tendo uma nova molécula (metabólito), entretanto essa molécula ainda tem atividade farmacológica, só depois quando é metabolizado novamente possui o metabólito inativo. Nesse caso o efeito do fármaco é mais duradouro, pois o metabólito ainda tem atividade farmacológica, então vai poder ficar circulando pelo corpo podendo produzir efeito. Exemplo: diazepan, metabolizado primeira vez (nordiazepan) e morfina.
c) 
O fármaco foi administrado na sua forma inativa, só depois que ele passa pelo fígado e é metabolizado e ele ganha atividade farmacológica, depois quando é metabolizado novamente possui o metabólito é inativado. Nesse caso de ser administrado na forma inativa temos: pró-drogas ou pró-fármacos, ou seja, ainda não é um fármaco só será depois de ser metabolizada. Exemplo: prednisona (inativo) virando predinisolona (ativo)
· PARACETAMOL
· Seu metabólito é tóxico. Assim, o organismo tem que conseguir neutralizar esse metabólito para não gerar toxidade. Ao gerar o metabólito, o corpo rapidamente gera um conjugado inativando esse metabólito. Então se administrar uma quantidade acima da dose permitida o metabólito que vai ficar circulando pode danificar o fígado causando uma HEPATOTOXICIDADE caso a dose seja maior que 4 gramas diária. 
Ex: 500mg a cada 6h, isso da 2 gramas. De 4h em 4h dará 3g. Na dose indicada não tem problemas, se a dose é acima o corpo não consegue inativar, podendo levar a óbito devido lesão irreversível hepática.
Indutores enzimáticos 
· Substâncias (fármaco) que aumentam o metabolismo de fármacos que são metabolizados pelo fígado. Exemplos: fenobarbital, carbamazepina, rifampicina 
· Caso o indutor seja muito potente o fármaco será metabolizado mais rápido, assim a substância será inativada muito mais rapidamente, podendo até tirar seu efeito. Esse é outro motivo de não administrar duas substâncias juntas.
· A carbamazepina é um anticonvulsivante que aumentam seu próprio metabolismo, no caso de um paciente epilético que faz apenas o uso desse medicamento que não está mais conseguindo controlar as convulsões, deve-se realizar um reajuste da dose (aumentar) para corrigir esse metabolismo acelerado
Inibidores enzimáticos
· Substâncias que diminuem o metabolismo de fármacos que são metabolizados pelo fígado. Exemplos: cimetidina, cloranfenicol, cetoconazol
· Tem um fármaco ativo, porém tem a presença de um inibidor. Pra esse medicamento era esperado ser metabolizado após a sua administração, porém, existe um inibidor presente, então esse metabólito não vai ser formado da forma esperada, irá manter mais do fármaco ativo, podendo gerar uma toxidade devido à presença de tanto fármaco circulando no corpo causado por uma substância inibidora. Se tomar apenas um comprimido não é um problema, pois mesmo que demore mais ele ainda será excretado, o problema é de um fármaco administrado de tanto em tanto tempo, pois a cada dose metaboliza menos e a concentração sanguínea vai subindo até ter uma toxidade grave com a substância.
Biotransformação alterada
· Situações fisiológicas:
1. Período neonatal e velhice: metabolismo diferente do adulto padrão, porque quando é muito novo possui imaturidade do sistema, ou seja, não metaboliza com a mesma eficiência. E quando já é idoso há um desgaste do sistema, também não metaboliza com eficiência. Por isso que, com crianças pequenas o cálculo de dose não é único, leva em consideração muitas coisas como o peso, idade, pois como há imaturidade corre o risco de uma overdose e na velhice a substância é menos metabolizada, sendo necessário uma ajuste de dose (menor). 
2. Gestação: modificação em relação às enzimas, podendo haver uma alteração na biotransformação de uma substância, o ideal é não prescrever nenhuma substância, pois uma parcela pode atingir a circulação fetal.
· Situações patológicas: 
1. Cirrose e hepatite: fígado menos eficiente, metaboliza menos ocasionando em acúmulo de fármaco no corpo e o risco de haver uma toxidade. Caso um paciente possua uma disfunção hepática deve solicitar um parecer do médico, pois não tem como quantificar o quanto esse fígado está menos eficiente.
2. Insuficiência cardíaca: se o coração não consegue bombear com a mesma eficiência, não possui um fluxo sanguíneo adequado pelo corpo, isso pode fazer com que o medicamento não passe pelo fígado da forma que deveria então o medicamento está sendo menos metabolizado, podendo levar a uma toxidade. Também deve ter parecer médico 
3. Desnutrição: não está ingerindo proteínas de forma adequada e as enzimas são proteínas e é necessário de enzimas em quantidade suficiente e adequada para que o metabolismo seja adequado
4. Excreção 
· A biotranformação é importante para auxiliar na excreção. Entretanto, não é todo fármaco que será metabolizado para depois ser excretado. 
· A maioria dos fármacos é metabolizado para ser excretado, sendo que na maioria das vezes esse metabolismo vai inativar a substância e fazer com que ela fica menos lipossolúvel. Numa minoria o fármaco não vai sofrer metabolismo e será diretamente excretado, um exemplo é um fármaco que não é tão lipossolúvel, pois se ele não for bem lipossolúvel ele não conseguirá encontrar as enzimas hepáticas pra ser metabolizado, mas se ele não é tão lipossolúvel os rins conseguem excretar com certa eficiência, por isso, há fármacos que não serão metabolizados
· Fármacos mais hidrossolúveis: não sofre metabolismo, então o que encerra o efeito dessa substância são os rins, através da excreção. Como ele fica circulando com atividade, o que irá acabar com seu efeito é a eliminação dele pelo corpo.
· A eliminação definitiva do fármaco pelo organismo pode ser realizado na forma de fármaco original (como no caso dos + hidrossolúveis) ou como metabólitos inativos.
Principais vias
a) Renal: Urina 
b) Ciclo entero-hepático: Fezes 
c) Fármacos utilizados na região Pulmonar por uma via inalatória: ar expirado, exemplo: anestesia geral 
d) Glandular: suor (o uso constante pode fazer com que o paciente “exale” o cheiro do medicamento), saliva (pode dar gosto ruim na boca), leite (pode ser excretada em pequena quantidade, mas para a criança que está amamentado constantemente fica uma quantidade significativa e, provavelmente, o seu metabolismo e excreção ainda está deficiente, trazendo risco de toxidade para a criança (Obs: mesmo sendo metabólito, em concentração elevada, pode causar toxidade), lágrima
A. Via renal 
Processos: 
1) Filtração glomerular (ocorre com droga não ligada à P.P.)
2) Reabsorção tubular (transporte passivo)
3) Secreção tubular (transporte ativo) 
· Néfron: menor unidade funcional do rim. Quando o sangue passa pelo néfron, uma parte chega à região do glomérulo, essa porção do sangue que chega ao glomérulo sofre o processo de filtração glomerular.
Em seguida, a porção filtrada sai do sangue e vai para a região tubular do néfron e caso percorra esse caminho, irá aparecer na urina. 
Porém, uma parte do sangue fica ao redor dos túbulos (vasos), podendo acontecer a secreção tubular, que é quando tem uma coisa no sangue e isso é transferido para o túbulo. 
Caso ocorra a filtração e a secreção aparece a soma na urina. Caso sofra reabsorção tubular o valor na urina será subtração da: 
filtração + secreção – reabsorção
1. Filtração Glomerular 
Taxa de Filtração glomerular X Taxa de ligação à proteínas
A Taxa de Filtração glomerular é dependente da ligação do fármaco a proteínas plasmáticas, se tem um fármaco e ele está ligado a essas proteínas então ele fica preso no plasma e não vai para o túbulo. Por isso, que quanto maior for a ligação de um fármaco as proteínas plasmáticas, menor será a velocidade de eliminação dele pelo processo de filtração glomerular, pois na quando passa no glomérulo ele está ligadoa proteína então não sai do plasma com isso, percorre apenas o sistema vascular e não consegue transportar a substância para o fígado.
 ligação = Velocidade de eliminação 
Exemplo: Warfarin Ligação a albumina (PP): 98% Concentração no filtrado: 2%
Esse fármaco não será bem filtrado, pois cada vez que o volume de sangue passar pelos rins, a quantidade filtrada será 2%, com isso, terá que circular muito tempo até ser totalmente eliminado, pois está muito ligado a PP
Obs: sua dose e intervalo entre dose, já foi calculado considerando essa propriedades da substância
2. Secreção Tubular Ativa
· O fármaco sai do capilar e vai para o túbulo (Capilar lúmen tubular)
· Processo que acontece com cerca de 80% dos fármacos, pois é a quantidade de fármaco que passa na região tubular
· Se a substância permanecer no túbulo ela vai aparecer na urina
· o transporte do capilar ao túbulo é feito através de carreadores (transportador), isso é uma proteína. As substâncias são transferidas para a luz tubular através de 2 sistemas carreadores independentes: 
I. Para substâncias ácidas 
II. Para substâncias básicas
Obs: se tiver uma substância ácida e básica e as duas sofrerem o processo de secreção tubular ativa para serem eliminadas, não haverá interação entre as substâncias, pois cada uma está utilizando um carreador diferente então continuarão sendo eliminadas da forma esperada. Agora se for administrado duas substâncias que utilizam o mesmo transportador pode haver uma competição. Esse é outro motivo pra 2 substâncias não serem administradas juntas, pois uma iria prejudicar na eliminação da outra, com isso o nível sanguíneo delas iria aumentar, por não estar sendo eliminada com eficiência necessária podendo representar um toxidade.
· Mecanismo mais efetivo para eliminação renal de substâncias, pois o volume de sangue que sai nessa região é muito grande (cerca de 80% do sangue que chega nos rins), então possui alta eficiência. 80% das substâncias são apresentadas ao carreador
· Mecanismo passível de sofrer competição ou ser inibido. Exemplo de aplicação clínica: Penicilina X probenecida
Obs: a) um fármaco sofre só o processo de filtração glomerular e ele se liga muito as PP, com isso sua eliminação será lenta.
b) este fármaco está muito ligado as PP, mas sofre filtração glomerular e secreção tubular ativa, ai já não quer dizer que a eliminação é lenta, pois sofre mais de um processo e a filtração que esta relacionado as PP
3. Reabsorção Tubular Passiva 
· Fármaco que já veio para a região tubular e consegue retornar para o sangue
· Esse processo pode reduzir a eficiência (da secreção tubular) de excreção quando acontece esse retorno.
· Substância com alta lipossolubilidade é excretada lentamente
· Substância altamente polar irá permanecer no túbulo.
· Importância do pH urinário na reabsorção tubular: Alcalinização e acidificação da urina
pH Urinário
Alcalinização da urina X Acidificação da urina
Ciclo êntero-hepático
Depuração
A depuração é o processo de limpeza do sangue 
Cinética de 1º ordem
· A eliminação da maioria dos fármacos segue uma cinética de 1º ordem. 
· Isso significa que a taxa absoluta de eliminação dos fármacos é essencialmente uma função linear da sua concentração plasmática, ou seja, há uma substância presente no sangue se essa substância tem determinada concentração a eliminação é uma, mas se a concentração aumenta a eliminação também aumenta (a eliminação da substância acompanha a concentração plasmática). Isso é bom, pois reduz a chance toxidade, pois aumenta a capacidade de eliminação.
Cinética de ordem zero
· Acontece para menos substâncias
· Conhecida como cinética de saturação. 
· Se os mecanismos de eliminação forem saturados, uma quantidade constante do fármaco será eliminada. Ou seja, tenho uma concentração plasmática e tenho uma determinada eliminação, só que se a concentração plasmática aumenta a minha eliminação não consegue acompanhar. Então há uma tendência de acúmulo da substância no sangue podendo produzir uma toxidade.
Meia-vida
· Meia-vida (T1/2 ou t1/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática ou a quantidade de fármaco presente no organismo seja reduzida em 50%. Ou seja, uma substância é administrada e ela vai sendo eliminada, então à medida que a concentração plasmática dela vai sendo jogada pela metade é o tempo de meia-vida. 
· relação com a eliminação (depuração) da substância
· é o tempo pra concentração cair pela metade, se pra concentração cair pela metade o tempo for muito pequeno significa que a depuração está sendo muito eficiente. 
· se meu tempo de meia vida estiver alto, minha depuração está alto e não está sendo eficiente.
Dose Única X Doses Repetidas
· O fármaco é administrado em dose única numa quantidade de 100, o primeiro tempo de meia vida terá uma concentração de 50, após 25, sucessivamente até zerar. Isso acontece respeitando o tempo de meia vida da substância, o corpo vai limpando o sangue até zerar
· O fármaco é administrado em doses repetidas, nesse caso, essa mesma substância é administrada numa dose 100, pois essa é a quantidade da substância, porém ela é administrada todos os dias. Com isso, é necessário chegar a um momento equilíbrio de forma que a concentração plasmática não fique excessiva no corpo. Então há a dose 100, meia vida fica 50, porém tomado de forma contínua então toma outra dose 100 mas ainda tem o resto da dose anterior ai fica 150, ai cai para 75 e assim sucessivamente, chega uma hora em que a quantidade que está administrada está compensando a quantidade que está sendo eliminada e o corpo consegue manter no sangue uma concentração plasmática (existem pequenas oscilações dentro de uma “escala”) da substância, obtendo o melhor efeito terapêutico
Obs: a concentração sanguínea não será alterada desde que continue administrando a dose correta e respeite o intervalo entre doses. Pois se mexe nisso modifica totalmente o equilíbrio
Estado de equilíbrio
· No caso de doses repetidas, obtém-se um estado de equilíbrio depois de 3 a 5 meias-vidas.
Taxa de administração = Taxa de eliminação
Concentração de equilíbrio
Há oscilações (entre eliminação e administração), mas está dentro de uma faixa que possui efeito terapêutico.
Se não respeitar o intervalo entre doses: mais curto (o nível sanguíneo aumenta) maior (nível sanguíneo menor)
Dose de ataque
· é uma manobra clínica, quando utiliza a primeira dose maior (o dobro) para chegar nessa situação de equilíbrio (alcance plasmático de equilíbrio) de forma mais rápida
· Reduz o tempo para se atingir a concentração plasmática de equilíbrio. 
· O estado de equilíbrio pode ser alcançado mais rapidamente iniciando-se com uma dose maior. Essa dose de ataque é eventualmente utilizada no início do tratamento com um fármaco que apresenta uma meia-vida longa em face da urgência da condição clínica.
Obs: essa dose de ataque não é utilizada o tempo inteiro, pois o paciente pode não entender bem e utilizar o dobro até o final do tratamento, ai a concentração sanguínea seria o dobro da esperada, também pode haver substância que o dobro da dose já oferece risco de toxidade, então não faz isso
Modificação no Intervalo entre doses
Já alcançou o equilíbrio e esta mantendo a administração correta, porém, após um tempo esquece-se de tomar algumas doses ai a concentração sanguínea cai. E para retomar a concentração sanguínea ideal a subida é lenta (foi necessária 3 doses) ai esquece de novo e demora mais um tempo para atingir a concentração sanguínea. Então quando deixa de tomar tem um impacto muito grande no efeito terapêutico, pois precisa tomar várias doses até chegar novamente no equilíbrio, enquanto isso fica oscilando numa dose abaixo daquela que realiza o efeito terapêutico então é como se não tivesse tomando o medicamento. Isso é muito sério em ralação aos antibióticos, pois abre espaço para uma resistência. O anticoncepcional