Mutações

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MUTAÇÃO
Liz Schettini
· O que é uma mutação?
· Qual a diferença entre uma mutação na célula germinativa e na célula somática?
· Quais os tipos de mutação?
· Quais os tipos de mutação em ponto?
· O que é polimorfismo?
· Quais as consequências clínicas de mutações?
· Como o exame genético vem laudado?
 A mutação é uma alteração genética transmitida de uma célula para a outra. Ela pode ocorrer em dois tipos de células: germinativas (transmitida nos óvulos e espermatozoides) ou somáticas (limitadas as células, mas que podem ter um grande efeito no portador, ocorre no início do desenvolvimento embrionário). A mutação somática gera apenas uma população de células do indivíduo, já uma mutação nas células germinativas pode gerar mudanças em todas as células do indivíduo (50% de chance - dominante).
 Existem vários tipos de mutações, podendo ser cromossômicas (afetam o número ou a estrutura dos cromossomos) ou mutações genéticas (afetam um único gene).
 Tipos de mutação:
· Mutações em ponto: alterações de pares de bases em um gene ou suas regiões regulatórias. É o principal tipo de mutação gênica, podendo alterar o nucleotídeo do DNA ou alterar os resultados dessa codificação. Ex.: xeroderma pigmentoso
· Substituição de base: altera apenas 1 códon, podem gerar uma mutação missense (o novo códon codifica uma aminoácido diferente. Ex.: anemia falciforme), nonsense (o novo códon codifica um códon de parada) ou silenciosa (o novo códon codifica o mesmo aminoácido)
· Transições: substituição de uma base purina por outra base purina ou de uma base pirimidina por outra pirimidina.
· Transversões: ocorre a mudança do tipo de base, ou sej,a uma pirimidina por purina ou vice versa.
· Inserção de base: há inserção de uma única base alterando o sentido da leitura
· Deleção de base: há deleção de uma única base alterando o sentido da leitura
· Repetições expandidas de nucleotídeos: regiões compostas de cópias repetidas de conjuntos de nucleotídeos. Os números maiores de repetições estão associados a várias doenças genéticas (ex.: atrofia muscular espinal e bulbar, síndrome do X frágil, ataxia cerebelar etc), a maioria causada pela expansão de um conjunto específico de nucleotídeos, o CNG (onde o N pode ser qualquer nucleotídeo). Como ocorre: no curso da replicação, forma-se um grampo na fita recém sintetizada fazendo com que arte da fita molde seja replicada 2x, aumentados o número de repetições.
 Os testes genéticos são um ponto crucial para a determinação de doenças genéticas. Muito do que falamos está associado com o polimorfismo genético, ou seja, a diversidade genética, o fato de existirem múltiplas formas de um mesmo gene. Quais as consequências clínicas?
· Mutações patogênicas: alterações gênicas que produzem alterações fenotípicas
· Variantes benignas: alterações gênicas não produzem alterações fenotípicas.
 Uma variante identificada no exame será relatada como sequência normal (ou seja, não há alteração) ou variante presente (que ainda pode ser classificada como mutação patogênica, variante benigna ou variante de significado desconhecido/incerto).
 As mutações são eventos comuns, porém só serão estudadas as mutações associadas com o surgimento de doenças. Carga de mutação humana:· Quais os componentes da carga de mutação humana?
· O que são os hotspots?
· Quais as causas de mutações?
· Quais os tipos de mutação induzida?
· Que substâncias químicas causam mutações?
1. Alteração do DNA transmitida para a próxima geração: toda vez que o DNA é transmitido para uma nova geração ele acumula de 100-200 novas mutações
2. Prevalência de polimorfismo identificáveis em indivíduos: para 20 milhões de pares de base, estima-se que haja 60000 polimorfismos de nucleotídeos únicos
3. Mutações somáticas: ocorrem sempre – envelhecimento, distúrbios do início da idade adulta e efeitos na longevidade.
 Além disso, existem hotspots para mutações, que são áreas que apresentam uma maior taxa de mutações que a taxa basal. Tradicionalmente as causas dessas mutações são:
· Espontâneas: ocorrem “naturalmente”. São equívocos aleatórios geralmente devido a erros no funcionamento normal dos mecanismos celulares como a depurinação (a adenina ou guanina é removida deixando o par de nucleotídeo despareado) e a desaminação (um grupo amino é removido da citosina gerando timina), que podem alterar as propriedades de pareamento das bases. Erros em qualquer ponto da mitose, meiose, replicação ou reparo do DNA.
· Induzida: resultado da exposição a mutagênicos
· Radiação eletromagnética: as taxas de mutação aumentadas estão relacionadas a curtos comprimentos de onda. Raio x e raio gama são altamente mutagênicos. Essa radiação quebra as pontes de hidrogênio gerando uma ligação anormal. As bases vão ser ligadas de uma forma errônea. Além disso, também pode ocorrer pela formação de dímeros de timina.
· Substâncias químicas: principalmente a mostarda nitrogenada (gás mostarda).
· Análogos de base: substâncias com estrutura semelhante à de qualquer uma das 4 bases padrão do DNA. A DNA polimerase não consegue diferenciar entre os análogos das bases padrão, então se esses análogos forem encontrados durante a replicação eles podem ser incorporados no DNA.
· Agentes alquilantes: doam grupos alquila (ex.: metila e etila) a bases de nucleotídeos
· Reações oxidativas: os EROs são produzidos durante o metabolismo aeróbico normal, assim como por radiação. Eles convertem a guanina em outra molécula, danificando o DNA.
· Agentes intercalantes: produzem mutações ao se intercalarem entre as bases adjacentes no DNA, distorcendo a estrutura tridimensional da hélice e provocando inserções e deleções de um nucleotídeo na replicação.
· Agentes virais: os vírus de DNA dupla fita inserem seu genoma de DNA no hospedeiro humano, podendo causar uma alteração naquela célula.