Classes de fármacos hipoglicemiantes

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FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES
Diabetes tipo I: Historicamente denominado diabetes de início juvenil ou diabetes melito insulino-dependente (DMID), é uma condição hiperglicêmica causada pela produção insuficiente de insulina por células β do pâncreas. 
Diabetes tipo II: Uma condição de hiperglicemia causada pela resistência a níveis circulantes de insulina. Também chamado diabetes melito não insulino-dependente (DMNID). Embora o DMNID comece como resistência à insulina, subsequentemente os pacientes podem necessitar de insulina para controlar o açúcar no sangue. Em seguida, esses pacientes podem perder toda a sua função das células β pancreáticas e a capacidade de produzir insulina e, portanto, tornarem-se dependentes de insulina.
A insulina é secretada pelas células B do pâncreas. As ilhotas de Langerhans no pâncreas são feitas de quatro tipos de células; cada uma secreta um polipeptídeo distinto. As células B (ou β) secretam insulina, as células A (ou α) secretam glucagon, as células D (ou δ) secretam somatostatina e as células PP ou F secretam o polipeptídeo pancreático. A insulina humana compreende duas cadeias, as cadeias A e B, que são produzidas pela formação de um intrapeptídeo e duas ligações de dissulfureto interpeptídeo de um precursor de 110 aminoácidos chamado de preproinsulina. Esse precursor é clivado dentro do retículo endoplasmático e com- plexo de Golgi formando insulina madura e C-peptídeos. A secreção de insulina é um processo fortemente regulado que, em geral, mantém uma concentração estável de glicose no plasma, tanto nos períodos pós-prandial como nos períodos de jejum. A glicose é o estímulo mais importante para a secreção de insulina em humanos. A secreção de insulina também é estimulada por polipeptídeo inibitório gastrintestinal, peptídeo semelhante a glucagon, gastrina, secretina, colecistocinina, polipeptídeo intestinal vasoativo, peptídeo liberador de gastrina e enteroglucagon. O estímulo neural via catecolaminas também regula a secreção de insulina como indicado anteriormente. A glicose entra no pâncreas através de um transportador específico, GLUT-2, e é rapidamente fosforilada por glicocinase. A glicocinase é considerada o sensor de glicose dentro da célula B e a sua atividade, em última análise, conduz a um aumento de Ca2+ intracelular no interior da célula B, e isso provoca secreção de insulina. A insulina promove a captação de carboidratos, pro- teínas e gorduras na maioria dos tecidos. Ela influencia o metabolismo, estimulan- do biossíntese de proteínas e ácidos graxos livres e inibe a liberação de ácidos graxos a partir de células adiposas. A insulina estimula a produção de glicogênio e triglice- rídeos. A insulina é a base para o tratamento de praticamente todos os diabéticos do tipo I e muitos diabéticos do tipo II. Existem vários tipos principais disponíveis, que diferem em seu início e duração de ação (Tab. 43.1).
O objetivo da terapia de insulina é controlar os níveis de glicose no plasma tão fortemente quanto possível. A maioria das sequelas de diabetes, tais como retinopatia, dano renal e neuropatia, é causada pela condição hiperglicêmica, e não pela ausência de insulina. Os esquemas atuais, geralmente, usam uma preparação de ação intermediária ou prolongada complementada com injeções de preparações de ação curta ou rápida para atender às necessidades pós-prandiais. Misturas pré-preparadas de diferentes tipos de insulina também estão disponíveis. Um pó de insulina para inalação está em ensaios clínicos para utilização em pacientes com diabetes tipo I e diabetes melito tipo II. A insulina inalada utiliza um dispositivo semelhante a um inalador para asma com dosagem fixa de insulina para uso antes das refeições. O efeito adverso mais comum de administração de insulina é a hipoglicemia.
Diagrama do mecanismo de liberação estimulada da insulina. Conforme ilustrado, a hiperglicemia resulta em aumento dos níveis intracelulares de ATP, que fecham os canais de potássio dependentes de ATP. A diminuição do efluxo de potássio resulta de despolarização da célula beta e abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem. O consequente aumento do cálcio intracelular desencadeia a secreção do hormônio. O grupo de fármacos secretagogos da insulina (sulfonilureias, meglitinidas e d-fenilalanina) explora certos aspectos desse mecanismo.
FIGURA 41-2 Modelo de controle da liberação de insulina da célula beta do pâncreas pela glicose e pelas sulfonilureias. 
Na célula em repouso com níveis normais (baixos) de ATP, o potássio sofre difusão ao longo de seu gradiente de concentração através dos canais de potássio regulados pelo ATP, mantendo o potencial intracelular em um nível negativo totalmente polarizado. A liberação da insulina é mínima. Se houver elevação dos níveis de glicose, a produção de ATP aumenta, ocorre fechamento dos canais de potássio, e as células sofrem despolarização. Conforme observado no músculo e no nervo, os canais de cálcio regulados por voltagem abrem-se em resposta à despolarização, possibilitando a entrada de mais cálcio dentro da célula. O aumento de cálcio intracelular resulta em secreção aumentada de insulina. Os secretagogos da insulina fecham os canais de potássio dependentes de ATP, com consequente despolarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo.
Farmacologia da insulina e hipoglicemiantes orais
INSULINA - Mecanismo de Ação - Todas as atividades da insulina são mediadas pelo receptor de insulina, que é expresso na maioria dos tipos de tecidos. O receptor de insulina é constituído por uma subunidade α extracelular, que forma o local de ligação da insulina, e uma subunidade β transmembrana, que possui atividade de tirosinacinase. O receptor de insulina maduro é um dímero composto por duas subunidades α e duas subunidades β. A insulina liga seu receptor em intervalo picomolar dentro de uma bolsa de ligação formada pelas duas subunidades α. A ligação produz alterações conformacionais no receptor que ativam a atividade da tirosinacinase intrínseca, que resulta em autofosforilação de uma subunidade β pela outra. Essa autofosforilação aumenta a atividade de tirosinacinase do receptor em relação a outros substratos, especialmente o substrato 1 do receptor de insulina das proteínas de ancoramento (IRS- 1) e IRS-2. A fosforilação de IRS-1 e IRS-2 resulta em mais fosforilação a jusante e ativação de MAP cinase e fosfatidilinositol-3-cinase. Essa rede de fosforilação conduz finalmente à translocação de transportadores de glicose, especialmente GLUT-4, para a membrana plasmática. Isso resulta em um aumento no transporte de glicose para o músculo e o tecido adiposo. A fosforilação de diferentes substratos nessa via da insulina também aumenta a síntese de glicogênio, a lipogênese, a síntese de proteínas e a ativação de fatores de transcrição que medeiam os efeitos sobre o crescimento e a divisão celular.
Característica das preparações de insulina disponíveis - As preparações de insulina comerciais diferem em diversos aspectos, como diferenças nas técnicas de produção por DNA recombinante, sequência de aminoácidos, concentração, solubilidade e tempo de início e duração de sua ação biológica. Há quatro tipos principais de insulina injetáveis: 
(1) de ação rápida, com início muito rápido e curta duração; 
(2) de ação curta, com rápido início de ação; 
(3) de ação intermediária; 
(4) de ação longa, com início lento
1. Insulina de ação rápida – possui três análogos injetáveis – insulina lispro, asparte e glulisina. Permitem uma reposição prandial mais fisiológica de insulina, em virtude de seu rápido início de ação e ação máxima precoce, que simulam melhor a secreção prandial normal de insulina endógena do quea insulina regular. Além disso, têm o benefício adicional de permitir a administração de insulina imediatamente antes da refeição, sem sacrificar o controle da glicose. Sua ação raramente passa de 4 a 5 horas, o que diminui o risco de hipoglicemia pós-prandial.
2. Insulina de ação curta – A insulina regular é uma insulina zíncica cristalina solúvel, de ação curta, atualmente obtida por técnicas de DNA recombinante para produzir uma molécula idêntica à da insulina humana. Seu efeito aparece dentro de 30 minutos após injeção subcutânea, atinge um pico entre 2 e 3 horas e, em geral, dura 5 a 8 horas. Em altas concentrações, por exemplo, no frasco, as moléculas de insulina regular sofrem auto-agregação antiparalela, formando dímeros que se estabilizam ao redor de íons de zinco, produzindo hexâmeros de insulina. A natureza hexamérica da insulina regular determina um início tardio de ação e prolonga o tempo levado para alcançar a ação máxima. Após uma injeção subcutânea, os hexâmeros de insulina são demasiado grandes e volumosos para que sejam transportados pelo endotélio vascular até a corrente sanguínea. À medida que a insulina de depósito é diluída pelo líquido intersticial, e a concentração começa a diminuir, os hexâmeros sofrem decomposição em dímeros e, por fim, em monômeros. Esse processo resulta em três taxas de absorção da insulina injetada, com captação mais rápida da fase monomérica final a partir do local de injeção.
A consequência clínica, quando a insulina regular é administrada nas horas das refeições, consiste em uma elevação mais rápida do nível de glicemia do que de insulina, com consequente hiperglicemia pós-prandial precoce e risco aumentado de glicemia pós-prandial tardia. Por conseguinte, a insulina regular deve ser injetada 30 a 45 minutos ou mais antes das refeições para minimizar o desequilíbrio.
Do ponto de vista clínico, isso representa um problema crítico, visto que a farmacocinética e a farmacodinâmica de pequenas doses de insulina regular e insulina NPH diferem muito daquelas de grandes doses. A absorção tardia, a duração da ação dependente da dose e a variabilidade de absorção (cerca de 25%) da insulina humana regular com frequência resultam em um desequilíbrio entre a disponibilidade de insulina e sua necessidade, de modo que o seu uso está diminuindo.
Todavia, a insulina solúvel regular de ação curta constitui o único tipo de insulina passível de administração por via intravenosa, visto que a diluição determina a dissociação imediata da insulina hexamérica em seus monômeros. Mostra-se particularmente útil na terapia intravenosa no tratamento da cetoacidose diabética, bem como em casos nos quais a necessidade de insulina modifica-se rapidamente, como após cirurgia ou durante infecções agudas.
3. Insulinas de ação intermediária e de ação longa 
- Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn ou isófana) – A insulina NPH tem ação intermediária, com absorção e início de ação retardados pela combinação de quantidades apropriadas de insulina e protamina, de modo que nenhum dos componentes está presente em uma forma não complexada (“isófana”). Após injeção subcutânea, as enzimas teciduais proteolíticas degradam a protamina, possibilitando sua absorção. A insulina NPH tem início de ação de cerca de 2 a 5 h e duração de 4 a 12 h; em geral, é misturada com insulina regular, lispro, asparte ou glulisina e administrada 2 a 4 vezes ao dia para reposição do hormônio. A dose regula o perfil de ação; especificamente, pequenas doses apresentam picos mais baixos e mais precoces e curta duração, observando-se o inverso com o uso de grandes doses. A ação da insulina NPH é imprevisível, e a variabilidade de absorção é de mais de 50%. O uso clínico da NPH está declinando, em virtude de sua farmacocinética adversa combinada com a disponibilidade de análogos de insulina de ação longa que apresentam ação mais previsível e fisiológica.
Insulina glargina – é um análogo de insulina de ação longa, solúvel e “sem pico” (i.e., exibe um amplo platô de concentração plasmática). A glargina apresenta início de ação lento (1 a 1,5 h) e alcança um efeito máximo depois de 4 a 6 h. Essa atividade máxima é mantida por 11 a 24 h ou mais. Em geral, a glargina é administrada uma vez ao dia; todavia, alguns indivíduos muito sensíveis à insulina ou resistentes a ela beneficiam-se de doses fracionadas (2 x/dia). Para manter a solubilidade, a formulação é extremamente ácida (pH de 4), e a glargina não deve ser misturada com outra insulina.
Insulina detemir – Trata-se do análogo de insulina de ação longa mais recentemente desenvolvido. A treonina terminal é suprimida da posição B30, e o ácido mirístico (cadeia de ácidos graxos C-14) é fixado à lisina na posição B29 terminal. Essas modificações prolongam a disponibilidade do análogo injetado, aumentando tanto a autoagregação no tecido subcutâneo como a ligação reversível à albumina. A detemir é a que tem o efeito mais reproduzível entre as insulinas de ação intermediária e de ação longa, e o seu uso está associado ao menor grau de hipoglicemia do que a NPH. A detemir tem um início de ação dependente da dose de 1 a 2 horas, com duração de ação de mais de 12 horas. É administrada duas vezes ao dia para obtenção de um nível basal uniforme de insulina.
Misturas de insulinas – Como as insulinas NPH de ação intermediária necessitam de várias horas para alcançar níveis terapêuticos adequados, seu uso em pacientes diabéticos geralmente exige suplementos de insulina de ação rápida ou de ação curta antes das refeições. Para maior conveniência, essas insulinas são, com frequência, misturadas na mesma seringa antes da injeção.
ESQUEMAS DE INSULINA
A. insulinoterapia intensiva - São prescritos esquemas intensivos de insulina para quase todos os indivíduos com diabetes tipo 1 – associado à deficiência grave ou à ausência de produção endógena de insulina –, bem como para muitos pacientes com diabetes tipo 2.
Em geral, a necessidade diária total de insulina em unidades é igual ao peso em libras dividido por quatro, ou 0,55 vezes o peso da pessoa em quilogramas. Aproximadamente metade da dose diária total de insulina fornece uma cobertura para as necessidades basais do hormônio, ao passo que o restante fornece uma cobertura para as necessidades durante refeições e lanches, e correção dos níveis elevados de glicemia. Trata-se de um cálculo aproximado, que deve ser individualizado. Exemplos de necessidade reduzida de insulina incluem indivíduos recém diagnosticados e aqueles com produção contínua de insulina endógena, diabetes de longa duração com sensibilidade à insulina, insuficiência renal significativa ou outras deficiências endócrinas. De modo geral, ocorre aumento das necessidades de insulina na obesidade, durante a adolescência, no último trimestre de gravidez e em indivíduos com diabetes tipo 2.
TRATAMENTO DE SITUAÇÕES ESPECIAIS COM INSULINA 
A. Cetoacidose diabética (CAD) - é uma emergência médica potencialmente fatal, causada por reposição inadequada ou ausente de insulina em indivíduos com diabetes tipo 1 e, raras vezes, naqueles com diabetes tipo 2. Surge tipicamente em pacientes recém-diagnosticados com diabetes tipo 1 ou naqueles que tentaram interromper a reposição de insulina e, raramente, em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam condições concomitantes estressantes, como sepse ou pancreatite, ou que estão recebendo esteroidoterapia em altas doses. Os sinais e sintomas consistem em náuseas, vômitos, dor abdominal, respiração profunda e len- ta (Kussmaul), alteração do estado mental, elevação dos níveis sanguíneos e urinários de cetonas e glicose, pH arterial inferior a 7,3 e baixo nível de bicarbonato (< 15 mmol/L).
O tratamento fundamental para a CADconsiste em hidratação intravenosa agressiva e insulinoterapia, além de manutenção dos níveis de potássio e de outros eletrólitos. A hidratação e a insulinoterapia baseiam-se nas necessidades individuais de cada paciente e exigem reavaliação e modificação frequentes. É preciso dispensar uma cuidadosa atenção à hidratação, ao estado renal, aos níveis de sódio e potássio e à taxa de correção da glicose e da osmolalidade plasmáticas. Em geral, a hidratação começa com soro fisiológico normal. A insulina humana regular deve ser administrada por via intravenosa, com uma dose inicial habitual de cerca de 0,1 U/kg/h.
B. síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) - é diagnosticada em indivíduos com diabetes tipo 2 e caracteriza-se por hiperglicemia profunda e desidratação. A SHH está associada a hidratação oral inadequada, particularmente em pacientes idosos; a outras doenças; e ao uso de medicamentos que causam elevação do nível de glicemia ou desidratação, como fenitoína, esteroides, diuréticos e β-bloqueadores, e diálise peritonial e hemodiálise. As características diagnósticas consistem em declínio do estado mental e até mesmo crises convulsivas, nível plasmático de glicose acima de 600 mg/dL e osmolalidade sérica calculada de mais de 320 mmol/L. Os indivíduos com SHH não apresentam acidose, a não ser que ocorra também CAD.
O tratamento da SHH consiste em reidratação agressiva e restauração da glicose e dos eletrólitos; a taxa de correção dessas variáveis precisa ser monitorada rigorosamente. Pode haver necessidade de insulinoterapia em baixas doses.
COMPLICAÇÕES DA INSULINOTERAPIA
A. Hipoglicemia - é a complicação mais comum. Em geral, resultam de um consumo inadequado de carboidratos, de esforço físico incomum ou de uma dose de insulina demasiadamente alta. O rápido desenvolvimento de hipoglicemia em indivíduos com integridade do mecanismo de percepção da hipoglicemia provoca sinais de hiperatividade autônoma – simpáticos (taquicardia, palpitações, sudorese, tremor) e parassimpáticos (náuseas, fome) –, podendo evoluir para convulsões e coma se o paciente não for tratado.
Em indivíduos expostos a frequentes episódios de hipoglicemia durante o controle rigoroso da glicemia, os sinais autônomos de alerta da hipoglicemia são menos comuns ou até mesmo ausentes. Essa perigosa condição adquirida é denominada “inconsciência hipoglicêmica”. Quando o paciente carece dos sinais de alerta precoces de baixos níveis de glicemia, podem não se tomar as medidas corretivas no momento necessário. Em pacientes com hipoglicemia não tratada e persistente, podem surgir as manifestações de excesso de insulina – confusão, fraqueza, comportamento bizarro, coma, convulsões –, quando não são mais capazes de procurar ou de consumir com segurança alimentos contendo glicose. A percepção de hipoglicemia pode ser restaurada ao se evitar a ocorrência frequente de episódios hipoglicêmicos. 
2. Tratamento da hipoglicemia – Todas as manifestações da hipoglicemia são aliviadas com a administração de glicose. Para acelerar a absorção, deve-se administrar açúcar simples ou glicose, de preferência na forma líquida. Para tratar a hipoglicemia leve em um paciente consciente e capaz de deglutir, podem-se fornecer comprimidos de glicose, gel de glicose ou qualquer líquido ou alimento contendo açúcar. Se a ocorrência de hipoglicemia mais grave produzir perda da consciência ou torpor, o tratamento de escolha consiste na administração de 20 a 50 mL de solução de glicose a 50% IV, durante um período de 2 a 3 min. Se não houver disponibilidade de terapia IV, a injeção de 1 mg de glucagon por via SC ou IM pode restabelecer a consciência em 15 min, permitindo a ingestão de açúcar. Se o paciente estiver em um estado torporoso e não houver possibilidade de glucagon, pequenas quantidades de mel ou de xarope podem ser introduzidas na cavidade bucal. Todavia, em geral, a alimentação oral está contraindicada para pacientes inconscientes. 
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORAIS – DM 2 – categorias:
(1) agentes que se ligam ao receptor de sulfonilureias e que estimulam a secreção de insulina (sulfonilureias, meglitinidas, derivados da d-fenilalanina); 
(2) agentes que reduzem os níveis de glicose em virtude de suas ações sobre o fígado, o músculo e o tecido adiposo (biguanidas, tiazolidinedionas); 
(3) agentes que retardam principalmente a absorção intestinal da glicose (inibidores da α-glucosidase); 
(4) agentes que simulam o efeito da incretina ou que prolongam a sua ação (agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1], inibidores da dipeptidil peptidase-4 [DPP-4]);
(5) agentes que inibem a reabsorção de glicose no rim (inibidores do cotransportador de sódio-glicose [SGLT]);
(6) agentes que atuam por outros mecanismos ou mecanismos pouco definidos (pranlintida, bromocriptina, colesevelam).
PRINCIPAIS SULFONILUREIAS E BIGUANIDAS - FÁRMACOS QUE ESTIMULAM PRINCIPALMENTE A LIBERAÇÃO DE INSULINA POR MEIO DE SUA LIGAÇÃO AO RECEPTOR DE SULFONILUREIAS
SULFONILUREIAS : Estimulam a liberação da insulina pelas células beta do pâncreas, reduzem os níveis sanguíneos do glucagon, aumentando a ligação da insulina com os tecidos-alvos e os receptores.
Mecanismo de ação: A principal ação consiste em aumentar a liberação de insulina do pâncreas. Elas ligam-se a um receptor de sulfonilureia de alta afinidade de 140-kDa que está associado a um canal de potássio sensível ao ATP retificador interno da célula beta. A ligação de uma sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do canal, com consequente despolarização. A despolarização abre um canal de cálcio regulado por voltagem, resultando em influxo de cálcio e liberação de insulina pré-formada.
Principais fármacos
Sulfoniluréias de 1ª geração: clorpropamida (Diabinese®), tolazamida (Tolinase®) e tolbutamida (Rastinon®).
2ª geração: glibenclamida (Daonil®), glipizida (Minidiab®), gliclazida (Diamicron®), glimepirida (Amaryl®) (Glimepil®).
 
Caracteristicas das Sulfoniluréias
- A glibenclamida é também chamada de gliburida, e, além de estimular a liberação da insulina pelas células beta do pâncreas, aumenta a sensibilidade periférica à insulina, tem a duração do efeito terapêutico variando de 12 a 14 horas.
- A clorpropamida (Diabinese®) deve ser evitada no idoso e/ou no paciente com insuficiência renal porque a clorpropamida tem a meia-vida prolongada (32 horas, podendo a ação variar de um a três dias), lentamente metabolizada, sendo excretada parcialmente inalterada pelo rim, assim existe o risco nestes pacientes de ocorrer a hipoglicemia grave. 
- Em idosos, a sulfoniluréia de primeira geração mais segura é a tolbutamida porque é bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado, com efeito, relativamente curto, entre 6 a 10 horas, sendo rara a hipoglicemia prolongada. As sulfoniluréias são indicadas para pacientes magros, tipo II, que possuem deficiência de insulina em maior grau, não sendo indicadas para pacientes obesos, pois, aumentam o apetite e frequentemente, causam aumento de peso.
- As sulfoniluréias de 2ª geração apresentam menos EA, e, com meia-vida menor facilitam a dosagem a cada 24 h. 
- As sulfoniluréias são contraindicadas também em pacientes gestantes, pois, estes fármacos atravessam a placenta e estimula a liberação de insulina pelas células beta fetais. As pacientes gestantes, mesmo portadoras de diabetes não insulino-dependente, devem ser tratadas com insulina e dieta suplementada.
FÁRMACOS QUE REDUZEM PRINCIPALMENTE OS NÍVEIS DE GLICOSE POR MEIO DE SUAS AÇÕES SOBRE O FÍGADO, O MÚSCULO E O TECIDO ADIPOSO
BIGUANIDAS – METFORMINA (ÚNICO FÁRMACO DESTA CLASSE)
Mecanismos de ação: o seu principal efeito consiste em ativar a enzima proteína-cinase ativada pelo AMP (AMPK) e reduzir a produção hepática de glicose. Os pacientes com DM2 apresentam consideravelmente menos hiperglicemia emjejum, bem como menor hiperglicemia pós-prandial após a administração de biguanidas; todavia, a hipoglicemia durante a terapia com esses fármacos é rara. 
Metabolismo e excreção: A metformina, cuja meia-vida é de 1,5 a 3 h, não se liga às proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio da gliconeogênese pela metformina, o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do ácido láctico. Em pacientes com insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a dose. Nos Estados Unidos, o uso da metformina não é recomendado com níveis séricos de creatinina de 1,4 mg/dL ou mais em mulheres e de 1,5 mg/dL nos homens. No Reino Unido, recomenda-se uma reavaliação de seu uso se o nível sérico de creatinina ultrapassar 1,5 mg/dL (taxa de filtração 2 glomerular [TFG] estimada de < 45 mL/min/1,73 m ), com interrupção do fármaco se a creatinina sérica ultrapassar 1,7 mg/dL (TFG estimada de < 30 mL/min/1,73 m2).
USO CLÍNICO: são recomendadas como terapia de 1ª linha para DM 2. Como é um agente poupador de insulina, que não aumenta o peso corporal nem provoca hipoglicemia, a metformina oferece vantagens óbvias sobre a insulina e sobre as sulfonilureias no tratamento da hipoglicemia nesses indivíduos. O UKPDS relatou que a terapia com metformina diminui o risco de doença macrovascular, bem como microvascular; isso contrasta com as outras terapias, que apenas modificam a morbidade microvascular.
Embora a dose máxima recomendada seja de 2,55 g ao dia, observa-se pouco benefício acima de uma dose total de 2.000 mg ao dia. O tratamento é iniciado com 500 mg com uma refeição e aumentado gradualmente em doses fracionadas. Os esquemas comuns consistem em 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, com aumento para 1.000 mg, duas vezes ao dia. A dose máxima é de 850 mg, 3X/dia.
Toxicidades: Os efeitos tóxicos mais comuns são GI (anorexia, náuseas, vômito, desconforto abdominal e diarreia) e ocorrem em até 20% dos pacientes. Esses efeitos estão relacionados com a dose, tendem a ocorrer no início da terapia e, com frequência, são transitórios. Entretanto, pode ser necessário suspender a metformina em 3 a 5% dos pacientes devido à ocorrência de diarreia persistente.
A metformina interfere na absorção dependente de cálcio do complexo vitamina B12-fator intrínseco no íleo terminal, e pode ocorrer deficiência de vitamina B12 depois de muitos anos de uso do fármaco. Deve-se considerar uma triagem periódica para deficiência de vitamina B12, particularmente em pacientes com neuropatia periférica ou anemia macrocítica. Um aumento no aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12 induzida pela metformina.
FÁRMACOS QUE SIMULAM O EFEITO DA INCRETINA OU QUE PROLONGAM A SUA AÇÃO
Uma carga de glicose oral provoca uma maior resposta da insulina, em comparação com uma dose equivalente de glicose administrada por via intravenosa. A razão disso é que a glicose oral provoca a liberação de hormônios intestinais (“incretinas”), principalmente o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), que amplificam a secreção de insulina induzida pela glicose. Quando o GLP-1 é infundido em pacientes com diabetes tipo 2, ele estimula a liberação de insulina e diminui os níveis de glicose. O efeito do GLP-1 depende da glicose, visto que a liberação de insulina é mais pronunciada quando os níveis de glicose estão elevados, porém menos acentuada quando os níveis de glicose estão normais. Por esse motivo, o GLP-1 apresenta um menor risco de causar hipoglicemia do que as sulfonilureias. Além de seu efeito estimulador sobre a insulina, o GLP-1 exerce vários outros efeitos biológicos. Suprime a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz a apoptose das ilhotas humanas em cultura. Em animais, o GLP-1 inibe a ingestão de alimento por um mecanismo no sistema nervoso central (SNC). Pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP têm menos fome.