Classes de fármacos hipolipemiantes - tratamento de dislipidemia

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Fármacos hipolipemiantes
Estatinas: são análogos estruturais do substrato de HMG-CoA que inibe a atividade da enzima HMG-CoA redutase em concentrações nanomolares. Essa enzima é necessária para a síntese de isoprenoides e colesterol. Ao inibir a biossíntese original de colesterol, a captação celular de colesterol do plasma através do receptor de LDL é aumentada, reduzindo os níveis plasmáticos de colesterol. Pelo fato de as estatinas terem ações adicionais que inibem a produção de VLDL rico em TG, isso as tornam úteis no tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia; a atorvastatina e rosuvastatina são particularmente eficazes a esse respeito. Há evidências de que as estatinas também têm atividade anti-inflamatória, podendo contribuir para a redução de eventos CV. As estatinas podem também reduzir a velocidade de reabsorção óssea e, assim, diminuir a osteoporose. Acredita-se que isso seja causado pela inibição da biossíntese de isoprenoides em precursores de osteoclastos, o que inibe a sua diferenciação em osteoclastos maduros. Um corpo crescente de evidências sugere que as estatinas reduzem o risco de AVC, especialmente em idosos. 
Seis estatinas são aprovadas nos EUA: lovastatina, rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina e sinvastatina. Elas diferem na eficácia: tem-se relatado que a rosuvastatina reduz o colesterol LDL em mais de 60%; a atorvastatina e sinvastatina, aproximadamente 50%; e a pravastatina e fluvastatina, cerca de 35%. As estatinas geralmente aumentam o HDL-C protetor. Há relatos de que pravastatina, sinvastatina e atorvastatina causam um aumento de 8 a 10%. Todas as estatinas são ativas por via oral. Lovastatina e sinvastatina são profármacos que são convertidos em seu metabólito ativo no fígado. Lovastatina, sinvastatina e fluvastatina têm meias-vidas relativamente curtas (1 a 5 horas) e são mais eficazes se tomadas na hora de dormir, pois o pico circadiano da síntese de colesterol é à noite. A rosuvastatina, pravastatina e atorvastatina têm meias-vidas mais longas (14 a 22 horas), e suas ações são independentes do momento de administração. 
Os dois principais efeitos adversos relacionados com o uso de estatinas são hepatotoxicidade (aumento das transaminases hepáticas) e miopatia (em até 10% dos casos). 
Inibidores da absorção de colesterol: A ezetimiba é uma classe diferente de fármaco redutor do colesterol, que atua no intestino reduzindo a absorção de colesterol. O colesterol é absorvido a partir do intestino delgado por meio de um processo que inclui transportadores específicos que incluem a proteína semelhante a de Niemann-Pick C1 (NPC1L1), que é importante para a absorção de esterol no intestino. A ezetimiba liga-se e inibe a função de NPC1L1, reduzindo, assim, a absorção de colesterol. A ezetimiba usada de forma isolada produz uma redução no colesterol plasmático de cerca de 19% e uma redução de aproximadamente 10% nos níveis de triglicerídeos. Quando combinada com estatina, relataram-se reduções nos níveis de colesterol plasmático de até 72% em ensaios clínicos. A combinação de ezetimiba e baixa dose de estatina pode ser tão eficaz na redução do LDL-C quanto doses máximas de uma estatina – com menos efeitos adversos. Os mecanismos complementares – inibição da biossíntese do colesterol por estatinas e inibição da absorção do colesterol pela ezetimiba – podem ser úteis no tratamento de pacientes com hipercolesterolemia refratária. Poucos efeitos adversos foram relatados com ezetimiba. Os efeitos adversos mais frequentemente relatados são diarreia (4,1%), artralgia (3%), sinusite (2,8%) e dor nas extremidades (2,7%).
Resinas de ligação de ácido biliar: Os sequestrantes de ácidos biliares também são úteis na redução do colesterol plasmático. Colestiramina*, colestipol e colessevelam são resinas de troca iônica que se ligam inespecificamente a ácidos biliares no intestino e, assim, reduzem sua circulação entero-hepática. Isso aumenta a síntese hepática original de ácidos biliares, e o colesterol para essa síntese vem, em parte, do plasma, por meio do receptor de LDL. Sequestrantes dos ácidos biliares geralmente reduzem o colesterol plasmático em 15 a 20% sem efeito sobre os triglicerídeos. Pelo fato de não serem absorvidos, os sequestrantes dos ácidos biliares são bastante seguros, e os efeitos adversos são com frequência gastrintestinais e incluem inchaço e obstipação. No intestino, esses agentes ligam muitas outras moléculas que não os ácidos biliares e impedem a absorção de vitaminas lipossolúveis e de muitos fármacos, como digoxina, furosemida, tiazidas, cumarina e algumas estatinas. A adesão do paciente a esses fármacos é precária.
*A colestiramina interfere na absorção de vitaminas lipossolúveis, como a vitamina K, levando à diminuição dos níveis de fatores de coagulação dependentes de vitamina K.
́Ácido nicotínico: A niacina, em doses muito superiores às utilizadas como uma vitamina, tem efeitos sobre todos os lipídeos plasmáticos. Ela reduz o colesterol LDL em 20 a 30% e reduz os TG em 35 a 45%. É o melhor agente disponível para aumentar o HDL. A niacina inibe a produção de VLDL pelo fígado, inibindo tanto a síntese como a esterificação dos ácidos graxos. Os níveis de LDL são reduzidos como consequência do declínio na síntese de VLDL. A niacina inibe a lipólise no tecido adiposo, que reduz o fornecimento de ácidos graxos para o fígado, diminuindo ainda mais a síntese de VLDL. Os níveis de HDL são aumentados porque a niacina diminui o catabolismo da Apo A1. A niacina é útil no tratamento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, especialmente na presença de níveis baixos de HDL. 
Efeitos adversos mais graves clinicamente incluem hepatotoxicidade e hiperglicemia. A niacina pode induzir um estado resistente à insulina que causa hiperglicemia. Por essa razão, a niacina não deve ser utilizada em pacientes diabéticos.
Agentes usados na hipertrigliceridemia – fibratos: incluem clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato e genfibrozila. Esses agentes predominantemente causam uma redução de triglicerídeos plasmáticos e um ligeiro decréscimo no colesterol LDL. Os níveis de HDL são aumentados. Os fibratos ligam-se ao receptor γ proliferador-ativador peroxissomal do receptor nuclear (PPAR-γ) principalmente no fígado e no músculo esquelético. PPAR-γ ligado a agonista induz lipoproteína lipase (LPL), o que aumenta a lipólise de VLDL rico em triglicerídeos e quilomícrons. Os fibratos reduzem triglicerídeos em 35 a 50% e colesterol LDL em 10 a 20%. Os níveis de HDL aumentam em 10 a 15%. Todos os fibratos são oralmente ativos, mas a sua absorção é reduzida pelo alimento. Os principais efeitos adversos são desconforto gastrintestinal, erupção cutânea e prurido. Os fibratos não devem ser usados em pacientes com comprometimento da função renal. 
RESUMO
 Os inibidores da HMG-CoA redutase, as estatinas, são a escolha inicial de fármaco para o tratamento da hipercolesterolemia.
 As estatinas são análogos estruturais do substrato de HMG-CoA (3-hidroxi-3 -metilglutaril-coenzima A) que inibem a atividade da enzima HMG-CoA redutase.
 Os dois principais efeitos adversos associados ao uso de estatinas são miopatia e hepatotoxicidade.
 Os sequestrantes dos ácidos biliares prejudicam a absorção de vitaminas lipossolúveis e muitos fármacos, incluindo digoxina, furosemida, tiazídicos, cumarina e algumas estatinas.
 Os fibratos, como clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato e genfibrozila, predominantemente causam um declínio dos triglicerídeos plasmáticos.
 A niacina tem efeitos sobre todos os lipídeos plasmáticos e tem efeitos colaterais de rubor e prurido.